二氢吡啶类药物
二氢吡啶类药物的分析
三、高效液相色谱法 尼莫地平分散片的含量测定（ChP2015）：
四、非水溶液滴定法 利用二氢吡啶的弱碱性，JP16采用非水滴定 法测定盐酸尼克地平含量，以醋酐-冰醋酸 （7:3）为溶剂，高氯酸滴定液滴定，电位法 指示终点。
本法特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。
硝苯地平的含量测定（ChP2015）
硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为1:2.用邻二氮菲指示液指示终点。终点时微过量 的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色消失，以指示终点。邻二氮菲指示液 应临用新制。
二、紫外-可见分光光度法 本类药物在紫外光区有特征吸收，因此可用 紫外-可见分光光度法测定含量。 尼群地平软胶囊的含量测定（ChP2015）：
淡黄绿色结晶性粉末。 在甲醇和冰醋酸中易溶， 在乙醇中略溶，在水、 乙腈和醋酐中微溶。遇 光不稳定。 熔点：167～171℃
黄色结晶性粉末；无臭； 遇光不稳定。 在丙酮或三氯甲烷中易 溶，在乙醇中略溶，在 水中几乎不溶。 熔点 171～175℃ 黄色结晶性粉末。在乙 腈中易溶，在甲醇中溶 解，在乙醇中略溶，在 水中几乎不溶。 熔点 167～171℃
第三节 有关物质与检查
二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生 光化学歧化作用，引入杂质因此各国药典标 准中均规定在避光条件下进行有关物质检查， 大多采用HPLC，亦可采用TLC。
一、硝苯地平中有关物质的检查
硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别产生两 种降解氧化产物
对人体极 为有害
杂质Ⅰ
硝苯地平
杂质Ⅱ（主要）
C18H20N2O6 360.37
二、主要理化性质
• 1、二氢吡啶环的还原性
• 二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具 有还原性。 可用氧化还原反应鉴别或氧化 还原滴定法进行含量测定。 • 2、硝基的氧化 • 苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可 被还原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合 反应鉴别。
二氢吡啶-药物化学
CH3
Cl
CO
O C COOCH(CH3)2
CH3
又名普鲁脂芬 性 状：本品为白色或类白色结晶；几乎不溶于水。 鉴 别：经氧瓶燃烧法破坏后，溶液显氯化物鉴别反应。 用 途：本品主要用于治疗高血脂症，具有明显的降低胆
固醇、甘油三酯和升高HDL的作用。
课堂活动
相同请点归：纳三一者下分子氯中贝都丁具酯有、苯吉氧非基、贝烷齐氧和羰非基诺结贝 特构的，结烷构氧异羰同基点的。邻位碳原子均为二甲基
典型药物
硝酸异山梨酯 Isosorbide Dinitrate
O2NO
H O
O H
ONO2
化学名：1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯， 又名硝异梨醇，消心痛。
性 状：本品为白色结晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇、氯 仿、丙酮。
硝酸异山梨酯
稳定性：本品的干燥品较稳定，但在酸、碱溶液中容易
血浆中的脂质组成复杂，包括甘油三酯、磷酯、胆固醇和胆 固醇酯以及游离脂肪酸等，它们在血液中与载脂蛋白结合形成 极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)而溶解于血浆中，使血浆清澈透明。动脉粥样硬化是缺 血性心脑血管病的病理基础，为发达国家人口死亡的主要原因。 动脉粥样硬化及冠心病与血脂过高、脂质代谢紊乱有密切关系。 动脉粥样硬化即当血脂长期升高后，血脂及其分解产物，将逐 渐沉积于血管壁上，并伴有纤维组织生成，使血管通道变窄， 弹性减小，最后可导致血管堵塞。大量临床试验证明，降低血 浆中总胆固醇量和LDL水平或升高HDL水平，可延缓动脉粥样 病变的进展，减少冠心病的危险。所以，调整和控制血脂水平 是降低动脉粥样硬化发病率和死亡率的重要手段。
第八章
心血管系统药物
09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
Pharmaceutical Analysis
第九章: 二氢吡啶类钙 通道阻滞药物的分析
主讲: 罗容珍
2019年11月13日
化学与制药工程学院
前言
二氢吡啶 类钙通道 阻滞药物
钙通道?
是一种跨越细胞膜的结 构，它严格控制着钙离 子进入细胞的过程。
2019年11月13日
钙离子信号与很多重要生理功能 相关，例如心脏收缩、基因转录 等，因此调节钙离子进入细胞的 精确反馈机制就至关重要。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
2019年11月13日
具体机理就不 深入讲解了
化学与制药工程学院
总离子流色谱图：
在GC-MS或LC-MS等方法中使用的一种色谱图。质 量分析器在可能出现的质荷比范围内以固定时间间隔重 复地扫描，检测系统就可连续不断的得到变化着的质谱 信号。计算机一边收集存储，一边将每次扫描的离子流 求和，获得总离子流。 总离子流随时间变化的图谱称 为总离子流色谱图(TIC)。在TIC中，纵坐标表示收集 存储离子的电流总强度，横坐标表示离子的生成时间或 连续扫描的扫描次数。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
提取离子色谱图：
EIC（Extracted Ion Chromatogram）即提 取离子色谱图，就是从TIC中提取的某个离子的 色谱图；SIM是一种扫描模式，single ion monitor or select ion monitor。
2019年11月13日
化学与制药工程学院
质谱定量时,是以后面产生的碎片峰（子离子）定量, 但是这一子离子是由母离子在碰撞室产生的特征性碎片， 所以用MRM定量灵敏度会比用SIM定量好很多。
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的讲解
二 、分光光度法
（一）紫外分光光度法 ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100mL量瓶中，用无水乙
醇稀释至刻度，摇匀，取10mL，置100mL量瓶中，用无水乙醇稀 释至刻度，在353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1 ~ 2.3.
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质 第二节 鉴别实验 第三节 有关物质的检查 第四节 含量测定
第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质
一、结构
3,5位酯基为必要基团，
酯基中烷氧基不同时
R1
活性增大 ，同时具有
立体选择性
R2OOC
C4位常为苯 环或芳杂环
H N 612
543
1,4-二氢吡啶环 是必要的，N1上 不宜取代 CH3
硝苯地平
3、二氢吡啶环氨基质子解离性: 与碱作用时，二氢吡啶环1,4-位 氢均可发生解离，形成p-π共轭
而发生颜色变化，利用该反应可 以鉴别本类药物
二、主要的理化性质
H H3C N CH3
4、稳定性：遇光极不稳定，易 发生光化学歧化反应，因此该 类药物的分析应避光操作，同 时应检查引入的特殊杂质
H3COOC
示例1：ChP 2010尼莫地平的鉴别：
取本品约20mg，加乙醇2mL溶解后，加新制的5%硫酸亚铁铵溶液2mL， 1.5mol/L硫酸溶液1滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1mL，强烈振摇，1分钟 内溶液由灰绿色变为红棕色。
一、化学鉴别法
（二）与氢氧化钠试液反应
示例2：ChP2010硝苯地平的鉴别：
第九章
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
80k药物分析班
二氢吡啶类（dihydropyridines,DHP)钙通道阻滞 药物，也称钙拮抗剂（calcium antagonist），是目 前临床上特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂，广 泛应用于缺血性心血管疾病，高血压、脑血管疾病等 的治疗。自从第一个DHP类的代表药物硝苯地平上市以 来，至今已有数十个品种。
钙通道阻滞剂(二氢吡啶类)临床应用特点比较
钙通道阻滞剂（二氢毗咤类）临床应用特点比较二氢毗唉类钙通道阻滞剂（DHPCCBs）是临床常用的一种高血压治疗药物，也可以用于心绞痛的治疗。
常见的DHPCCBS药物，包括：苯磺酸氨氯地平片（络活喜）、苯磺酸左氨氯地平片（施慧达）、硝苯地平控释片（拜新同）、非洛地平缓释片（波依定）、拉西地平片（乐息平）和盐酸贝尼地平片（可力洛）6款药品。
各DHPCCBS药物虽然作用机制相同，但在药学特性、有效性、安全性、经济性及其他属性等方面仍存在差异。
1、适应证：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片、苯磺酸左氨氯地平片、硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、盐酸贝尼地平片具有高血压和冠心病（心绞痛）2个适应证。
拉西地平片只有高血压1个适应证。
2、用法：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片和苯磺酸左氨氯地平片无用法限制，拉西地平片每日应在同一时间服用，最好是在早晨，可与或不与食物同服。
硝苯地平控释片的使用方法为整片药片用少量液体吞服，服药时间不受就餐时间限制，应避免食用葡萄柚汁。
非洛地平缓释片应在早晨用水吞服，药片不能掰、压或嚼碎。
盐酸贝尼地平片需饭后口服。
3、推荐证据：根据中国、美国、欧洲的高血压防治指南，在DHPCCBS药物中，仅苯磺酸左氨氯地平片用于高血压为I级推荐B级证据,其他均为I级推荐A级证据。
见不良反应包括心悸、面部潮红、头痛及下肢水肿等，偶见牙龈增生。
5、老年人：根据药品说明书，6款参评药品中，仅苯磺酸氨氯地平片明确提及了儿童使用情况。
仅硝苯地平控释片尚无老年人用药资料,其他药品均可在老年人群中使用，但宜从小剂量开始。
6、孕妇：根据药品说明书，苯磺酸氨氯地平片用于孕妇的可用数据有限，不足以确定；苯磺酸左氨氯地平片在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐将本品用于孕妇；硝苯地平控释片在怀孕20周以内的孕妇禁用，怀孕20周以上的妇女应仔细权衡利弊，仅在其他治疗方法不适用或无效时才考虑应用本品；非洛地平缓释片孕妇不可使用；拉西地平片只有在预期对母亲的益处超过任何对胎儿的可能危害时才考虑用药；盐酸贝尼地平片孕妇应避免用药。
二氢吡啶类药物的分析
二氢吡啶类药物的分析二氢吡啶类药物是一类广泛用于临床的药物，常见的二氢吡啶类药物包括克唑替尼、尼可尼替尼、埃克替尼等。
它们常用于治疗癌症、心血管疾病和自身免疫疾病等多种疾病。
在本文中，将详细介绍二氢吡啶类药物的化学结构、药理学作用、临床应用及分析方法等方面的内容。
二氢吡啶类药物的化学结构中都含有一个二氢吡啶环，这是其命名的基础。
二氢吡啶环由一个噻吩环和一个吡咯环组成，两个环上分别有不同取代基，不同的取代基决定了不同二氢吡啶类药物的特点。
例如，克唑替尼具有噻吩环上的二甲胺基和吡咯环上的甲烷基取代基，这使得克唑替尼具有较强的酪氨酸激酶抑制活性，可以用于癌症的治疗。
二氢吡啶类药物主要通过抑制酪氨酸激酶的活性，从而影响细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长、血管生成等过程。
此外，二氢吡啶类药物还可通过与细胞核内的DNA结合，干扰DNA的复制和修复，从而抗癌作用进一步增强。
二氢吡啶类药物在临床上有广泛的应用。
例如，克唑替尼用于慢性髓细胞性白血病和肺癌的治疗；尼可尼替尼用于慢性髓细胞性白血病、胃肠道间质瘤等的治疗；埃克替尼用于肺癌和胃癌的治疗等。
这些药物的应用不仅可以延长患者的生存期，还可以提高患者的生活质量。
针对二氢吡啶类药物的分析方法有许多种，其中主要包括质谱法、核磁共振法、高效液相色谱法等。
质谱法是一种常用的分析方法，它可以通过测量药物的质荷比，确定药物的分子量、结构等信息。
核磁共振法则可以通过观察药物分子中氢原子的相对位置，获得药物的结构信息。
高效液相色谱法则是一种常用的定性和定量分析方法，它可以通过分离药物和其他组分，确定药物的含量和纯度。
除了这些传统的分析方法之外，近年来发展起来的质子传递反应质谱法在二氢吡啶类药物的研究中也得到了应用。
该方法通过药物分子中吡啶环上的质子传递反应，产生特定的离子峰，从而可以对不同二氢吡啶类药物进行快速、选择性的分析。
这种方法具有操作简便、分析速度快、灵敏度高等特点，在药物分析领域具有很大的应用潜力。
-二氢吡啶类钙通道阻滞药物(1)
二、紫外-可见分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的含量测定： 避光操作，取本品10粒臵小烧杯中，用剪刀剪破嚢壳，加无 水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与嚢壳全部转移至具塞 锥形瓶中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯，洗液并入锥形 瓶中，将锥形瓶密塞，臵40℃水浴中加热15分钟，并时时振摇， 将内容物移入100ml量瓶中，用无水乙醇反复冲洗嚢壳和锥形瓶， 洗液并入量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml， 臵100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，在353nm的波 长处测定吸光度；另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无 水乙醇溶解并定量稀释制成1ml中约含20μg的溶液，同法测定， 计算，即得。
羧基不与苯环直接相连, 酸性较弱
吡罗昔康,美洛昔康,尼美舒利,对乙酰氨基酚:
第四节 含量测定
一、铈量法
NO2 CO 2CH3 CH 3 H3 CO O NH CH 3
硝6HClO4
应的摩尔比为1∶2。
NO2 CO2 CH3 CH3
H 3CO O
N CH 3
2Ce(ClO4)3
4H2SO4
ChP2010硝苯地平的含量测定： 取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml，微热 使溶解，加高氯酸溶液（取70%高氯酸8.5ml，加水至 100ml）50ml、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫酸铈滴 定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴中加热 至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定 的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液 （0.1mol/L）相当于17.32mg的C17H18N2O6。
硝苯地平在光照和氧化剂存在条件下分别
生成两种降解氧化产物：
CH3 CH3OOC N CH3 COOCH3 NO2 [O] 或光 CH3 CH3OOC H N CH3 COOCH3 NO2 光 CH3 CH3OOC N CH3 COOCH3 NO
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
苯磺酸氨氯地平Amlodipine Besylate
典型药物
H3C CH3 CH2OOC H N CH3 COOCH3 Cl Cl
非洛地平Felodipine
典型药物
H N
H 3C CH3 CH2OOC
CH3 COOCH2CH3 COOC(CH3)3
拉西地平Lacidipine
典型药物
H3C (CH3)2CHOOC H N CH3 COOCH3 N O N
计算硫酸铈滴定液的T？
第四节 含量测定
一、铈量法 • 氧化剂：Ce(SO4)2 ＋4 → ＋3 • 还原剂：药物分子 • 指示剂：邻二氮菲指示液 • 颜色变化：橙红色变为淡兰色或无色 • 原理：终点时过量的Ce4＋把指示液中的Fe2＋ 氧化成Fe3＋
第四节 含量测定
一、铈量法 讨论： 1.硫酸铈易于提纯，可直接配制标准溶液 2.标准溶液稳定 3.反应简单，副反应少 4.大部分有机物不与硫酸铈反应，可用于 测定制剂的含量
R2OOC R1 H N 612 5 3 4 CH3 COOR3 R4 R5
IR
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 (一) 与亚铁盐反应
苯环硝基 Fe(OH)2 红棕色
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 （二）与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物 NaOH 橙红色
第二节 鉴别试验
H光度法
（一）UV
第二节 鉴别试验
二、分光光度法
（一）UV
（二）IR 各国药典收载的二氢吡啶类药物的原料药 均采用IR鉴别。部分制剂也用IR鉴别。
第二节 鉴别试验
三、色谱法
（一）HPLC
（二）TLC
第三节 有关物质检查
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一、掌握二氢吡啶类药物的基本结构及主要理化性质；结构、性质与分析方法间的
关系，铈量法测定该类药物含量的原理、方法及注意事项。
二、熟悉二氢吡啶类药物的化学鉴别反应及有关物质检查的方法。
三、了解本类药物的其他鉴别试验及含量测定方法，及体内分析中样品的处理方法。
结构
•苯基-1,4-二氢吡啶的母核
•1,4-二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；
•2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；
•3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性不同；
4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；
典型药物
1硝苯地平Nifedipine
2.尼群地平Nitrendipine
3.苯磺酸氨氯地平Amlodipine Besylate
4.非洛地平Felodipine
4.
5.拉西地平Lacidipine
6.伊拉地平Isradipine
7.尼伐地平Nilvadipine
8.盐酸尼卡地平Nicardipine Hydrochloride
二、主要理化性质
1.二氢吡啶环的还原性
二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环，具有还原性。
可用氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法进行含量测定。
2.硝基的氧化性
苯环上大多有硝基，硝基具有氧化性，可被还原为芳伯氨基，进一步用重氮化-偶合反应鉴别。
3.二氢吡啶环氨基质子的解离性
与碱作用时,二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解离,形成p-π共轭而发生颜色变化,利用该类反应可鉴别本类药物
4.稳定性
光不稳定性：二氢吡啶类化合物遇光极不稳定，易发生光化学歧化作用，因此二氢吡啶类药物的分析应该避光操作，同时应检查引入的特殊杂质。
5.旋光性v
二氢吡啶环的C4位多为手性碳原子，具有旋光性，但是临床药物大多为消旋体。
6.吸收光谱特性
含苯环，在紫外光区有吸收，
具特征红外吸收IR。