侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗论文
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗【中图分类号】r519 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，ipa）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。
原发性ipa较罕见。
继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（hsct）术后、实体器官移植术后、艾滋病及cgd 者。
值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。
目前ipa的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。
1 ipa的诊断ipa是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（copd）中lpa的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lpa患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并ipa 者重的ipa病死率更高[2]。
确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。
临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。
现常用的检查方法有以下几种。
1.1 ct早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。
这是较为特征的征象。
但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的ct征象。
除前述典型征象外，ct显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。
“曲霉病”的临床诊断及治疗方法
“曲霉病”的临床诊断及治疗方法概述曲霉病是感染曲霉所引起的一种慢性霉菌病，可侵犯皮肤、黏膜、眼、外耳道、鼻、鼻窦、支气管、肺、胃肠道、神经系统或骨骼，严重者导致败血症。
由各种曲霉，主要是烟曲霉引起的疾病。
呈世界性分布。
曲霉腐生于植物、土壤等处，可产生大量孢子，由呼吸道进入引起呼吸道疾患，也可引起鼻窦、眼眶部感染，皮肤烧伤后可引起感染。
机体免疫力差者可以发生感染，少数可血行播散至全身，预后不良。
呼吸系统曲霉病可分变应性支气管肺曲霉病、曲霉球（真菌球）及侵袭性肺曲霉病。
系统性曲霉病常为血行播散。
病因曲霉属分为18个群，132个种和18个变种，绝大部分为非致病菌。
可引起人类疾病者有：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉和构巢裸壳孢菌、棒曲霉、杂色曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、聚多曲霉、亮白曲霉、日本曲霉、阿姆斯特丹曲霉、焦曲霉、局限曲霉、黄柄曲霉、多育曲霉等，以烟曲霉最常见。
许多曲霉对植物有致病性，有些能使鸟类、昆虫及家畜感染。
皮毛工作者、饲鸟者及耕种的农民，由于吸入含曲霉孢子的灰尘、皮肤黏膜破损处以及眼部沾染了曲霉孢子而常引起感染。
临床表现曲霉病可发生在任何年龄、性别和种族，尤以农民、园艺工人及免疫功能低下的人群多见。
临床分为：1.肺曲霉病由非侵袭性曲霉病和侵袭性肺曲霉病两大类组成。
2.曲霉性鼻-鼻窦炎在真菌性鼻-鼻窦炎中，以曲霉感染最为常见，最常侵犯上颌窦、筛窦，偶可累及额窦和蝶窦等。
临床分型与肺曲霉病相似，包括非侵袭性和侵袭性曲霉病两大类。
（1）非侵袭性曲霉病①变应性曲霉性鼻-鼻窦炎最常见，好发于具有特异性变应性体质的青壮年，常有反复发作的鼻窦炎、鼻息肉或哮喘史。
②鼻窦曲霉球女性多见，病程较长，多为单发，常有头痛、鼻塞、流脓涕、鼻分泌物恶臭味等。
鼻内镜检查可见黏膜肿胀，黏稠或块状分泌物，CT扫描可见鼻窦内全部或大部分为密度不均的结节状或团块状高密度影，部分患者可见钙化灶。
③寄生性鼻-鼻窦曲霉病多无临床症状，常在鼻内镜检查时发现鼻腔和鼻窦内黏膜样痂皮堆积。
侵袭性真菌病分类、诊断与治疗
卡氏肺孢子菌
主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎 （PCP）,类似于ARDS 主要见于艾滋病和免疫功能受损患者 与真菌有60%相似性, 而与原虫有20%相似性
双相真菌
荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、马内菲青霉、 粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌；
孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染，其它真菌主要 由呼吸道感染；
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌病
（Invasive fungal disease IFD）
深部真菌病：累及皮肤、皮下组织，甚至全身 组织和器官感染(播散性感染)，预后多严重
条件致病菌：曲菌和酵母菌。念珠菌、曲霉菌、隐 球菌、毛霉菌等；多免疫受损患儿条件致病
致病性真菌：双相菌。组织胞浆菌、球孢子菌、皮 炎芽生菌等。免疫功能正常患儿原发感染
及血栓形成。 胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、
食道及胃亦可累及。
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
侵袭性真菌感染临床表现-胞浆菌
传染性强，呼吸道进入 原发性：如同急性粟粒性肺炎 弥漫性：肝脾肿大，淋巴腺病，骨髓受累 儿童暴发性：免疫受损病例
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
肺孢子菌典型影像表现
重要真菌感染部位与表现
状晚；少数囊肿结节；抗原阳性 骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织
器官均可累及
侵袭性真菌病分类、诊断和治疗
新型隐球菌典型影像表现
侵袭性真菌感染临床表现-毛霉菌
侵犯血管壁，引起血栓，组织坏死 脑型毛霉菌病系毛霉菌从鼻腔，副鼻窦沿小血管
到达脑部，引成血栓及坏死。 肺毛霉菌病主要表现为支气管肺炎，亦有肺梗塞
以上>2 周）
免疫屏障危险因素
长期使用抗生素：抗生素使用≥7天，联合使 用3种或3种以上抗生素
侵袭性曲霉菌病的诊断
河南省人民医院放射科
应用激素等综合治疗后（2012-5-1）
ogo
甲功五项较2012-4-18好转
T3:0.36ng/ml(0.61-1.81) T4:4.5ug/dl(4.5-10.9) FT3:2.39pmol/L(3.5-6.5) FT4:11.42pmol/L(11.5-22.7) TSH3UL:0.003uIU/ml(0.55-4.78)
临床以黄疸原因待查收住入院
河南省人民医院放射科
入院辅助检查
2012-4-18 血常规：
ogo
WBC:5.8×109/L,Neu:4.1×109/L,RBC:4.91×1012/L,Hb:141g/L,PLT:90×109/L
AFP:141.60ng/ml(0-16) CEA:2.5ng/ml(0-6)
河南省人民医院放射科
2015-1-5MRI
ogo
2018/7/2
河南省人民医院放射科
37
ogo
2015-1-1应用伏立康唑治疗后，发热、咳 嗽及咯血症状逐渐好转 2015-1-5出现右眼视物模糊 2015-1-8日右眼失明
河南省人民医院放射科
2015-1-6CT
ogo
2018/7/2
河南省人民医院放射科
ogo
河南省人民医院放射科
肝脏相关实验室检查
ogo
HBV-M: HBsAg:阳性 HBsAb:阳性 HBeAg:阳性 HBeAb:阴性HBcAb:阳性
HBV-DNA:2.55×105IU/ml 肝功能： ALT:380U/L AST:299U/L TP:57.8g/L ALB:38.1g/L GLO:19.7g/L TBIL:616.7umol/L DBIL:391.4umol/L IBIL:255.3umol/L ALP:248U/L GGT:59U/L PA:28mg/L CHE:1.8KU/L TBA:336.3umoL/L
曲霉菌检测的新方法——GM试验
曲霉菌检测的新方法——GM试验半乳甘露聚糖（glactomannan，GM）是曲霉和青霉细胞壁多糖，当菌丝生长时，半乳甘露聚糖从薄弱的菌丝顶端释放，是最早释放的真菌抗原。
检测血清、肺泡灌洗液、胸腹水等标本中GM含量（即GM试验）可以早期诊断侵袭性曲霉菌感染。
血清GM试验的临床价值1.鉴别侵袭与定植：曲菌感染时持续释放入血，定植时仅间断、极少释放入血；2.早期诊断曲霉菌感染：可早于临床症状和影像学异常1周；3.反映感染程度：GM释放量与菌量成正比，可以反映炎症反应严重性；4.指导临床治疗：血液等标本GM试验连续2次阳性，常提示需抗曲霉菌治疗；5.疗效监测：如检测值连续2次低于诊断界值，可认为病情缓解。
监测人群：血液系统恶性肿瘤、中性粒细胞减少、同种异体干细胞移植、COPD、不明原因发热尤其伴肺部不规则浸润影等。
监测频率：建议连续动态监测（≥2次/周）。
试验结果判断：连续两次检测≥0.5，或单次≥1.0考虑阳性，可提示或诊断曲霉菌感染。
标本采集：静脉采血2-4ml（专用无热原采血管）。
标本送检：蚌埠医学院第一附属医院安徽呼吸系病临床基础省级实验室（）检测及报告时间：每周二、五上午检测，下午报告检测及结果解读：徐亮（）；张永（、3086405）附件1：GM试验联合G试验种属G试验GM试验念珠菌属＋－镰刀菌属＋－隐球菌属－＋曲霉菌属＋＋青霉/拟青霉＋＋接合菌纲－－附件2：《侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则》专家共识之微生物学标准a)合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；b)支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；c)合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性；d)支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体；e)血液等标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）检测连续2次阳性；f)血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性；g)血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。
侵袭性肺曲霉菌病的诊治及护理
提高免疫力
保持良好的生活习惯，如规律作息、饮食均衡等 加强锻炼，提高身体素质 保持良好的心理状态，避免过度紧张和焦虑 避免接触可能引发感染的环境或物品 接种疫苗，提高机体对曲霉菌的抵抗力
环境控制
01
保持室内空气流通，避免长时间密闭
02
保持室内湿度适中，避免过于潮湿
03
定期清洁室内环境，减少灰尘和霉菌孢子
4. 鼓励患者参与治疗和康复过程， 提高自我管理能力
5. 关注患者家属的心理需求，提供 相应的心理支持
3
预防感染
保持室内空气流通， 避免长时间待在密
闭空间
加强个人卫生，勤 洗手，避免与患者
密切接触
加强营养，提高免 疫力，避免过度劳
累
避免使用糖皮质激 素等免疫抑制剂，
防止病情恶化
定期进行健康检查， 及时发现并治疗感
生活护理
保持室内空 气流通，避 免潮湿
保持个人卫生， 勤洗手、洗澡、 换洗衣物
避免与患者密 切接触，减少 感染风险
加强营养支 持，提高免 疫力
保持良好的心 态，积极配合 治疗
心理护理
1. 倾听患者心声，了解其心理需求 2. 提供心理支持，帮助患者建立信
心
3. 引导患者正确认识疾病，减轻心 理压力
04 避免在室内种植过多植物，以免增加湿度和霉菌孢子
05
避免在室内吸烟，减少二手烟对肺部的刺激
02
糖皮质激素：地塞米松、 泼尼松等
03
免疫调节剂：环孢素、他 克莫司等
04
抗炎药物：阿司匹林、布 洛芬等
05
镇咳祛痰药物：氨溴索、 乙酰半胱氨酸等
06
抗过敏药物：氯雷他定、 西替利嗪等
侵袭性肺曲霉菌病
2.临床诊断 若病人存在肺曲霉菌感染的危险因素，临床和影像表现 典型，抗曲霉菌治疗有效，可临床诊断。
诊断过程中的要点
（1）考虑到本病的诊断：在无论免疫功能异常 或正常者临床和影像学出现肺炎, 用其他肺炎 或结核病不能解释时，考虑到肺曲霉病的可能。
（2）寻找确诊依据。反复抽吸痰液做真菌培养 和直接镜检。由于取材等原因, 并不是每次培 养都阳性。必要时活检病理检查, 因肺组织曲 霉菌菌丝或孢子有时很难发现，需仔细寻找。
曲霉菌概论
曲霉菌广泛存在于空气，对人致病的为28种， 主要为烟曲霉菌、黑曲霉菌。
侵入途径: (1) 吸入空气孢子 (2) 皮肤粘膜损伤
肺曲霉菌病分为寄生性曲霉菌球、过敏性支气 管肺曲霉菌病和侵袭性肺曲霉菌病。
三种形式之间可相互转化。
侵袭性肺曲霉菌病
定义：肺组织存在曲霉菌。
病程：分急性和慢性。 国外文献界定病程在1个月之内，为急性肺 部曲霉菌病；病程超过1个月时为慢性肺部曲 霉菌病。
影像学表现（2）
慢性肺部曲霉菌病：（根据12例病例总结）
早期表现： 多发或单发小炎性结节。 共同表现： 大叶实变伴胸膜肥厚，实变区内有空洞 （故又称慢性坏死性肺曲霉菌病）。可有 “晕轮征” 。 进展时：双肺实变, 甚至多叶实变。 空洞内可见高密度阴影（似曲霉菌球），偶尔在高密 度阴影内还可见到许多类似钙化阴影，此征仅见于曲 霉菌感染。
肺曲霉菌病的治疗（1）
二性霉素B：目前治疗肺曲霉菌病的首选 药物，既可静脉应用，也可同时雾化给 药。疗程尚未统一。
伊曲康唑：有口服和静脉制剂。剂量： 5~10mg/kg.d。
肺曲霉菌病的治疗（2）
氟康唑：绝大多数文献认为对曲霉菌无效。
二性霉素B脂质体：作用同二性霉素B，但副作为急性肺曲霉菌病； 少量多次吸入为慢性肺曲霉菌病。
侵袭性曲霉菌感染病例讨论
输血小板、激素治疗； • 天后患者自主睁眼 • 意识清楚 • 构音障碍 • 进水呛咳 • 反复抽搐 • 月开情变化：左侧肢体无力，记忆力差，反复癫 痫发作，药物治疗效果不佳
• 查体：左侧下肢肌力下降级、左侧病理征阳性； • 头颅：双侧大脑实质内多发高密度占位，周围环
绕低密度灶环绕，脑膜强化，炎症病变可能性大， 病灶有增大趋势。 • 肺部：双下肺胸膜略增厚，未见胸腔积液；
辅助检查 病例一
• 血常规： ×， ， ， ×; • 肝肾功能正常； • 、血沉正常； • 试验； • 腰穿： • 压力 ； • 常规： ×^； • ，，。 • 真菌、细菌涂片培养、抗酸染色阴性。
• 局部组织感染鼻窦、耳、颅骨侵犯
• 手术导致的直接种植
• 免疫正常人群预后远远好于免疫抑制患者
影像学
病例二
头颅： 鼻腔乳头瘤术后表现；
鼻腔顶嗅裂区可见软组 织肿物，增强后病灶明 显强化，且向上累及颅 内；
双侧额叶内大片长、水 肿信号，双侧额叶脑裂 变浅。
问题讨论
• 如何解读实验及实验的结果？临床应用中 实际检测值与侵袭性真菌感染的一致性如 何？
• 从影像学表现，应该考虑哪些疾病？ • 临床诊治下一步如何处理？
曲霉菌
• 共有多种曲霉菌； • 两种主要致病菌：烟曲霉和黄曲霉 • 其他致病菌：黑曲霉、构巢曲霉、阿
姆斯特丹曲霉、亮白曲霉、肉色曲霉 、局限曲霉、土曲霉等 • 环境中最常见的致病菌，在自然界无 处不在，主要分布在土壤、垃圾、腐 败食物等； • 人主要通过吸入真菌孢子而致病，其 他入侵途径包括胃肠道食入和皮肤感 染
慢性肉芽肿性疾病者
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侵袭性肺部真菌感染的诊断要点
级别 宿主因素 临床特征 微生物 组织病理学
确诊
＋
＋
＋
＋
临床诊断 ＋
＋
＋
－
拟诊
＋
＋
－
－
注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液、血液 真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
一、肺曲霉病的CT改变
DEVELOPMENT OF PULMONARY CAT-IMAGE
侵袭性真菌感染的分层诊断
EORTC/IFICG：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真
菌感染协作组
MSG: 美国真菌病研究组
中国侵袭性真菌感染工作组 (确诊、临床诊断及拟诊)
侵袭性肺部真菌感染的诊断
宿主因素
临床特征
微生物 检查
组织病理 学
临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其 他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。
早期诊断可显著降低侵袭性真菌 感染的归因死亡率
运用多种方法早期诊断侵袭性真菌感染
既往，缺乏早期、准确诊断侵袭性真菌感 染的标准…，目前诊断侵袭性真菌感染应 综合宿主、临床特征、微生物学等因素考 虑…，同时CT检查及抗原检测在早期诊断 方面的优点已得到广泛认同。
Anjali Shetty Expert Rev. Anti-infect. Ther. 2(2), 269–277 (2004)
3. 合格痰液或支气管 肺泡灌洗液直接镜检 或培养新生隐球菌阳 性
微生物学
4. 支气管肺泡灌洗液或痰液 中发现肺孢子菌包囊、滋养体 或囊内小体
5. 血液标本曲霉菌半乳甘露 聚糖抗原（GM）检测连续2 次阳性（Elisa）
6. 血液标本真菌细胞壁成分 1,3-β-D葡聚糖抗原（G试验 ）连续2次阳性
7. 血液、胸液标本隐球菌抗 原阳性
诊断情况：确诊组38例，临床诊断组24例，拟诊组35 例，定植组55例；超过1/3不能诊断为肺部真菌感染。
肺部真菌感染的病原谱（4）
北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：
项目
确诊 临床诊断 拟诊
定植
（38例） （24例） （35例） （55例）
曲霉
15
14
3
3
曲霉球
6
侵袭性曲霉感染
9
曲霉＋念珠菌
0
9
4
2
新生隐球菌
13
0
0
0
毛霉
4
1
0
1
其它霉菌
4
0
0
0
念珠菌
2
0
28
50
TRANSNET统计结果(2005)
IFIs by HSCT
IFIs by SOT
HSCT、SOT受者IFI病原体的分布
肺部真菌感染的病原谱（5）
究竟念珠菌感染有多少？
1.通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而曲霉感染的病死 率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率；
9 6
3
0
1987-1998
1999-2003
2006
侵袭性肺部真菌感染诊断—宿主因素
1. 外周血中性粒细 胞减少，中性粒细 胞计数 <0.5×109/L，且 持续>10d
宿主 因素
⑤ 存在移植物抗宿主病的症状和 体征
⑥ 持续应用类固醇激素 3 周以上
⑦ 有慢性基础疾病，或外伤、手 术后长期住ICU，长期使用机械通 气，体内留置导管，全胃肠外营 养和长期使用广谱抗生素治疗等
差异原因：确诊标准，国外通常以肺组织病理和肺组 织真菌培养为依据；我国通常以痰或BALF真菌培养为依 据；标准不同，因而没有可比性。
肺部真菌感染的病原谱（2）
2001我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）”的具体诊 断标准： 1.在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、 发热、白细胞增加； 2.х线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影； 3.影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病 情恶化，用一般细菌感染不能解释； 4.连续３次深部痰培养为同一种真菌； 5.血、尿、便培养为同一种真菌。
2.氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进 行有创检查来确诊；
3.很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊； 4.医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率；
上述原因可能会导致病原谱分析时念珠菌肺部感染发病率不高 ————需要更多地循证医学证据
侵袭性曲霉病诊断困难
临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次 实验室检查手段有限，并有时效性？ 结果的评判困难，难以确定病原体 危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查
侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗
肺部真菌感染的病原谱（1）
曲霉为主？念珠菌为主？ 美国资料：1988-1997，140例肺部真菌感染，最常见
的病原菌依次为：曲霉57%、隐球菌21%、念珠菌14%； 我国资料：1986-1998，127例肺部真菌感染，最常见
的病原菌依次为：念珠菌79.5%、曲霉11.8%、毛霉3.9% 、青霉3.9%、隐球菌0.78%；
肺部真菌感染的病原谱（3）
北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：
一般资料：2002-2006，152例肺部真菌感染，平均年 龄54±18岁；
诊断标准：EORTC/MSG诊断标准，分为确诊（proven） 、临床诊断（probable）、拟诊（possible）、定植（ colonization）；
IPA的基础疾病
混合性 5
实体肿瘤 3
COPD+类固醇 10
淋巴瘤 1
白血病 6
Bouza E. J.Clin.Microb. 2005
急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化
Pagano et al. Clin Infect Dis 2007; 44:1524-1525
15 12
发生率 (%)
侵袭性肺部真菌感染诊断—临床特征
主要特征
1. 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线 和CT影象像学特征： 早期出现胸膜下密度增高的结 节实变影 数天后病灶周围可出现晕轮征 约10-15d后肺实变区液化、坏 死，出现空腔阴影或两肺出现毛玻璃样肺间质病变 征象，伴有低氧血症
临床 特征
次要特征
1. 肺部感染的症状和 体征
2. 影像学出现新的肺 部浸润影
3. 持续发热96小时， 经积极的抗菌治疗无 效
侵袭性肺部真菌感染诊断—微生物学
1. 合格痰液经直接镜 检发现菌丝，真菌培 养2次阳性（包括曲霉 属、镰刀霉属、接合 菌）
2. 支气管肺泡灌洗液 经直接镜检发现菌丝 ，真菌培养阳性