流化床包衣系统--Gunter E. ARLT
陈挺老师 流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺
May 16 Glatt GmbH - Process Technology 1May 16 2论坛第44期活动流化床微丸包衣工艺和高剪切制粒工艺的关键因素和工艺放大陈挺上海智同医药科技有限公司无锡灵山·波罗蜜多 2016年5月工艺研究的重要性•研发阶段：以QbD的思路进行产品开发•生产阶段：以稳健的工艺保证产品质量论坛第44期活动内容一、流化床微丸包衣工艺：1.关键设备参数2.关键工艺参数3.工艺放大二、高剪切湿法制粒工艺：1.关键工艺参数2.工艺放大3.制粒终点的控制论坛第44期活动Topic 1 ：流化床微丸包衣：底喷包衣工艺（Wurster）1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型下降床 (Down bed)上升床(Up bed) 下降床下降床 上升床 论坛第44期活动根据微丸和包衣材料性质选择下降床不同开孔率的气流分布板类型气流分布板类型所适合的 物料粒径范围：A: 0.10 - 0.25 mm B: 0.25 - 0.75 mm C: 0.75 - 3.0 mmD: 3.0 - 10.0 mmA BCD实验型底喷装置的气流分布板 1. 关键设备参数: 1）进风气流分布板的类型论坛第44期活动中试型 / 生产型 Schlick HS 高速喷枪（18”, 24”, 32”, 46”底喷）实验型Schlick 970喷枪 (6”, 7”, 9”底喷)1. 关键设备参数: 2）喷枪的类型实验型 Schlick 940喷枪 (12”底喷)论坛第44期活动●正式包衣操作之前，喷枪的喷液测试很重要！喷枪的喷液状态应均匀连续，不应有明显脉冲现象，如有脉冲现象，应检查喷枪和管路气密性。
Atomizing air consumption [Nm³ / h]D r o p l e t s i z e [µm ]雾化液滴大小压缩空气消耗量●喷枪的雾化能力主要取决于喷枪的耗气量，选择相同雾化压力下耗气量比较大的喷枪以提高喷液效率雾化压力Schlick HS 高速喷枪压缩空气消耗量Schlick 940 Schlick 9701. 关键设备参数: 2）喷枪的雾化能力论坛第44期活动1. 关键设备参数: 3）过滤袋类型进风气流 2 31443 2. 关键工艺参数: 1）微丸流化状态影响微丸流化状态的因素：• 气流分布板类型 • 进风风量• Wurster 柱高度对于包衣材料具有较强粘性 或温度敏感性，微丸应保持 较强的流化状态未均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力： > 10 %均匀包衣的肠溶微丸，0.1N HCl x 2 h耐酸力：2%1） 气流分布板B 型 C 型2） 提高进风风量案例：流化状态对奥美拉唑肠溶微丸包衣均匀性的影响提高下降床区域的微丸流化程度微丸包衣的Wurster 柱高度：实验型 15 - 25 mm ；生产型 30 - 60mmhh30－60mm2. 关键工艺参数: Wurster 柱高度对微丸流化状态的影响物料温度喷液速率 雾化压力（雾化液滴大小）干燥效率流化状态微丸粘连 / 包衣液喷雾干燥微丸性质 包衣处 方进风风量 进风温度 进风湿度2. 关键工艺参数: 2）包衣工艺参数20406080100120 140relative humidity [%]T e m p e r a t u r e [°C ]1030 4050 60 20利用莫里尔焓湿图建立工艺参数之间的关系 • 干燥效率(进风温度、湿度) • 物料温度 • 出风相对湿度20406080 100 120 140进风条件: A 10°C ，40% RH: x = 3 g 水/ kg 空气 A – B ：加热至55°C ，3.5 % RH x = 3 g 水/ kg 空气A包衣喷液至：出风相对湿度为 ~ 45% RH B - C物料温度= 30°Cx = 13 g 水/ kg 空气 CT e m p e r a t u r e [°C ]10 4050 20 30 喷液速率:13 - 3 = 10 g 水/ kg 空气稳定的包衣工艺20406080100120 140ACT e m p e r a t u r e [°C ]10 30 4050 20 23 !注意：喷液速率不应过快 !!喷液速率受限于干燥效率、喷枪雾化能力和包衣液粘性如果喷速过快, 案例中 物料温度：~ 23°C出风相对湿度：~ 80 %“微丸可能因过湿而粘连”2. 关键工艺参数: 进风湿度的影响环境湿度对包衣工艺的影响:⏹环境高湿度（夏季）的影响：•干燥能力降低，喷液速率减慢，特别是水性包衣•水溶性药物在功能性包衣过程中可能迁移而使释放变快•水分散体型的包衣膜中残留水分可能导致衣膜老化现象⏹环境低湿度（冬季）的影响：•包衣过程的静电问题•衣膜致密性可能变差2. 关键工艺参数: 进风湿度控制（除湿+加湿）除湿装置加湿装置影响雾化液滴大小的因素: ●雾化压力 / 气量●喷液速率40.82519.114.311.61234561020304050MeanDropletSize(microns)40 ml./min.100 ml./min.250 ml./min.500 ml./min.Droplet Size vs. Spray RateSchlick 940 series (water)喷液速率对雾化液滴大小的影响Schlick 940喷枪（水测试）2. 关键工艺参数: 包衣液雾化液滴大小雾化液滴大小的考虑因素:●微丸粒径大小●液滴的铺展成膜性论坛第44期活动小试设备 中试设备 生产设备7” / 9” / 12” 18’’ 24” / 32” / 46’’一个Wurster 柱 一个Wurster 柱 多个Wurster 柱 一个实验型喷枪 一个高速喷枪 多个高速喷枪3. 底喷包衣工艺放大Scale up 工艺放大Scale out 规模扩展3. 工艺放大：气流分布板的选择工艺放大：气流分布板类型和小试工艺一致气流分布板类型所适合的物料粒径范围：A＋ I： 0.10 - 0.25 mmB＋H： 0.25 - 0.75 mmC＋G：0.75 - 3.0 mmD＋G： 3.0 - 10.0 mm Glatt生产型 46”底喷装置的气流分布板：B+H3. 工艺放大：批量的放大规律设备6 ”7 ”9 ”12 ”18 ”24 ”32 ”46”尺寸有效3.5 升 5.4 升14 升38 升102升190 升417 升820 升工作容积批量确定：根据Wurster系统有效工作容积和微丸堆密度确定•最大批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度•最小批量 = 有效工作容积⨯微丸成品堆密度⨯ 20~25 %•包衣区域（Wurster柱内）必须有足够的物料，否则容易造成喷雾干燥损失。
世界顶尖流化床品牌-Glatt实验室流化床
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流化床切线喷技术
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流化床切线喷技术的应用 1 粉末上药工艺
适用于: 药物剂量大 药物在介质中不稳定 制备较低密度的载药微丸
包衣
具有和底喷系统几乎同样的包衣优点, 因此可以包出高质量的衣膜
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粉末上药工艺
优 点： 同一设备中完成上药、干燥、 包衣工艺 生产效率高，生产周期短 适用于各种溶解度性质的药物 制备载药量大的微丸，适合大 剂量药物（增重400~500%） 局限性： 对工艺参数的控制要求较高 药物须微粉化，并加入助流剂
流化床切线喷技术的应用 2
制备较圆整致密的颗粒
直接成丸
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多功能流化床工艺装置的应用
一步制粒/干燥 微丸制备
溶液 / 混悬液上药 粉末上药 直接制丸 包衣 有机溶媒 水性 热熔融
顶喷
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底 喷 切线喷
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处方研究设备
Mini-Glatt
工作容积: 200 - 750ml 批 量: 30 - 300 g
• 制粒 • 包衣 • 干燥
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Mini-Glatt 对压缩空气的要求
Compressed air utility:
Working pressure: 6 bar flow pressure
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An Examp顶le.喷.. 热熔融包衣
未包衣颗粒
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30% 包衣增重 Comprito粒
✓ – 流化床制粒 ✓ – 高速混合制粒 干法制粒
流化床制(粒)丸包衣机,一步制粒机,流化床包衣设备
流化床设备（Fluiding equipment）在制剂工业上作为干燥装置已使用了多年，较早开发的流化床无喷雾装置，仅仅用于湿物料的干燥和混合。
随着喷雾干燥技术和新剂型的不断发展，在流化床内设置喷雾构件后，制粒、制微丸、包衣工序和干燥工序可在流化床中一次完成。
这些改进使流化床设备更加适合工业化制粒、制备微丸以及包衣、混合等多方面的用途，不仅降低了能耗且大大提升了产品性能。
1详3细6咨1询6联1系1方2式9顾8先8生！一、流化床制（粒）丸包衣机，一步制粒机，流化床包衣设备简介：1.1 流化床制丸包衣工作原理物料投入流化床内，压缩空气通过初效、中效过滤器进入后部加热室，经进气调节碟阀调节后被加热器加热至进风所需温度，再通过产品容器的多孔板或过滤网上升进入流化床，在引风机拉动下气流使物料在流化床内呈流化态。
包衣用黏合剂由输液泵送入雾化器，经雾化后喷向流化的物料，黏合剂在物料表面均匀分布，在热空气的作用下黏合剂中的液体蒸发后由风机带出机外，物料表面形成一层致密的薄膜。
1.2 流化床制丸包衣喷雾种类在流化床制粒或制微丸及包衣过程中，应根据物料的性能和计划中产品质量来选择喷雾方法。
目前方法有3种，即顶端式喷雾、底端式喷雾和切线式喷雾。
由于不同的喷雾工艺使用不同的流化床，物料的流化状态不一，故得到的产品也完全不同。
1.2.1 顶部喷射法经过过滤、加热的气流穿过原料容器的底部筛网，因气流产生的浮力高于粒子受到的重力，从而使底部的原料形成涡流移动（流化床），粒子从原料容器的底部上升。
雾化液体通过垂直向下的喷嘴口喷入流化床，在原料容器中形成结合区。
粒化、包衣后粒子继续上升进入释放区。
在被空气吹起的阶段，每个粒子的表面完全展现在空气流中，因此可得到*的使用喷射介质的喷射和干燥结果。
由于圆锥形的原料容器越往顶部直径越大，因此粒子速度下降，粒子会落回到容器的边缘区。
在粒子的包衣过程中，产品被分散或呈悬浮状。
因此用有机溶液包衣时有个缺点：即有机溶液的沸点低，在为产品包衣前小液滴可能已经蒸发（留下先前被溶解的处于悬浮状的固体），从而影响包衣质量。
流化床包衣技术介绍
在固体制剂中,有很多药品通过包衣改变药物释放特性,如缓控释、肠溶、结肠定位、脉冲释放等,或者达到掩味、防潮、提高稳定性、改善外观等目的;流化床设备由于高效的干燥效率,可以实现对微丸、颗粒、结晶、粉末等进行功能包衣,并达到理想的重现性;水性包衣是薄膜包衣工艺的重要发展方向,特别是聚合物水分散体包衣技术发展较迅速;水分散体避免了有机溶剂包衣工艺的易燃易爆和环境污染等问题,而且固含量高、粘度低,工艺周期短;由于水为介质需要更高的蒸发热能,而且水分散体对包衣成膜温度的控制有较高要求,所以对设备干燥效率和工艺参数控制提出更高的要求;在流化床工艺中,颗粒悬浮在流化空气中包衣,从而保证良好的包衣均匀性和干燥效率,是水性包衣工艺得以广泛应用的基础;一、流化床工艺类型流化床工艺目前主要有三种类型：顶喷、底喷、旋转切线喷见图1;由于设备构造不同,物料流化状态也不相同;采用不同工艺,包衣质量和制剂释放特性可能有所区别;原则上为了使衣膜均匀连续,每种工艺都应尽量减少包衣液滴的行程,即液滴从喷枪出口到底物表面的距离,以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用,使包衣液到达底物表面时,基本保持其原有的特性,浓度和粘度没有明显增加,以保证在底物表面理想的铺展成膜特性,形成均匀、连续的衣膜;1、底喷工艺又称为Wurster系统,是流化床包衣的主要应用形式,已广泛应用于微丸、颗粒,甚至粒径小于50μm粉末的包衣;底喷装置的物料槽中央有一个隔圈,底部有一块开有很多圆形小孔的空气分配盘,由于隔圈内/外对应部分的底盘开孔率不同,因此形成隔圈内/外的不同进风气流强度,使颗粒形成在隔圈内外有规则的循环运动;喷枪安装在隔圈内部,喷液方向与物料的运动方向相同,因此隔圈内是主要包衣区域,隔圈外则是主要干燥区域;颗粒每隔几秒种通过一次包衣区域,完成一次包衣－干燥循环;所有颗粒经过包衣区域的几率相似,因此形成的衣膜均匀致密;实验和中试型设备空气分配底盘直径大至18英寸使用一个隔圈和喷枪,形成一个包衣区域;大生产设备空气分配底盘直径大至46英寸增加隔圈和喷枪数量,扩大包衣区域以提高生产效率;Wurster HS是底喷工艺的一项新技术,对传统Wurster喷枪系统进行了一些改进,使颗粒避免接触到喷嘴局部还未充分雾化的包衣液滴,和喷嘴局部由于雾化压力产生的负压区域,因此颗粒产生粘结的几率大大降低;与传统Wurster系统相比, Wurster HS系统中：1喷液速率提高3-4倍,每个喷枪可达500-600g/min,因而充分利用了流化床的干燥效率,缩短生产周期；2喷枪可以使用较高的雾化压力,以形成非常小的雾化液滴,满足对小于100μm颗粒的包衣需求；3颗粒避免接触喷嘴局部的压缩空气高速区域,减少包衣初期的表面磨损,有利于保持恒定的比表面积;2、切线喷工艺切线喷技术与底喷技术具有可比性,有三个相同的物理特点：1同向喷液,喷枪包埋在物料内,包衣液滴的行程短；2颗粒经过包衣区域的几率均等；3包衣区域内颗粒高度密集,喷液损失小;由于这些特性,切线喷形成的衣膜质量较好,与底喷形成的衣膜质量相当,可适用于水性或有机溶剂包衣工艺;切线喷装置物料槽为圆柱形,底部带有一个可调速的转盘;转盘和槽壁之间有一间隙,可通过进风气流;间隙大小通过转盘高度调节,以改变进风气流线速度;颗粒由于受到三个力的作用：转盘转动产生的离心力、进风气流推动力、颗粒自身重力,因而呈螺旋状离心运动状态;喷枪装在物料槽侧壁上,喷液方向沿着物料运动的切线方向.实验型设备转盘直径大至0.5米一般用单喷枪,中试和大生产设备转盘直径大至2米,一般采用2 - 6个喷枪;3、顶喷工艺顶喷工艺用于制粒已有50多年历史,近30年在包衣上应用也很广泛,主要用于水性的胃溶或肠溶包衣,一般不用于缓控释.顶喷装置中颗粒受进风气流推动,从物料槽中加速运动经过包衣区域,喷枪喷液方向与颗粒运动方向相反;经过包衣区域后颗粒进人扩展室,扩展室直径比物料槽直径大,因此气流线速度减弱,颗粒受重力作用又回落到物料槽内;与底喷和切线喷相比,顶喷的包衣效果相对较差,原因是：1颗粒流化运动状态相对不规则,因此少量的颗粒粘连常常不可避免,特别是对于粒径小的颗粒;2逆向喷液方式－包衣喷液与颗粒运动方向相反,因此包衣液从喷枪出口到颗粒表面的距离相对增加,进风热空气对液滴介质产生挥发作用,可能影响液滴粘度和铺展成膜特性,工艺控制不好甚至会造成包衣液的大量喷雾干燥现象,因此尽量不应采用顶喷工艺用于有机溶液包衣;但顶喷工艺极适用于热熔融包衣,该工艺采用蜡类或酯类材料在熔融状态下进行包衣,不使用溶剂,特点是生产周期非常短,很适合包衣量比较大的品种和工艺;热熔融包衣要形成高质量的衣膜,包衣过程必须保持物料温度接近于包衣液的凝固点;包衣液管道和雾化压缩空气必需采取加热保温措施,以防止包衣液遇冷凝结;有报道采用熔点为69～74℃的Compritol 888包衣制备控释8小时的茶碱微丸,亦有报道采用熔点61～65℃的白色蜂蜡包衣制备氯化钾缓释颗粒;二、薄膜包衣基本原理薄膜包衣的基本过程是：当颗粒通过包衣区域时,雾化的包衣液被喷射到颗粒表面并在微丸表面铺展,随着介质蒸发, 形成“一小块一小块”的衣膜,当颗粒连续循环地通过包衣区域, 衣膜厚度稳定地增加, 最终形成均匀连续的衣膜;对于水分散体包衣,聚合物在包衣液中是以10nm～1μm的胶态粒子形式存在,因此成膜机制与溶液型包衣方法有显著区别;溶液型包衣主要通过聚合物分子链脱溶剂化、交链堆积排列而成膜;水分散体成膜过程则可分为三个阶段：1包衣液雾化液滴在底物表面铺展；2水分蒸发,聚合物胶态粒子紧密堆积；3粒子在毛细管压力作用下变形、融合,相邻粒子间聚合物分子链交叉扩散,形成连续的衣膜;第三阶段也称为膜愈合过程Curing,是水分散体包衣成膜的关键步骤;膜愈合往往伴随包衣过程而进行,膜愈合程度与包衣温度有密切关系;包衣过程中,物料温度通常应高于水分散体最低成膜温度10～15℃才能达到良好的成膜效果,在最低成膜温度以下聚合物粒子不能变形融合而成膜,衣膜可能出现裂缝而影响制剂释药特性,因此物料温度的监控对于包衣膜质量至关重要;三、工艺因素流化床包衣工艺的优化,通常是在充分了解底物和包衣处方性质的基础上,调节干燥效率和喷液效率之间的平衡,以达到一个最适合包衣成膜的物料温度;作为生产工艺,喷液效率最大化有利于缩短生产周期,因此优化工艺的思路通常是：1根据包衣处方选择合理的物料温度；2根据喷枪类型和包衣液粘性最大化喷液效率；3在此基础上调节干燥效率,以达到所需的物料温度;进风/物料温度、风量、雾化压力和喷液速率等均需要优化定量控制;喷液速率取决于三个限速因素：干燥效率、喷枪雾化能力、包衣液粘性,在流化床包衣系统中,干燥效率和喷枪雾化能力的可调性是很大的,很多情况下喷液速率的限速因素是包衣液粘性;比如有些处方在包衣过程中只能采用较低喷液速率,出风相对湿度很低,但物料已接近于粘结,因此处方需要加入比较多抗粘剂才能达到包衣要求,否则工艺周期太长,而且生产放大过程中由于料床高度增加,粘结问题会变得更加突出;包衣液通过压缩空气雾化成细小的液滴,雾化压力和气体量决定液滴的大小,液滴越细,形成的衣膜越致密,理想的液滴大小在5－20μm;实际应用中,包衣液滴的大小应根据颗粒粒径来选择;粒径较大的颗粒包衣时不需要雾化得太细的液滴,但对于小颗粒250μm或更小,需要较高的雾化压力使形成较小液滴,以避免颗粒产生粘连现象,通常认为液滴大小应为颗粒粒径的1/50左右;雾化液滴大小还与喷液速率有关,相同雾化压力下,液滴的大小会随着喷液速率提高而有所变大;因此,包衣过程中在提高喷液速率时,如果希望保持相同的液滴大小,那么同时也需要相应地提高雾化压力;液滴大小也由包衣液性质如粘度和表面张力决定,不同包衣材料或处方在相同的雾化条件下,形成的液滴大小都不相同;鉴于这个原因,液滴大小通常根据经验来选择的,而不是通过纯粹的数学概念来决定通常可以参考一些喷枪制造厂家的液滴大小－雾化压力关系图,以帮助了解喷枪的雾化能力;包衣介质的蒸发速率能显著影响衣膜质量,流化床干燥效率包括三个因素：进风风量、进风温度、进风相对湿度;进风湿度的控制往往容易被忽略,季节性湿度变化可能造成干燥效率的明显变化;湿度过大降低干燥效率,如保持相同的喷液效率可能造成颗粒粘结,湿度过低则可能产生静电问题;而且湿度的波动也可能影响最终产品的水分残留量,进而影响产品稳定性;对于有机溶液包衣,通常选择较低的进风温度,加上有机溶剂蒸发会降低底物周围的局部空气温度,当降至低于露点温度时,有可能导致在底物表面形成冷凝水,使衣膜的连续性受到破坏;因此应通过除湿尽量保持进风的湿度一致,但不要求去除所有湿度,一定量的湿度有利于消除包衣过程的静电问题,进风过于干燥时可能还需要进行加湿;流化床包衣通常控制进风露点在8～10℃左右;四、底物因素除包衣处方和工艺外,底物的性质也会显著影响包衣质量,控制批间物料性质如粒径、密度、脆碎度等的稳定,是保证包衣重现性的重要前提;根据不同的包衣材料,衣膜厚度通常为10－20μm;相同包衣增重下,衣膜厚度取决于底物的比表面积大小;底物比表面积的影响因素包括粒径、形状、孔隙率和脆碎度,而且首先取决于粒径大小;粒径越小,比表面积越大,所需包衣材料越多见表1;包衣液都有一定浓度,有机溶液通常为5-10%,水分散体为10-20%,包衣增重越大则包衣液用量大大增加,可能因为工艺时间过长而给生产带来困难;而且,随着底物粒径的减少,避免颗粒粘连的难度增加;因此在符合灌装胶囊的前提下,应尽量使用大颗粒,以节约包衣材料,缩短工艺时间;目前工业应用上微丸粒径大多在1mm左右;还应注意颗粒的粒径分布,如果粒径分布不均匀,可能出现大粒径颗粒包衣程度高,而小粒径颗粒包衣程度低的现象,因此通常需要通过颗粒筛分使粒径分布尽量窄,有利于批内的包衣均匀性和批间重现性;颗粒脆碎度在流化床包衣中应引起重视,脆碎度不好会造成颗粒比表面积的变化,而且破碎的药物层碎片可能会在包衣过程中进入衣膜,从而影响衣膜的渗透性;目前还没有标准的测定颗粒脆碎度的方法,可以在实际的流化床包衣条件下,不喷包衣液,让微丸流化10－15分钟,筛分细粉后测定脆碎度,通常脆碎度应小于1%;如果颗粒脆碎度不理想,在包衣过程中应尽量采用较低的进风风量和雾化压力;颗粒表面存在空隙则产生另一个问题,即一定量的包衣液可能会消耗到用于填补这些空隙,使衣膜厚度受到影响;另外较大的空隙可能难以填满,从而导致衣膜的连续性不好;功能包衣前,可以先对颗粒进行隔离层包衣,有助于：1避免水敏感性药物在包衣过程中降解；2避免药物随介质蒸发而迁移入衣膜；3提高颗粒的表面平整性,减小孔隙率,保证衣膜连续性；4降低颗粒脆碎度,避免包衣过程中的破碎现象;通常选择低粘度聚合物如HPMC的水溶液进行隔离层包衣;药物理化性质如溶解性、熔点、对温度和湿度的稳定性等,也是选择包衣处方和工艺参数时应考虑的因素;对含水溶性较好药物的颗粒进行水性包衣,为了避免药物随着水分蒸发迁移进入衣膜,在包衣初始阶段保持较慢喷液速率,并提高进风温度和物料温度,直至形成较薄的隔离衣后1～2%,进一步包衣过程中即可提高喷液速率,降低进风温度至包衣结束;五、大生产化流化床包衣工艺放大生产是否成功,很大程度取决于实验工艺的成熟程度,物料及工艺的影响因素都要很好地考虑;例如物料脆碎度的影响,在大生产化时由于喷枪压缩空气气量的提高会变得更显著;另外如果药物释放曲线对于包衣工艺条件的变化非常敏感,大生产化也会是个挑战;鉴于这些原因,处方和工艺研究在实验过程中一定要相当完善;三种流化床技术中,顶喷工艺放大生产相对容易,但顶喷通常不适用于缓释等高要求的包衣工艺;顶喷工艺放大过程中,保持穿过物料槽底盘的气流线速度不变,因此进风风量的放大倍数相当于底盘面积的放大倍数;喷射速率的放大倍数一般根据进风流量的增加来计算,而不是根据批量的增加;为提高生产效率,可增加喷枪的喷嘴数以扩大包衣区域,一般增至3或6头喷嘴;底喷工艺放大,难点主要是从实验设备放大至中试设备,对于6”、7”、9”及12”空气分配底盘直径,一英寸相当于2.54cm的实验型设备,所用喷枪尺寸相同,最多消耗的雾化压缩空气量大约是8m3/h；而在中试18”和生产型24”、32”、46”的底喷装置中采用高速喷枪,大约消耗50m3/h的雾化气量,以满足较高喷液速率的需要;雾化气量的不同可能使物料磨损程度有所差异,而且雾化过程中对包衣液的蒸发率不同;另外,实验设备中物料床高度为150－200mm,而在18”或更大的底喷装置中,为400－500mm或更高;鉴于这两个原因,从实验型工艺放大到18”的设备是最大挑战;继续放大至24”、32”或46”的生产型设备,相对容易预测;因为生产型设备所用的隔圈与喷枪尺寸和18”的样,只是数量增加了;比如24”采用2个隔圈和喷枪,32”采用3个隔圈和喷枪,42”采用7个隔圈和喷枪,所以很多工艺参数包括干燥效率和喷液效率都可以按照喷枪的倍数进行放大;例如,在18”底喷装置中喷射速率为400g/min,当放大样至7个隔圈和喷枪的46”设备,则喷液速率将是2800g /min;进风流量放大也依据相同规律,是18”设备的倍数;例如,18”设备中采用1000 m3/h,则在32”中采用3000 m3/h,46”中采用7000 m3/h,使隔圈内进风气流的线速度相近,因此颗粒通过包衣区域的速度也相似;隔圈高度在中试及大生产工艺中是一样的,以保证在包衣区域内部颗粒的分布密度相近;在三种技术中,切线喷的机械力对物料来讲是最大的;转盘旋转速度是个可变量,工艺放大至生产设备时,应保证线速不变;实验设备中的线速度可用下列公式计算：Vr=πdN/60,Vr =线速度m/sec,d=转盘直径m,N=转盘转速转/min;大生产设备的转盘直径是可知的,保持径向速度不变,就可求得N,以保证大小设备中径向速度恒定;六、总结由于流化床设备较高的干燥效率,颗粒悬浮分散在气流中进行包衣,使得这一技术能广泛地适用于对小至100μm的颗粒进行包衣;合理优化的包衣处方、颗粒性质和包衣工艺参数,是保证衣膜质量和重现性的关键;。
流化床包衣机的工艺流程
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底喷流化床(Wurster)包衣的操作要点 !
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此外，调节间距还可小幅度调节颗粒流化状态。比如遇到导流管外侧颗粒滞留不动时，增加间距，可促使滞留颗粒启动。因为增加间距，也就增加了导流管下面颗粒层的厚度，增大了阻力，逼使空气流向周边小孔。
底喷流化床包衣过程中常见的问题
静电
颗粒在流化床内不停运动，相互摩擦，有静电产生，导致颗粒相互吸引，也被筒壁吸附，颗粒不能正常流化。静电的出现反映颗粒己经比较干燥。用有机溶液包衣，或在干燥季节包衣更容易产生静电。提高进风相
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“弗戈制药工程国际论坛2011”演讲嘉宾介绍
“弗戈制药工程国际论坛2011”演讲嘉宾介绍任德权国家食品药品监督管理局原副局长本文档由【中文word文档库】提供，转载分发敬请保留本信息；中文word文档库免费提供海量范文、教育、学习、政策、报告和经济类word文档。
任德权先生，曾任中医药管理局副局长、国家药品监督局副局长、国家食品药品监督管理局副局长。
现任中国药学会制药工程专业委员会主任委员现任现代中药国际协会名誉会长、中华全国工商联合会医药业商会名誉会长、中华中医药协会副会长、中国医药保健品进出口商会高级顾问、中国保健协会高级顾问、华东理工大学药学院名誉院长。
Knuth LorenzenKnuth Lorenzen先生出生于德国汉堡并在汉堡接受教育，于1971年在汉堡毕业于机械工程专业。
他在其职业生涯开始时从事气动输送机械方面的工作。
他自1985年始加盟GEA-Tuchenhagen公司，担任出口经理职务，将卫生设计的理念付诸实施。
1995年，他转至美国工作，担任GEA-Tuchenhagen子公司总经理职务。
1997年，他返回德国，担任关键客户群主管。
他自1997年始成为欧洲卫生工程与设计组织(EHEDG)成员并自2007 年始担任该组织主席。
他是3-A指导委员会委员，亦是卫生设计咨询方面的专家。
张秋国家食品药品监督管理局培训中心张秋，国家食品药品监督管理局培训中心工作，清华大学化工系制药工程研究生，比利时联合商学院管理博士，北京大学医药经济研究中心研究员，北京中医药大学中医研究中心研究员，主编《中老年常见疾病预防及对策》、《心脑血管疾病预防与对策》。
郑效东上海东富龙科技股份有限公司总经理、执行董事郑效东先生，1993年起，任上海东富龙科技股份有限公司总经理、执行董事。
曾担任全国制药装备技术评审专家委员会评审专家、中国制冷学会小型制冷机低温生物医学专业委员会（六届）委员、国家食品药品监督管理局培训中心客座专家，目前担任第二届中国制药装备行业协会专家委员会委员，国家食品药品监督管理局培训中心客座教授、上海市真空学会第六届理事。
流化床技术及国内的应用
流化床技术及国内的应用流化床技术及国内的应用从流化床在国内制药工业应用的情况出发，分析了流化床在干燥、制粒、制丸、包衣方面的各自特点，同时也阐明了流化床技术发展方向。
流化床技术的应用较为广泛，其中最为广泛的应用技术为流化床干燥，流化床干燥又称沸腾干燥，使颗粒等物料呈沸腾状态，并在动态下进行热交换。
流化床技术因气—固两相大面积接触，其快速传热传质、温度梯度小的特性而被广泛运用于工业生产。
然而，制药工业运用流化床技术进行粉(粒)状物料干燥已有数十年的历史，20世纪末，由德国、日本、瑞士引进的流化床一步制粒机为我国固体制剂生产作出了革命性贡献。
近年来，流化床技术已溶入至干燥、制粒、药物包衣等领域。
1.流化床干燥机1.1间隙式流化床随着制药厂GMP改造工作的开展，带搅拌的流化床干燥机得到广泛的运用。
其特点：(1)床内设置搅拌，避免了死角及“沟流”现象；(2)设备结构简单，成本低，得以快速推广。
缺点：间隙式操作，批处理能力低。
同时，对粉尘含量高的干燥操作，过滤器阻力损失大，不能连续操作。
1.2连续式流化床干燥GMP改造促进了间隙式搅拌流化床的运用，但也在相当程度上将连续式流化床带入了误区，将其定位在清洗死角和交叉污染上，而几乎被遗忘。
连续式流化床却具有间隙式流化床无法比拟的优点：(1)连续进出料，适合大规模生产操作，同使用多台间隙式流化床相比，其无需移动料车，布局面积小；(2)动态下进料，避免了加料引起的压实、结块死角。
(3)易于与制粒机、振荡筛、整粒机构成连续生产线，实现封闭操作的物流系统。
随着GMP的深入，连续式设备会得以发展，但需要制药厂、药机工程设计人员向如下方向去深入研究：(1)湿粒加料，现行的压板加料伴随密封不严的现象，而星形加料未解决对粒的挤压、变形甚至粘连的问题。
由此看来，开发密闭性良好的分散加料装置势在必行；(2)清洗死角的问题，传统的过滤角以圆弧过度，舌形多孔板代替直孔板，不积料视窗应得以贯彻；(3)CIP方面，在设备可扩展分离室，流化床进风系统设置CIP清洗，避免交叉污染。
底喷流化床
1.流化床包衣技术的基本概念1.1 流化现象的概念在一个设备中，将颗粒物料堆放在分布板上，当气体由设备下部通入床层，随气流速度加大到某种程度，固体颗粒在床层上产沸腾状态，这状态称流态化，而这床层也称流化床。
采用这样方法辅于其它技术可完成物料的干燥、制粒、混合、包衣和粉碎等功能。
由于固体颗粒物料的不同特性，以及床层和气流速度等因素不同，床层可存在三种形态：(1)、第一阶段，当流体速度较低时，在床层中固体颗粒虽与流体相接触，但固体颗粒的相应位置不发生变化，这时固定颗粒的状态为固定床；(2)、第二阶段，当固定床阶段的流体流速逐渐增加到某一点时，固体颗粒就会产生相互间的位置移动，若再增加流体速度，而床层的压力损失保持不变，固体颗粒再床层就会产生不规则的运动，这时的床层就处于流态化；(3)、第三阶段，当流体流速大于固体颗粒的沉降速度时，这时固体颗粒就不能继续停留再容器内，而被气流带出容器。
对制药工业应用来说，干燥、制粒、混合、包衣等是利用第二阶段运行的。
1.2 流化床包衣技术的概念流化床包衣是在流化过程中，所有的颗粒都悬浮在流化气流中，表面完全暴露，可以喷射各种包衣液，并进行湿热交换。
其中，流化状态是由被流化物料的特性及设备的结构而定，由于每种技术不同，其流化状态不同，常有三种喷雾技术进行包衣，即顶喷、底喷及测喷三种形式。
为了使衣膜均匀连续，尽量做到减少液滴的行程(即液滴从喷头出口到达颗粒表面的距离)，以减少热空气对液滴产生的喷雾干燥作用，使得液滴到被包颗粒表面时，基本能保持其原有特性，以达到均一性、理想铺展性和衣膜的连续性。
2.从三种流化床包衣技术的比较看“底喷”流化床包衣的特点流化床包衣技术的三种型式分别为顶喷、底喷及侧喷，下面用表格形式对三种形式的流化床包衣技术作比较(见表1)。
从表1可以看到：三种流化床包衣形式是各有特点，然而综合各项与微粒(丸)包衣要求现也可看到底喷式属其中最适用于微丸(粒)包衣的床型。
流化床包衣技术在药物制剂中的应用现状
流化床包衣技术在药物制剂中的应用现状李葆林;王娇【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2015(036)009【总页数】3页(P1114-1116)【关键词】流化床包衣技术;微丸;空间滤波测定法;综述文献【作者】李葆林;王娇【作者单位】河北医科大学药学院药剂学教研室,河北石家庄050017;河北医科大学药学院药剂学教研室,河北石家庄050017【正文语种】中文【中图分类】R944流化床包衣技术指将药物配成溶液或混悬液，通过包敷工艺逐层均匀地包裹在颗粒或微丸表面，直至达成所需载药量，形成载药微丸，最后通过衣膜的不同特性而使微丸具有不同的功能。
其所制备的微丸制剂，不仅具有多单元给药系统的优势，可有效避免因局部药物浓度过大引起的不良反应，还可根据包衣材料特性的不同，实现药物体内定点定时定位释放的目的［1］。
传统制备过程之中，可通过在含药微丸表面包裹一层功能性辅料，调节药物在体内的释放速率和释放部位，除可制备成缓控释微丸、迟释微丸、复方制剂微丸等之外，还可用于微丸掩味、降低药物不良口感、改变药物剂型、改善粉体流动性等方面［2-6］。
其常用的包衣辅料主要为聚丙烯酸树脂和乙基纤维素（ethycellulose，EC）两大类［7-8］。
其中，聚丙烯树脂作为pH敏感材料，可根据体内消化道pH的不同，实现药物定位释放；EC作为水不溶性材料，常与致孔剂，如羟丙基纤维素（hydroxypropyl cellilose，HPC）等联用，使得成品微丸衣膜表面在体内形成微通道，控制药物释放。
流化床包衣技术创新性研究方向主要包括速释制剂、脉冲或多脉冲给药系统、新型辅料的研制以及新型检测手段的开发。
现就近年来国内外的创新性研究、应用进展综述如下。
1 速释制剂对于难溶性药物而言，其溶解度差，溶出速率慢，故其对剂型要求较一般药物大［9］。
对此，可通过流化床包衣制备固体分散体（solid dispersion，SD），改善药物的溶解度和溶出速率。
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Established in 1981 in Ennigerloh, Germany 1981年成立于德国Ennigerloh, family run enterprise 2nd generation 管理运营家族企业已历二代 220 employees worldwide 全球220名员工 more than 80 % Export 超过80%产品出口 approx. 20.000 square meters manufacturing floor space 约20,000 平方米生产场地 focus on product development 关注于产品开发 own GMP service center 自有GMP服务中心 subsidiaries / offices in China, India, Singapore and USA 在中国、印度、新加坡和美国设立子公司/办公室
filter in maintenance position 过滤器
在维护位置
filter plate with dismantled filter cages and visible blow back pipes
带可拆卸过滤器笼的滤板和 可见的反吹管
BFS 15
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filter in working position
过滤器在工 作位置
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filter elements are cleaned separately 滤芯可分离清洗 inflatable sealing 膨胀式密 封 linear drive of filter plate 直 线驱动滤盘
blow back pipe
反吹管
product deposits 产品沉积
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Fluid Bed – Top Spray System
流化床-顶部喷洒系统 nozzles above fluid bed 喷嘴位于流 化床顶部 counter flow principle 逆流原理 sieve plate as jet disc 筛盘作为喷射 盘 classic fluid bed technology for granulation and drying 传统的制粒干 燥流化床技术 coating possible 可包衣 uncontrolled movement of product 不 能控制产品的运动 nozzle can be changed and cleaned during batch 批次间喷嘴可更换清洗 height adjustment of nozzle necessary 喷嘴高度须要调整
Classification of Fluid Bed Systems 流化床系统分类 Principle of a Fluid Bed 流化床原理 Appropriate Core Material 适用的芯物料 Design of Fluid Bed Systems 流化床系统设计 Process Parameters 工艺参数 Example Pellet coating 微丸包衣举例 Scaling up strategy 比例放大策略 Process Analytical Technology 工艺分析技术 Summary 小结
blow-down filter 反吹过滤器
Example: Glatt GmbH
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Fluid Bed – Product Filter System
流化床-产品过滤系统
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sufficient stability
充分的稳定性
known surface area
可观的表面积
compatible with coating film
与薄膜包衣相配
9
[Ref.: "Wirbelschichtcoating" (APV basic: Praktikum Filmcoating), Hans-Ulrich Petereit, 2008]
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Fluid Bed – Bowl Overview 流化床-锅体图
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Appropriate Core Material 适当芯物料
type/form of material
物料类型/形状
Crystal 晶体
mini tablet 小药片
Pellet 微丸
compact granules 紧密颗粒
paste granules 糊状颗粒
warm inlet air fluidises the material 热进气液化物料 moisture will be carried out with exhaust air 排气带出水份 conical design of product bowl reduces speed of air flow and thus sweeping away of small particles圆 锥形设计产品锅体，降低气流的速 度，这样清除小的颗粒。 different positions of spray guns/designs of jet disc 喷枪的不同 位置/射流盘设计 sensors for important process parameters 重要工艺参数的传感器
film tablets 薄膜药片
Pellets 微丸
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Principle of a Fluid Bed – Theory
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exhaust air 排气 filter dome 过滤器穹顶 product bowl 产品锅 inlet air jet disc 入流空气喷射盘 inlet air 进气
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Principle of a Fluid Bed – Practice
流化床原理-实际 bubbling (coalescence) 起泡（聚合） bumping bed 爆沸 spouted bed 喷流
A I R F L O W 空气气流
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Fluid Bed – Air Handling System
流化床-空气处理系统
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DP
DP PD
T
Silencer 消音器
exhaust air fan 排气风扇
police filter 备用过滤器
duቤተ መጻሕፍቲ ባይዱt collector 集尘器
fresh air system with inlet/exhaust air conditioning 清洁空气系统，附带进气/排气调节
流化床原理-理论 stationary bed (packed bed) 固定床（填充层） beginning fluidisation (loosening point) 开始流化（松散点） complete fluidisation 完全流化
A I R F L O W 空气气流
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fluid bed granules 流化床颗粒
Coating 包衣 Tableting 制片
-/+++ ++
+++ +
+++ ++
++ +++
+ +/(+)
-
crystals, pellets or particles 晶体，微丸或颗粒 diameter: Ø 50 … 3000 µm 直径Ø 50 … 3000 µm preferably rounded shape 更适宜圆形
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DIN EN ISO 9001: 2000 Qualified
2
Bohle product range 博乐产品系列
GMA BFS
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Classical Granulation 经典制粒
VMA
MCG
T M PD T T DP DP F T
pre-filter 预过滤器
pre-heater 预热器
Chiller 冷却器
main heat exchanger 主热交换器
coarse filter 粗过滤器
fine Filter 精 过滤器