黄素单加氧酶3在药物代谢中的作用

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植物细胞色素p450单加氧酶

植物细胞色素p450单加氧酶植物细胞色素P450单加氧酶：生命中的神奇催化剂引言：在自然界中，植物细胞色素P450单加氧酶是一类重要的酶，它在植物生长和代谢过程中起着至关重要的作用。

这种酶能够催化多种化学反应，使植物能够适应环境的变化，保持生理平衡。

本文将向您介绍植物细胞色素P450单加氧酶的结构与功能，并探索它在植物生长发育、次生代谢和抗逆应答中的重要作用。

一、结构与功能：植物细胞色素P450单加氧酶的结构相当复杂，通常由蛋白质组成，具有许多催化中心。

这些催化中心能够与植物体内的底物结合，催化底物的氧化反应。

通过氧化反应，植物细胞色素P450单加氧酶能够改变底物的化学结构，从而产生新的代谢产物。

这些代谢产物在植物生长发育和代谢调节中发挥着重要的作用。

二、植物生长发育中的作用：植物细胞色素P450单加氧酶在植物生长发育过程中起着重要的调节作用。

例如，在植物的生殖发育中，这种酶能够催化雌雄蕊的发育，从而保证花粉的正常形成和传播。

此外，植物细胞色素P450单加氧酶还能够催化植物的生长素合成，调节植物的生长和发育过程。

三、次生代谢中的作用：植物细胞色素P450单加氧酶在植物的次生代谢中扮演着重要的角色。

植物通过次生代谢产生各种次生代谢产物，如色素、香气物质和植物抗逆物质等。

植物细胞色素P450单加氧酶能够催化次生代谢途径中的关键步骤，调节次生代谢产物的合成与积累。

四、抗逆应答中的作用：植物生长过程中常常受到环境的影响，如高温、干旱和病虫害等。

植物细胞色素P450单加氧酶能够参与植物的抗逆应答过程。

它能够催化合成一些抗逆物质，如抗氧化物质和抗病毒物质，从而增强植物对环境的适应能力。

结语：植物细胞色素P450单加氧酶作为植物生长和代谢的重要调节因子，发挥着关键的作用。

它通过催化底物的氧化反应，调节植物的生长发育、次生代谢和抗逆应答等生物学过程。

对植物细胞色素P450单加氧酶的深入研究，将有助于我们更好地理解植物的生命活动，为植物遗传改良和药物开发提供重要的理论基础。

三甲胺及黄素单氧化酶的研究进展

沉积在卵黄中。在育种进程当中剔除有害基因，改善肉质性状，使消费者吃上放心优质的新鲜
蛋肉。本文主从以下几个方面进行综述：（￣ＴＭＡ的结构和特性； ②ＴＭＡ的代谢途径和机理； ③
含黄素单氧化酶３（ＦＭＯ３）的结构以及在相关领域的研究进展； ④ＦＭＯ３基因ＳＮＰｓ分析。
２５７ｑＣ。
泛。ＴＭＡ的存在给周围大多带来的是负面影响，国际环境署把它作为空气质量的指标，美国的标准是１２～３０ｍｇ／ｍ，含量超标很容易危害人体健康。ＴＭＡ作为机体循环物质，可以被ＦＭＯ３酶氧化代谢形成无毒的氮氧化合物，弄明白ＴＭＡ的来龙去脉对生活和生产起到指导性的作用。
锥状（图１）。正常情况下，ＴＭＡ在体内可代谢为氧
收稿日期：２０１４ — ０３ — ２０
级易燃品，能与空气形成爆炸性混合物。有强腐
成就未来
４９
蚀性，应远离火种，密封保存。ＴＭＡ是畜禽粪便中挥发性含氮臭气成分之
三甲胺能够引起嗅觉的阈值为０．Ｏ０２ｍｇ／Ｌ，ＴＭＡ体
（Ｔｒｉｍｅｔｌｙｌａｍｉｎｅｏｘｉｄｅ，简称ＴＭＡＯ）。机体ＴＭＡＯ的

黄素单加氧酶3的基因多态性及其在药物代谢和毒性中的作用

黄素单加氧酶3的基因多态性及其在药物代谢和毒性中的作用作者：巩政王旗来源：《中国中药杂志》2015年第07期[摘要]黄素单加氧酶3（flavin-containing monooxygenase 3，FMO3）是一种重要的肝微粒体酶。

多项研究表明，FMO3基因存在多态性，并且这种多态性具有广泛性，不仅存在于人类也存在于动物中，既存在于同一种族内也存在于不同种族间。

尚有研究表明FMO3基因表达的FMO3酶在某些含氮和含硫的药物代谢和毒性中发挥一定作用。

作者对FMO3的基因多态性及其在药物代谢与毒性中的作用进行综述。

[关键词]FMO3;基因多态性;药物代谢;毒性Genetic polymorphism of FMO3 and its role in drug metabolism and toxicityGONG Zheng， WANG Qi*（Department of Toxicology， School of Public Health， Peking University， Beijing 100191， China）[Abstract]The flavin-containing monooxygenase 3（FMO3） is an important hepatic microsomal enzyme. Numerous mutations of FMO3 gene have been reported， and polymorphic varients of the gene have been identified. Several studies indicated that variability in the expression of FMO3 involved in some nitrogen， or sulfur-containing durg metabolism. This review summarizes the genetic polymorphism of FMO3 and its role in drug metabolism and toxicity.[Key words]FM03; gene polymorphism; drug metabolism; drug toxicitydoi：10.4268/cjcmm20151404黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase，FMO）是一组依赖黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）和分子氧的微粒体酶<sup>[1-2]</sup>，属于黄素氧化酶家族，催化含亲核杂原子，如氮、硫、磷、硒为氧化位点的外源性和内源性化学物质的氧化，是一种独特的不含有亚铁血红素的单加氧酶。

药理学答案

药理学答案一、药理学总论1.简述药物主动转运和被动转运的特点？被动转运：①逆浓度梯度②转运速率和膜两侧浓度差成正比③不耗能简单扩散（脂溶扩散）：大多数药物按此种方式通过生物膜。

特点：①扩散速度与药物的脂溶度成正比②受脂溶性、极性的影响③扩散速度与浓度差成正比④与药物解离度有关⑤不需载体：无饱和性及竞争抑制⑥非解离型脂溶性高：易转运滤过（通过膜孔）：①水溶小分子易通过②顺浓度梯度③不耗能④不需载体→无饱和性及竞争机制。

易化扩散：①载体参与，有饱和性及竞争机制②不耗能③顺浓度梯度④某些药物的转运主动转运：①顺浓度梯度②载体参与有选择性、竞争性和饱和性③消耗能量④少数药物的转运方式2.简述肝药酶对药物的转化以及与药物相互作用的关系？⑴细胞色素P450单加氧酶系（CYP）:参与内源性物质和药物、环境化合物外源性物质的代谢。

⑵含黄素单加氧酶系（FMO）：与CYP共存于肝脏内质网，主要参与水溶性药物的代谢。

代谢后的产物基本无活性。

⑶环氧化物水解酶系（EH）：将某些药物经CYP代谢后生成的环氧化物进一步水解变成无毒和毒性很小的代谢物。

⑷结合酶系：主要参与Ⅱ相药物结合反应，可迅速种植代谢产物毒性。

⑸脱氢酶系：对许多药物和体内活性物质进行代谢。

关系：药酶诱导剂：药物→酶活性↑→代谢↑t1/2↓浓度↓药效↓（巴比妥类）→肝药酶活性↑药酶抑制剂：药物→酶活性↓→代谢↓t1/2↑浓度↑药效↑（异烟肼）→肝药酶活性↓3.试从药物与受体的相互作用简述激动药与拮抗药的特点？激动药：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。

依其活性大小分为完全激动药和部分激动药。

拮抗药：有较强亲和力但没有内在活性，也能与受体结合，占据受体拮抗剂动药。

4.在某一药物的量效曲线上可以确定几个特定位点？①最小有效量：（或最低有效浓度），既刚能引起效应的最小药量或最低浓度，也称阈剂量或阈浓度。

②最大效应：随着剂量和浓度的增加，效应也增加，当药应增加到一定强度后，若继续增加药物浓度或剂量而其效应不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应，也称效能。

黄素单氧酶.

葡萄糖醛酸转移酶; 甲基化转移酶
磺基（硫酸基）转移酶; N-乙酰化转移酶; 谷胱甘肽-S-转移酶
第三节药物代谢反应的类型
药物的代谢反应大致可以分为
氧化(oxidation) 还原(reduction) 水解(hydrolysis) 结合(conjugation)四种类型多类型反应
药物从体内消除(elimination) 主要有两种方式:
即代谢(metabolism)和排泄 (excretion)。
代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。
第二节药物代谢酶和代谢部位
一药物代谢酶系统
药物代谢酶主要存在于细胞的滑面内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。
（二）酯键水解酶
羧酸酯酶和胆碱酯酶是人体最重要的酯键水解酶系。羧酸酯酶在肝脏、肠道和肾中表达，胆碱酯酶在血中含量很高
四、转移酶及其分布
原形药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团（羟基、氨基、硝基、羧基等）和体内一些内源性物质发生结合生成各种结合物的过程称为结合反应。结合反应生成的代谢物常常没有活性，且极性较大而易于从体内排出。常见
（三）单胺氧化酶（MAO）
是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。根据MAO的作用底物分布位置和选择性抑制剂的不同，可将其分为两类， MAO-A和MAO-B。 MAO-A主要以儿茶酚胺类和含有羟基的胺类物质为作用底物； MAO-B则主要代谢不含羟基的胺类物质。主要存在脑内
P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族，
根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。具有重要意义的主要是CYP1，CYP2，CYP3三个族。

药物化学第3章药物代谢反应题库

第三章代谢反应选择题每题1分题目苯丙-2-胺因为是伯胺，故酶代谢后生成产物为_________(a) 苯基丙酮(b) 苯丙烷(c) 苯乙胺(d) 苯丙醛氯丙嗪chlorpromazine经酶代谢，进行苯环羟基化反应，主要发生在_______位(a) 1--位或3-位(b) 7-位(c) 4-位或6-位或8-位(d) 9-位绝大部分药物体内代谢过程是________。

(d) 一般不将药物进行转化，直接排出体外。

取代苯经氧化酶和谷胱甘肽S-转移酶作用下，与谷胱甘肽GSH反应，生成产物是________。

(a) (b) (c) (d)取代苯经氧化酶催化，与生物大分子BG-NH2反应，最终生成产物________。

(a) (b) (c) (d)在体内经代谢酶催化后，抗癫痫药物Phenyltoin生成________代谢产物。

(a) (b) (c) (d)在体内经代谢酶催化后，非甾体抗炎药Phenylbutazone生成________代谢产物。

(a) (b) (c) (d)在体内经代谢酶催化后，抗精神病药物chlorpromazine生成________羟基代谢物。

(a) (b) (c) (d)镇静催眠药Diazepam在体内代谢酶作用下，生成主要代谢产物是____。

(a) (b) (c) (d)不能发生芳基氧化反应及不产生酚羟基代谢产物的药物是________。

(a) (b) (c) (d) carbamazepine主要的氧化代谢活性物是_________。

(a) (b) (c) (d)黄曲霉素aflattoxin B可产生组织毒性与致癌性，原因是经体内氧化代谢生成环氧化物_____，然后与DNA 反应生成了致命的氧化代谢物。

(a) (b) (c) (d)非甾体抗炎药Indomethacin体内氧化代谢产物是________。

药物代谢反应

药物代谢反应
第一节概述
• 药物代谢是指在酶旳作用下将药物（一般是非极性分子）转变成极性分子，再经过人体旳正常系统排出体外旳过程。
• 药物进入机体后，产生两方面作用
–药物对机体：药效和毒性； –机体对药物：药物旳处置，涉及吸收、分布、排
泄和代谢。
• 药物旳代谢一般分为两相：
• 第Ⅰ相--官能团化反应：在酶旳催化下对药物分子旳进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
一、葡萄糖醛酸旳结合
• 和葡萄糖醛酸旳结合反应是药物代谢中最普遍旳结合反应，生成旳结合产物具有可解离旳羧基和多种羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。
• 葡萄糖醛酸旳结合反应共有四种类型—O-，N-，S-和C-旳葡萄糖醛酸苷化。
二、硫酸酯化结合
• 硫酸酯化后产物水溶性增长，毒性降低，易排出体外。
• 在代谢过程中，卤代烃生成某些活性旳中间体，会和某些组织蛋白质分子反应，产生毒性。
四、水解反应
• 具有酯和酰胺类药物在体内代谢旳主要途径:在体内代谢生成相应旳酸及醇或胺：
• 可在酯酶和酰胺酶旳催化下进行 • 也能够在体内酸或碱旳催化下进行非酶水解。
• 体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。
• 经过结合使药物去活化以及产生水溶性旳代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
• 结合反应分两步
– 内源性旳小分子物质被活化，变成活性形式;
– 经转移酶旳催化与药物或药物在第Ⅰ相旳代谢产物结合，形成代谢结合物。
• 药物或其代谢物中被结合旳基团一般是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。
• 对于有多种可结合基团旳化合物，可进行多种不同旳结合反应，如对氨基水杨酸。

生物药剂学第五章药物的代谢

（三）年龄：
一、生理因素
➢ 新生儿的药物代谢酶系统不完全，用药时，不仅药效强，
而且容易产生毒性；
➢ 老人代谢减慢：代谢酶活性降低或由于内源性辅助因子的
减少所致；肝脏血流量仅为年轻人的40-50%；功能性肝
细胞减少。
药物青霉素G 氨苄青霉素甲氧苄青霉素羧苄青霉素卡那霉素B 庆大霉素
儿童（0-7岁）半衰期（h） 3.2 4.0 3.3 5-6
三、水解反应
（二）水解反应类型 1、酯类药物水解：生成相应的酸和醇
普鲁卡因局麻药
三、水解反应
（二）水解反应类型 2、酰胺类药物水解：生成相应的羧基和氨基
利多卡因局麻药
中枢神经系统毒性
三、水解反应
（二）水解反应类型 3、芳烃类药物：生成相应的多酚或醌类化合物
三、水解反应
（二）水解反应类型 4、烯烃类药物：生成环氧化合物，继续水解成醇类化合物
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应（1）脱卤还原反应：卤原子脱去生成相应的卤代烃，或由氢原子取代：
氟烷麻醉剂
二、还原反应
（二）还原反应类型 1、CYP450参与的还原反应（2）硝基还原反应：CYP450可将结构中的硝基还原成氨基
氯霉素
二、还原反应
（二）还原反应类型 2、醛-酮还原酶（AKRs）的还原反应：以NADP(H) 为辅助因子
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应： P450的催化下，烃基发生羟基化；若烃基是处于羰基的α位、苄位及烯丙位，那么羟基
化产物在脱氢酶作用下，生成醛或酮，进一步在醛脱氢酶作用下生成羧酸。
一、氧化反应
（二）氧化反应类型 1、侧链烷基氧化反应：

药物代谢酶的作用机制

药物代谢酶的作用机制药物代谢酶是人体内生物化学反应的一个核心组成部分，这些反应可以在体内转换外部环境下的物质，包括药物。

药物是我们在日常生活中使用的化学物质，其代谢和分解的过程取决于特定的药物代谢酶，这些酶在体内很重要。

药物代谢酶是一个广阔的领域，涉及多个方面，包括酶的类型、功能以及药物代谢的通路。

本文将探讨药物代谢酶的作用机制、功能和研究的最新发展，帮助读者更好地了解药物代谢酶的重要性。

一、药物代谢酶的类型药物代谢酶主要分为两类：具有一般酶作用的非特异性代谢因子和特异性药物代谢酶。

1.非特异性代谢因子非特异性代谢因子包括细胞色素P450(CYP)、含有醛缩酶活性的氧化还原酶、酰基辅酶A合成酶和转移酶等，这些代谢因子在机体内的药物代谢过程中扮演着一般的催化作用。

其中，CYP家族是最常见的药物代谢酶，是一组可以降解和转化药物的蛋白质。

在CYP基因家族中，CYP1、CYP2、CYP3和CYP4等亚家族是最活跃的，在体内可以代谢大部分药物，包括激素、毒物和烷基化化合物等。

2.特异性药物代谢酶特异性药物代谢酶包括多个亚型，如醇脱氢酶、酯酶、葡萄糖甙转移酶等。

这些药物代谢酶主要参与特定的药物代谢通路，对药物的代谢速率具有更高的选择性。

二、药物代谢酶的作用机制药物代谢酶的作用机制可以分为两种：一种是氧化反应，另一种是非氧化反应。

1.氧化反应氧化反应是一种常见的药物代谢途径，主要由酸性氧化酶和CYP基因家族酶参与。

这种反应通常包括如下步骤：1）药物与CYP基因家族酶结合；2）氧与药物氧化成代谢产物；3）药物与CYP基因家族酶分离。

代谢产物通常比原始药物更易被分泌，且会减缓药物的作用。

2.非氧化反应非氧化反应通常由酯酶、葡萄糖甙转移酶和醇脱氢酶等参与，这些酶可以催化药物的非氧化代谢。

具体而言，非氧化反应可以包含如下步骤：1）药物与酶结合；2）药物非氧化反应生成代谢产物；3）代谢产物分离。

代谢产物的性质常常比原始药物更强。

《药一》学霸高分笔记考前提分速记25条

♦1.氧化-还原酶类：(1) 细胞色素 P450 酶系：CYP3A4 (最主要，占 50%)；(2) 黄素单加氧酶(FMO)：主要催化氧化杂原子 N 和 S； (3) 过氧化酶：通常氧化杂原子和 1，4-二氢吡啶芳构化； (4) 多巴胺β-单加氧酶； (5) 单胺氧化酶 (MAO) 。

♦2.丙磺舒苯环上有多个吸电子取代基，苯环的电子云密度减少，苯环不被氧化，无苯环氧化代谢产物。

♦3.长碳链烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为ω-氧化；氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳上，称ω-1 氧化。

如抗癫痫药丙戊酸钠。

♦4.处于羰基α位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮 (安定) 在羰基的α-碳原子经代谢羟基化后生成替马西泮 (羟基安定) 或发生 N-脱甲基和α-碳原子羟基化代谢生成奥沙西泮，两者均为活性代谢产物。

♦5.处于芳环和芳杂环的苄位：被氧化生成苄醇或烯丙醇，对于伯醇会进一步脱氢氧化生成羧酸，仲醇会进一步氧化生成酮。

♦6.氧化脱卤素：抗生素氯霉素中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能与 CYP450 酶等中的脱辅基蛋白发生酰化，是产生毒性的主要根源。

♦7.胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位，一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应(伯胺和仲胺类) ；另一是发生N-氧化反应(叔胺和含氮芳杂环) 。

♦8.含氧的药物： (1) 醚类药物：O-脱烷基化反应，生成醇和酚以及羰基化合物；(2) 醇类和羧酸类药物：氧化成羰基化合物，伯醇氧化成醛，再氧化成酸；仲醇氧化成酮；(3) 酮类药物：生成仲醇。

♦9.含硫药物：类似于含氮药物：(1) 硫醚的 S-脱烷基； (2) 含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢； (3) 硫醚的 S-氧化反应：亚砜和砜； (4) 亚砜类药物的代谢。

♦10.含硝基的药物：芳香族硝基在代谢还原过程中可被 CYP450 酶系消化道细菌硝基还原酶等酶催化，还原生成芳香胺基。

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的底物又是ＣＹＰ４５０的底物，如Ｓ烟碱和二甲基苯胺（ｄｉｍｅ），而另一些化合物只被ＦＭＯ３代谢（如ＴＭＡ），或ｔｈｙｌａｎｉｌｉｎｅ
·３９２ · 表１．黄素单加氧酶３的内源性和外源性底物
底物内源性底物蛋氨酸硒蛋氨酸三甲基胺含氮外源性底物安非他明１０Ｎ（辛胺苯乙胺）Ｃ８和Ｃ２（三氟甲基）酚噻嗪酪胺Ｎ去乙酰基酮康唑甲基苯丙胺ＡＢＴ４１８苄达明氯氮平Ｋ１１７７７Ｓ烟碱Ｓ１６０２０他莫西芬種诺美林（拟胆碱药）ＭＫ０４５７ＴＧ１００４３５槟榔碱含硫外源性底物Ｓ（１，２二氯乙烯）Ｌ半胱氨酸（ＤＣＶＣ）Ｓ甲基艾那莫德（免疫调节药）二硫舒林酸Ｔａｚａｒｏｔｅｎｉｃａｃｉｄ对甲基苯甲醛取代硫化物（甲基正丁基）直链及支链烷基对甲基苯甲醛硫化物硫异烟胺含碳的外源性底物５，６二甲基黄母醇４乙酸人人人人人大鼠猴人人人人人人人人人人人人人人人人人人人大鼠人种属
１－２］ｏｔｉｄｅｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＮＡＤＰＨ）和分子氧的微粒体酶［，是重要３］ＭＯ５ｍＲＮＡ在成人肝脏中表达量最高［，ＦＭＯ１ＦＭＯ３和Ｆ
和ＦＭＯ５在胎肝中表达量高，在成人肾和肺中的主要形式分别是ＦＭＯ１和ＦＭＯ２。另有６个假基因（即ＦＭＯ７Ｐ，８Ｐ，９Ｐ，１０Ｐ和１１Ｐ），它们位于有功能ＦＭＯ基因簇的端粒侧，相距约
２００８年１０月；２２（５）：３９１－３９５中国药理学与毒理学杂志ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ２００８Ｏｃｔ；２２（５）：３９１－３９５
· ·３９１
黄素单加氧酶３在药物代谢中的作用
，２郝大程１，杨凌１
（１．中国科学院大连化学物理研究所药用资源开发研究组，辽宁大连１１６０２３；２．中国科学院研究生院，北京１０００８３）
摘要：黄素单加氧酶（ＦＭＯ，Ｅ．Ｃ．１．１４．１３．８）是重要的 Ⅰ 相代谢酶，由于与细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０，Ｅ．Ｃ．１．１４．１４．１）具有相同的单加氧药物和异物代谢功能，其重要性被明显低ＹＰ４５０进行对比的基础上，重点对ＦＭＯ３的估。本文在与Ｃ功能、变异、调控及应用等方面的最新进展进行了综述，并提出了进行ＦＭＯ研究的未来策略。关键词：黄素单加氧酶３；代谢；变异（遗传学）；多态性，单核苷酸中图分类号：Ｑ５５文献标识码：Ａ文章编号：１０００３００２（２００８）０５０３９１０５ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００３００２．２００８．０５．０１１药物的吸收、分布、代谢、排泄和（或）毒性（ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ，ａｎｄ／ｏｒｔｏｘｉｃｉｔｙ，ＡＤＭＥ／Ｔ）特性是影响药物研发的主要因素，因此药物ＡＤＭＥ／Ｔ特性研究成为现代药物研究早期极为关注的焦点领域。肝脏 Ⅰ 相代谢中的单加氧代谢作用是药物ＡＤＭＥ／Ｔ特性研究中最重要的代谢类型之一。黄素单加氧酶（ｆｌａｖｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＦＭＯ，Ｅ．Ｃ．１．１４．１３．８）是一组依赖黄素腺嘌呤二核苷酸（ｆｌａｖｉｎａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＦＡＤ）、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ｒｅｄｕｃｅｄｆｏｒｍｏｆｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅａｄｅｎｉｎｅｄｉｎｕｃｌｅ
［４］４Ｍｂ。与ＣＹＰ４５０类似，相同序列超过４０％的ＦＭＯ被归
入同一家族，人ＦＭＯ１～ＦＭＯ５的序列同源性为５２％～
５］。ＣＹＰ４５０的命名还要考虑其光谱学性质，而ＦＭＯ的６０％［
命名只考虑其序列相似性。与ＣＹＰ４５０类似，在一个ＦＭＯ基因家族里存在相似的内含子和（或）外显子组织型式，提示ＦＭＯ基因家族可能产生于同一祖先基因的倍增（ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）
ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ２００８Ｏｃｔ；２２（５）
－１Ｋｍｏｌ · Ｌ μ ｍ／
产物
２００００１１０２８
（Ｄ＞Ｌ）亚砜亚砜Ｎ氧化物
反∶ 顺肟５ ∶ １９０～１９７顺，反式肟顺肟２２０～９５０反肟Ｎ羟基／硝酮苯丙酮１ ∶ １顺∶ 反Ｎ氧化物４０３２４１０９Ｎ氧化物Ｎ氧化物Ｎ氧化物Ｎ氧化物Ｎ氧化物１４００Ｎ氧化物Ｎ氧化物Ｎ氧化物Ｎ氧化物ＴＧ１００８５５４４．５± ８．０槟榔碱１氧化物
［７］ＣＹＰ４５０最适ｐＨ为７．４，ＦＭＯ最适ｐＨ为９～１０），微粒体（７］热失活（ＦＭＯ在５０ ℃时很不稳定）可抑制ＦＭＯ活性［，高浓［８］ＹＰ４５０等。此外，一些化合物既是ＦＭＯ３度去垢剂可灭活Ｃ

事实上，在体外研究中应用ＦＭＯ３重组酶可有效区分所ＭＯ３还是通过ＣＹＰ４５０代谢。如三甲基应用的底物是通过Ｆ胺（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，ＴＭＡ）、苄达明、Ｓ烟碱、西咪替丁、雷尼替丁、氯氮平和依托必利等（表１），虽然这些ＦＭＯ３的底物也ＹＰ４５０氧化，但在某些条件下这２种酶的活力可以区可被Ｃ分，如在ｐＨ８．４～９．４时孵育微粒体可抑制ＣＹＰ４５０活性
５３６００
亚砜亚砜Ｒ亚砜亚砜
＜１０
Ｒ亚砜Ｒ亚砜
１８４
亚砜
６甲基羟化产物
既抑制ＣＹＰ４５０又被ＦＭＯ３代谢（如西咪替丁）。
ＣＹＰ４５０。然后电子流到黄素单核苷酸（ｆｌａｖｉｎｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ＦＭＮ）取代基，再到ＣＹＰ４５０，最终产生ＦｅＯ复合体。与之相比，ＦＭＯ催化第一步是ＮＡＤＰＨ还原ＦＡＤ（图１），被还原的ＦＡＤ结合分子氧形成Ｃ４过氧羟黄素（ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｙｆｌａ α ｖｉｎ）。因此，当底物结合于ＦＭＯ时，酶已处于活化形式，便于进行氧化反应。ＦＭＯ的另一特性是形成的活性较强的代谢物不使酶失活，而是离开ＦＭＯ产物结合域，抑制或共价修饰微粒体上的邻近蛋白如ＣＹＰ４５０，而不是ＦＭＯ本身。ＦＭＯ的ＦＭＯ的第三表观抑制主要由不同底物间的竞争抑制引发。
１黄素单加氧酶在药物代谢中的基本性质和重要性
目前，具有功能的人ＦＭＯ有５种（ＦＭＯ１～ＦＭＯ５），其中收稿日期：２００７０９２５接受日期：２００７１２２４基金项目：国家自然科学基金项目（３０６４００６６）；中国科学院知识创新工程项目（Ｋ２００６Ａ２３）作者简介：郝大程（１９７２－），男，博士，研究方向为药代动力学；杨凌（１９６１－），男，博士生导师，研究员，研究方向为药代动力学。联系作者Ｅｍａｉｌ：ｙｌｉｎｇ＠ｄｉｃｐ．ａｃ．ｃｎＴｅｌ：（０４１１）８４３７９３１７
７］ＣＹＰ４５０介导［。另外缺乏深入的了解［
的肝内药物和化学异物代谢酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。由于ＦＭＯ与细胞色素Ｐ４５０（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０，ＣＹＰ４５０）同为单加氧的 Ⅰ 相代谢酶，ＦＭＯ的功能和重要性常常被混淆或忽略。
４］或一系列独立的基因倍增事件［。６］Ｚｈａｎｇ等［用重组表达单酶研究小鼠ＦＭＯ１，ＦＭＯ３和
ＦＭＯ５的酸稳定性和热稳定性，发现小鼠ＦＭＯ１和小鼠ＦＭＯ３的活性在ｐＨ９～１０最高，其次为ｐＨ８，而在ｐＨ为７和１１时，活性降低达５０％。小鼠ＦＭＯ５的Ｎ，Ｎ二甲基氨基烷基２三氟甲基酚噻嗪（Ｎ，Ｎｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｌｋｙｌ２ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ，８ＤＰＴ）Ｎ氧化活性在ｐＨ７～１１时持续增强，ｐＨ１１时的活性相当于ｐＨ７时的２．５倍。小鼠ＦＭＯ１，ＦＭＯ３和ＦＭＯ５的热稳定性与之相似，在无ＮＡＤＰＨ、４０ ℃条件下预孵１ｍｉｎ使酶活性降低至对照的７６％～８３％，预孵５ｍｉｎ则降低至对照的４１％～５５％。加入ＮＡＤＰＨ可增强小鼠ＦＭＯ１和ＦＭＯ３的热稳定性，预孵１ｍｉｎ仅使小鼠ＦＭＯ１活性轻度增加。目前对人ＦＭＯ３的研究特别是利用单酶的研究还较少，商业化的单酶和特异性抑制剂的缺乏是其主要原因。此外，ＦＭＯ３的热不稳定性以及肝微粒体中ＦＭＯ３活力的个体变异非常显著等均是ＦＭＯ３重要性被忽略的原因。将ＮＡＤＰＨ加入预温的肝微粒体起始代谢转化可导致人ＦＭＯ活力丧失，使本来由ＦＭＯ介导的反应转而由