血管抑素和内皮抑素
血管内皮抑制素研究进展
血管内皮抑制素研究进展江苏南京大学医学院临床学院王轩综述刘福坤黎介寿审校年美国哈佛大学医学院［］教授在实验中发现一有趣现象：将黑色素瘤细胞注射进被抽干血液的甲状腺，结果黑色素瘤一直只有笔尖大，但一旦肿瘤与血管相通，肿瘤体积在周内快速增大至余倍。
根据这一现象，首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的新观点，由此开创了肿瘤血管形成和抗血管治疗的研究［］。
在随后人们对转移肿瘤进行研究时也发现，当直径很小的微转移灶内瘤组织处于无血管生成的血管前期时，微小转移灶内瘤细胞增殖与凋亡速度处于平衡，微小转移灶可长期处于休眠期，而一旦肿瘤血管系统在转移灶内形成，则瘤细胞增殖与凋亡平衡被打破，肿瘤体积在短时间内快速增大。
现已证实，在肿瘤生长过程中，存在持续而失控的血管生成。
新生血管不仅为肿瘤生长提供营养和排泄代谢产物，还为其转移提供通道。
在肿瘤直径大于或时，如仍无充分血管供给营养，肿瘤细胞将停止生长或死亡。
因此，抑制肿瘤新生血管形成，促使肿瘤细胞进入休眠状态或诱发凋亡是治疗肿瘤的有效途径之一。
众所周知，在肿瘤新生血管形成过程中有多种因素参与调节，既有神经内分泌因素影响，又有肿瘤细胞和肿瘤基质细胞分泌因子的调控。
其中由肿瘤细胞分泌的碱性成纤维生长因子（）和血管内皮生长因子（）是主要促血管生长刺激因子，而抑制血管生长的因子主要有：干扰素（!／"）、白介素（）、血小板因子（）、内皮抑制素（）及血管抑制素（）等［］。
在众多的血管抑制因子中，近年发现的内皮抑制素无疑是最引人注目的，实验表明其抑制血管生成活性最强，毒副作用最轻，是目前较有希望成为新一代抗肿瘤药物的代表。
!内皮抑制素的发现及结构特点年，和在研究肺癌时，从移植肺癌小鼠血清和尿液中分离，纯化出一种分子量为的蛋白，具有亲肝素和赖氨酸特性，能强烈抑制血管内皮细胞增殖和迁移，故被命名为血管抑制素。
年他们采用相同的技术路线，在鼠血管内皮细胞瘤（）培养物中提取出一种分子量为的新的血管生成抑制因子，其抑制血管内皮细胞增殖能力是已发现血管抑制素的数倍。
广州达博生物溶瘤腺病毒E10A
广州达博生物溶瘤腺病毒E10A重组人内皮抑素蛋白实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。
内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。
应用于实体瘤的临床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。
迄今为止，其临床应用一直受到这些问题的阻碍。
内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。
在体内的内源性抗血管生成因子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。
内皮抑素是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。
然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍了其治疗。
此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。
基因治疗可以通过将人内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来克服这些困难。
腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很强的全身治疗作用。
E10A 一种复制缺陷型重组人内皮抑素基因腺病毒E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑素转基因。
临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。
转染肿瘤细胞后，E10A表达人内皮抑素，抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成，阻断肿瘤血供，从而特异性抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。
临床前和动物模型均证实了E10A的抗肿瘤作用，其治疗头颈部肿瘤的安全性和有效性也在一期和二期研究中得到证实。
注射方式：瘤内注射临床试验最新情况1期临床实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。
血管内皮抑制素
血管内皮抑制素【一】其他名：L99-0046、NSC704805【二】来源：从鼠细胞分离出的多肽。
【三】作用机制：Endostain是血管生成抑制剂，与血管内皮抑素受体结合，抑制新生血管生成。
【四】药代动力学：最大血药浓度与剂量呈线性相关，30mg/m2时峰浓度为577. 8ng/ml；300mg/m2时峰浓度为9712.2ng/ml.药物清除随剂量、体表面积变化不大。
【五】药物相互作用：与化疗药物并用治疗非小细胞肺癌有增加疗效作用。
【六】适应症：具有广谱抗肿瘤活性，可用于多种实体瘤。
Ⅰ期临床实验的患者包括直肠癌、肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、肾上腺瘤、头颈瘤、阑尾癌、前列腺癌和胃癌。
【七】单药有效率：参加Ⅰ期临床实验的21例患者中无客观缓解，有一些患者疾病稳定期超过6个月。
有8例患者治疗前、治疗后分别活检，发现病灶的微血管密度、内皮细胞增殖、内皮细胞凋亡或微血管成熟情况均未见明显变化。
【八】剂量：在Ⅰ期临床实验中，起始剂量为30mg/m2，逐渐递增至60mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、225mg/m2、300mg/m2，21例患者均未出现致死性毒性。
每日用药1次，28天为一周期。
【九】给药途径：每日静脉注射1小时。
【十】配伍：有与化疗并用可增加疗效的临床报告。
【十一】禁忌症：对鼠蛋白过敏患者禁用。
【十二】不良反应：Ⅰ期临床实验中，21例患者中的2例出现一过性Ⅰ度皮疹，无血液学、胃肠道、肾、肝或神经系统等其他毒性。
一小部分患者血清中出现可测量的抗Endostain的IgG抗体，但与皮疹、其他临床结果及药物清除无关，抗体对疗效的影响不明。
【十三】临床应用规程：尚位批准用于临床。
【注意事项】大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究
重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)持续静脉泵注联合化疗治疗晚期恶性肿瘤的临床研究发布时间：2021-09-02T14:45:43.227Z 来源：《中国结合医学杂志》2021年7期作者：陈庆，陈雪丹[导读] 探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。
陈庆，陈雪丹云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科，个旧 661000【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素( 恩度) 静脉泵入联合窗口期化疗在晚期恶性肿瘤的疗效及安全性。
方法回顾性分析云南省红河州第三人民医院肿瘤内二科 2018年 1 月至 2021 年3 月收治的 25 晚期恶性肿瘤患者，采用恩度持续静脉泵入联合窗口期化疗。
具体方案:恩度 15mg /m每天持续 24h 静脉泵入，连续 7d; 在第 4 天窗口期接受化疗，21 天为 1 周期。
治疗 2 － 6 个周期，每 2 个周期评价疗效，每周期记录不良反应。
结果 25 例患者均完成至少 2 个周期的治疗，获完全缓解 1 例CＲ( 4% )，部分缓解 11 例PＲ ( 44% )，稳定 11 例SD( 44% )，进展2 例PD ( 8% );有效率(RR） 52% ，疾病控制率（DCR） 92% 。
治疗过程中与恩度相关的主要副作用有窦性心动过速1 例，高血压 2 例，未有严重毒副反应。
结论恩度静脉泵入联合窗口期化疗治疗晚期恶性肿瘤，近期治疗 4 周期时效率和疾病控制率有明显增高，不良反应无明显增加。
【关键词】重组人血管内皮抑制素；持续静脉泵注；化疗；晚期恶性肿瘤重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑制素，同时，恩度已被2006年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)推荐为一线治疗药物。
内皮抑素是一种内源性血管生成抑制因子，可抑制血管内皮细胞的增殖，并诱导凋亡。
在体内能有效地抑制新生血管的生成，抑制肿瘤的形成与转移，使已形成的肿瘤消失，并不产生耐药［1］；具有靶向明确，毒性反应轻微等优点，目前已广泛用于恶性肿瘤的治疗［2］。
肿瘤生物治疗-张主任
细胞因子--干扰素(IFN)
主要作用
1.直接抗病毒; 2.增强肿瘤细胞组织相容性抗原(MHC)和肿瘤相关 抗原(TAA)的表达; 3.增强NK细胞的细胞毒作用；
4.增强抗体依赖性细胞的细胞毒(ADCC)作用；
5.直接抗细胞增殖和抗血管生成作用等.
IFN-a 的有效病种
血液肿瘤: 毛细胞白血病,慢粒,低度恶性淋巴
IL 的类别
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早期病变根治切除术，术后辅 助放疗和常规化疗（如联合 DTIC、CCNU、DDP) 较少能延长存活
目前认为高危患者的根治术后经过
注意：单用生物治疗总有效率 不高
12个月高剂量的IFN-a作为辅助治疗， 可提高存活率,常用剂量为36MIU.sc.tiw. RR15%-20%,CR6%.CR者69% 无病存活超过5年
的免疫系统发挥作用。
治 疗 分 类
基因治疗 抗血管生成治疗
恶性肿瘤
先天性遗传疾病 生物治疗 传染性疾病 心血管疾病 风湿免疫性疾病
干细胞治疗
诱导分化及凋亡 内分泌治疗 细胞因子治疗 免疫治疗 抗体治疗 疫苗治疗 过继免疫治疗
生物治疗在肿瘤治疗中的地位
1. 手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最重要的治疗 方法； 2. 早期诊断率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、
常见的肺癌分子靶向治疗靶点
常见的肺癌分子靶向治疗靶点近年来，随着分子生物学技术的提高和在细胞受体及增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始了针对细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，并称之为“分子靶向治疗”。
分子靶向性药物不是将杀伤肿瘤细胞作为目标，而是将肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达或高表达的分子为作用靶点，这不仅能更加特异地作用于肿瘤细胞，阻断其生长、转移或诱导其凋亡，而且还同时降低了对正常细胞的杀伤作用。
近年来，在肺癌治疗中针对信号转导、生长因子及其受体的新型分子靶向药物，已经展现出值得期待的疗效。
一、以EGFR为靶点的肺癌靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因C-erbB-1(HER-1)的表达产物。
40%~80%的非小细胞肺癌(NSCLC)过度表达EGFR。
EGFR与配体形成二聚体能激活酪氨酸激酶(TK)，使肿瘤细胞增殖分裂和永生化，因此目前针对EGFR的靶向治疗在肺癌治疗领域中运用广泛。
吉非替尼(易瑞沙，gefitinib)吉非替尼是一种可口服的EGFR TK小分子抑制剂，主要使癌细胞阻滞于G1期。
两项多中心双盲随机对照Ⅱ期临床试验：IDEAL 1和IDEAL2在2003年完成。
正是这两项Ⅱ期临床试验的结果促使美国食品与药物管理局(FDA)在Ⅲ期临床试验尚未完成的时候就迅速批准了吉非替尼作为NSCLC的三线治疗药物。
但是两项关于吉非替尼与标准一线化疗方案联用的多中心、随机、双盲对照Ⅲ期临床试验——INTACT 1及INTACT 2却带来令人失望的结果。
2项Ⅲ期研究的结果均显示，吉非替尼与化疗药物同期联用，其效果并不优于单纯化疗，有学者认为这可能是由于该药与化疗药物作用于同一周期的细胞，其作用被化疗药物所掩盖。
Thatcher等发表ISEL研究的结果显示，吉非替尼与安慰剂相比未能延长化疗失败NSCL C患者的生存期。
虽然研究显示在肿瘤缩小及缓解率方面吉非替尼具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长。
创伤性脑损伤后血管抑素、内皮抑素与微血管再生的研究进展
的血供 ， 挽救 濒 临死亡 的神经 元 ＿ ４ ｊ 。
衡 量血 管 状 态 的定 量 指 标 是 微 血 管 密 度 （ ｍ ｉ ．
ｃ ｒ ｏ ｖ ｅ ｓ ｓ ｅ ｌ ｄ ｅ ｎ ｓ ｉ ｔ ｙ ， ＭＶ Ｄ） 升高 ， 即微 血 管 再 生 对 于 减 轻外 伤后 脑水肿 和 促 进创 伤 后 修 复具 有 重 要 作用 ，
管反应 性 收缩 ， 以及暴 力撕 扯引起 血 管壁断 裂 出血 ， Ｄ Ａ Ｉ 高峰期 炎性 介质所 致 的血管 壁通 透性 增 大 以及 痉 挛是继 发性 脑水 肿发生 的形 态学 基础 。 目前 已经
及修 复产 生至 关重要 的影 响 。
１ ． １ 血 管抑 素
１ ． １ ． １ 来 源 及 结 构 血 管抑 素 （ Ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ， Ａ ｎ ｇ ） 是 １ ９ ９ ４年 Ｏ Ｒ ｅ ｉ ｌ ｌ ｙ ７ ｊ 等在 Ｌ ｅ ｗ ｉ ｓ 肺 癌 小 鼠的 血 清 和 尿液提 纯 出的一 种 ３ ８ Ｋ Ｄ ａ糖蛋 白。 它并 不 是 蛋 白
制 因子主要 通过 干扰 血管 生成 过程 的各 个 阶段 以抗 血管 生成 ， 其 中血 管 抑 素 （ Ａ ｎ ｇ ｉ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ， Ａ ｎ ｇ ） 和 内皮
神经细 胞损 伤 。但 由于 其 发 生机 制 复 杂 ， 目前 临床 上大多 采取对 症 治疗 的手 段 ， 而 不 能从 根 本 上 控制 继 发性 病变对 中枢神经 元 的损害 。
抑素 （ Ｅ ｎ ｄ ｏ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｎ ， Ｅ ｓ ） 是 目前 认 为作 用最 强 的血管 再
内皮抑素及其抗血管生成作用
１ ９ｄ给 予 内 皮 抑 素 ５ ｇ １ ｄ 和 Ｐ Ｓ 肿 瘤 比对 照 组 明显 缩 Ｏｇ （ ／ ） Ｂ ， 小 ， 明有 显 著 的 协 同 加 强 效 果 一 表 。
１２ ４ 无 耐药 倾 向 及 不 良反 应 内皮 抑 素体 外 抗 药 性 实 验 ．． 发 现 ， 复 使 用 内 皮 抑 素 治 疗 荷 瘤 小 鼠 未 见 肿 瘤 产 生 耐 药 重
于 血 管 内皮 细 胞 ， 别 是 微 血 管 的 内 皮 细 胞 ， 制 其 迁 移 并 特 抑 诱 导 调 亡 ， 而 达 到 抑 制 血 管 生 成 一 。 由 于 血 管 内 皮 细 胞 从 。 。 具 有 相 对稳 定 性 ， 易 产 生 耐 药 性 ， 内 皮 抑 素 在 抗 肿 瘤 新 不 故
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壅匡
堂 拯
２０ ‘， ｏ ４ ｏ ０ ７ Ｖ １ Ｎ Ｍａ’ １ ２ ’ ‘ ‘
ｌ ８９
内皮 抑 素 及 其 抗血 管 生 成 作 用
林 丽彬 （ 述） 综 林 建银 （ 校 ） 审
关 键 词 ： 内皮 抑 素 类 ；新 生 血 管 化 ， 理 性 ； 瘤 病 肿
中 图分 类 号 ： Ｒ ６ ． ３４３ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ： １ ７ — １ ４ ２ ０ ） ２０ ８ — ２ ６ ２４ ９ （ ０ ７ ０ — １ ９０
内皮 抑 素作 为 内 源 性 抗 血 管 生 成 物 质 ， 特 异 性 地 作 用 可
２ 内 皮抑 素 抗 血 管 生 成 作 用的 机 制 内皮 抑 素 的抗 血 管 生 成 作 用 机 制 迄 今 未 被 明 确 阐 明 ， 现 有 的资 料 表 明 ， 主 要 是 通 过 对 血 管 内皮 生 长 因 子 介 导 的 信 它
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能成为未来抗肿瘤的主要药物，为肿瘤治疗提供新的有效手段。
关键词：血管抑素；内皮抑素；肿瘤治疗
中图分类号：Ｒ７３—３６＋２
文献标识码：Ａ
文章编号：１０００—８２２５（２００１）一０１—０００１—０４
新生血管对于肿瘤的生长、浸润和转移有重要意义。 体积超过１ｍｍ３～２ｍｍ３的肿瘤不仅需要新生血管维持 营养供给和排泄代谢产物，还需要其提供有利于转移的 通道。抑制新生血管的生成可使肿瘤细胞进入休眠状态 并诱导凋亡。实体瘤的细胞成分通常包括肿瘤细胞和支 持细胞，前者具有多变的遗传不稳定性，后者包括内皮细 胞、内皮周围细胞、基质成纤维细胞和一些炎症细胞，具 有遗传的稳定性。肿瘤新生血管形成的过程主要包括原 位肿瘤血管床的内皮细胞增殖，基底膜降解，内皮细胞粘 附和移行。这些过程需要内皮细胞内的蛋白激酶ＥＲＫ．１ 和ＥＲＫ一２的参与…。肿瘤血管内皮细胞分裂次数比正 常内皮细胞多５０倍，使肿瘤组织极易形成新的血管，维 持肿瘤生长。同时，新生血管又提供了肿瘤细胞的转移 通道，是促进肿瘤转移的重要途径之一。与正常组织中 的血管相比，肿瘤的大部分血管具有未成熟和高渗透性 的特点，其基底膜结构不完整而且内皮细胞之间接头的 数目也明显减少，有利于肿瘤细胞入血，导致转移瘤的形 成。直径为１ｃｍ的原发肿瘤每天可释放２×１０６个肿瘤 细胞人血，而转移灶的数目与进入血管的肿瘤细胞总数 呈正相关。近年来研究不易变异的血管内皮细胞是肿瘤 研究领域的一个热点，大量研究证实通过抑制肿瘤血管 内皮细胞的生长，可达到抑制肿瘤血管生成和诱导肿瘤 细胞凋亡的目的。血管生成抑制剂血管抑素和内皮抑素 的发现和应用为肿瘤的治疗提供了新的途径。本文就此 作一综述。 １血管抑素和内皮抑素的基本结构
万方数据
·２·
前，尚不能确定锌离子在内皮抑素活性中的作用，通过诱 导局部突变（１３６位的天冬氨酸替代１３２位的组氨酸成 为锌配体）可使内皮抑素的空间构象发生变化，最终影响 其功能，提示锌离子更可能是通过改变内皮抑素的结构 而影响其发挥作用旧ｊ。 ２血管抑素和内皮抑素的抗肿瘤作用
目前治疗肿瘤的各类药物尤其是化疗药物，容易产 生耐药性，这主要与肿瘤细胞的遗传不稳定性和高突变 率有关。与这些药物相比较，血管抑素和内皮抑素具有 高效、低毒和无耐药性的优点。此外，在动物实验中亦证 实血管生成抑制剂可诱导转移病灶肿瘤细胞凋亡并抑制 其进一步扩散。
肿瘤细胞自身可产生血管生成抑制剂和血管生成促
作者简介：林勇（１９７３一），男，江苏人，博士，住院医师，研究方向为 消化道肿瘤的治疗。
进剂，二者之间量的比例变化与原位肿瘤和转移病灶血 管增生程度密切相关。Ｆｏｌｋｍａｎ等首先发现了两种来源 于肿瘤组织的血管生成抑制剂，并命名为人血管抑素和 内皮抑素，此后大量的实验对其结构和功能进行了研究。
国外医学肿瘤学分册２００１年２月 第２８卷第１期
血管抑素和内皮抑素的研究进展
林 勇１综述谢渭芬１，王杰军２审校 （１．第二军医大学附属长征医院消化科，上海２００００３； ２．第二军医大学附属长征医院肿瘤科，上海２００００３）
摘要：近年来，越来越多的学者对血管抑素和内皮抑素的结构、作用机制以及抗肿瘤作用做了深入的研究，认为它们极有可
万方数据
国外医学肿瘤学分册２００１年２月第２８卷第１期
胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ的表达增多，且生成血管抑素的量 比对照组多４倍ｆ１ ７ｊ。Ｗ矗ｔｐｈａｌ等证实，肿瘤细胞表达凝 血酶原激活物ｕＰＡ或ｔＰＡ水平与其产生内皮抑素的能
力成素对肿瘤的作
用机制。Ｍｏｓｅｒ等获得了脐静脉内皮细胞的血管抑素结
（第１天２４肛ｄ２０９小鼠体重，此后１２剧ｄ，连续１３天），
肉眼可见的转移灶数目减少１８倍幢Ｊ。动物实验证实，血 管抑素和内皮抑素联合应用后可完全抑制肿瘤细胞生 长，停药后未见新生肿瘤及细胞毒性的产生，显示其抗肿 瘤作用的巨大潜能。
血管抑素和内皮抑素作为一类新型的抗肿瘤药物还 可以与其它治疗联合应用。有学者报道血管生成抑制荆 与化疗联合应用可有效地抑制肿瘤生长，减少耐药性的 产生，同时对于转移病灶亦有较好的治疗作用并抑制肿 瘤进一步扩散。对一些放疗不敏感的肿瘤采取血管抑素 与放疗联合可有协同治疗作用。将表达血管抑素的腺病 毒瘤内注射到大鼠Ｃ６胶质瘤模型，并联合使用放疗，结 果观察到它们之间有明显的协同作用（Ｐ＜０．００５）∽ｏ。 在化疗有效杀灭肿瘤细胞后，给予内皮抑素可阻止肿瘤 的复发。Ｂｅｒｔ０１ｉｎｉ等在Ｂ淋巴细胞淋巴瘤小鼠模型上， 分别于第３、５、７天经腹腔给予ＣＴｘ ７５ｍｇ／妇，使肿瘤明 显缩小，然后于第１５～１９天分别经皮下给予内皮抑素或 缓冲液，结果内皮抑素可明显抑制肿瘤的生长，假如停药 后肿瘤继续生长并于第２５～２９天再给予同样剂量的
认为内皮抑素的作用与该结构无关，有关其确切机制尚
须进～步研究怛１｜。Ｄｈａｎａｂａｌ等证实内皮抑素可引起内
皮细胞中Ｂｃｌ一２和Ｂｃｌ，ｘＬ抗凋亡蛋白明显减少，从而诱
发内皮细胞凋亡旧引。
４血管抑素和内皮抑素的临床应用前景
随着对血管抑素和内皮抑素研究的不断深入，其抑
制肿瘤新生血管的作用正得到越来越多的学者所承认， 血管抑素和内皮抑素是迄今为止动物实验中抗肿瘤血管
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｖ和ＦｏｌＩ【ｍａｎ等于１９９７年以相同的方法发 现了另一个来源于肿瘤的内源性血管生成抑制剂——内
皮抑素，分子量约２０ｍ，抗肿瘤血管形成作用更强。氨
基酸序列分析提示内皮抑素为ＸⅧ型胶原Ｃ末端的一 个片段［６］。在内皮抑素的序列中存在着锌离子结合位 点，由其Ｎ末端１、３、１１三个组氨酸残基和７６位的天门 冬氨酸残基构成。锌离子结合位点紧临ＸⅧ型胶原分解 为内皮抑素的酶切位点，提示锌离子可能参与激活ＸⅧ 型胶原裂解生成内皮抑素或直接参与裂解过程＿７Ｉ。目
合蛋白，分子量５５ｋＤ，是ＡＴＰ合成酶的亚单位。重组的
ＡＴＰ合成酶ａ亚单位可与血管抑素结合且不被纤溶酶 原竞争抑制；用ＡＴＰ合成酶ａ亚单位的单抗结合甜旧
合成酶ａ亚单位后，再观察血管抑素抗血管内皮细胞增
殖的作用，发现其效应降低９０％，故血管抑素与内皮细 胞表面ＡＴＰ合成酶Ｑ亚单位的结合可能是其抗肿瘤作
通常认为血管抑素和内皮抑素并不是由肿瘤细胞直 接分泌，而是肿瘤细胞可以产生或激活某种蛋白酶，后者 可将体内的前体分解为血管生成抑制剂。有实验证实， 前列腺癌细胞可产生丝氨酸蛋白酶，特异性酶解纤溶酶 原生成血管抑素。而组织蛋白酶Ｌ和金属蛋白酶通过 水解ＸⅧ型胶原Ｃ末端而产生内皮抑素ｕ ４｜。ＣｏｍｅｌｉｕＳ 等学者通过对Ｌｅｗｉｓ肺癌小鼠模型的研究发现，血管抑 素的产生需要金属蛋白酶的参与，尤其是巨噬细胞弹性 蛋白酶可有效地促进血管抑素的生成【１ ５｜。－ＲｉｖａＳ等进一 步研究了肝癌患者中巨噬细胞弹性蛋白酶与血管抑素之 间的关系，发现肿瘤组织中巨噬细胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ 的表达强于非肿瘤组织，巨噬细胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ不 表达的肝癌患者体内不产生血管抑素，生存期亦明显缩 短。肝癌患者巨噬细胞弹性蛋白酶ｍＲＮＡ的表达水平 与血管抑素的生成呈显著相关性ｕ ６｜。此外，Ｄｏｎｇ等还 发现血管抑素的生成与粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子 （ＧＪ饵ＣＳＦ）有关，以ＧＭ—ＣＳＦ培育的肿瘤细胞其巨噬细
用的一种方式［１ ９｜。Ｒｅｄｌｉｔｚ等则证实血管抑素可减弱内
皮细胞内蛋白激酶ＥＲＫ．１和ＥＲＫ一２磷酸化，从而抑制
内皮细胞的增殖。最近Ｌｕｃａｓ证实了血管抑素抗血管形
成作用与其诱导内皮细胞凋亡有关心０｜。
对内皮抑素的研究发现鼠的内皮抑素有１１个精氨
酸残基与肝素有高亲合性，推测内皮抑素可能与类肝素
样的硫酸蛋白多糖结合后，抑制血管生成。但也有学者
Ｏ’Ｒｅｉｌｌｖ和Ｆｏｌｋｍａｎ等于１９９４年从ｋｗｉｓ肺癌小 鼠的血清和尿液中分离得到分子量为３８ｋＤ的蛋白—— 血管抑素。氨基酸序列分析提示血管抑素与纤溶酶原Ｎ 末端９８位氨基酸残基到４４０位氨基酸残基的内片段有 ９８％的同源性【２ Ｊ。纤溶酶原有５个三环结构，称作Ｋｒｉｎ． ｇｌｅ区，血管抑素则具有前４个Ｋ“ｎ烈ｅ区和部分的Ｋ＾ｎ— ｇｌｅ ５区．，依靠３个二硫键连接ｂｊ。研究证实，起抑制血 管生成作用的结构可能主要是Ｋｒｉｎｇｌｅ区，并且不同的 Ｋｒｉｎｇｌｅ区所起作用不同：Ｋｒｉｎｇｌｅ ４区抑制内皮细胞增殖 作用小，而抑制其移行作用最强；Ｋｒｉｎｇｌｅ １～３区抑制内 皮细胞增殖作用与血管抑素基本相同，但抑制内皮细胞 移行作用要小得多；Ｋｒｉｎｇｌｅ １区虽然对抑制内皮细胞移 行无作用，但可影响血管抑素的构象及抗移行作用。最 近发现，Ｋｒｉｎｇｌｅ ５区亦有选择性抗内皮细胞移行作用， 而裂解后的ＫｒｉｎｇＩｅ ５片段作用更强。总之，完整的 Ｋｒｉｎｇｌｅ区对维持血管抑素的抗血管生成作用有重要作 用‘４＇５】。
生成最有效的药物。目前这两种血管生成抑制剂已进人
工期临床验证阶段，而它们的联合应用以及和其它抗肿
瘤方法的协同治疗也已成为肿瘤研究的热点。相信在不
久的将来，血管抑素和内皮抑素等血管生成抑制剂有可
能成为抗肿瘤的主要药物，并为最终治愈肿瘤提供有效
的手段。 参考文献
［１］ Ｒｅｄｌｉ乜Ａ，Ｄａｕｒｎ Ｇ，Ｓａｇｅ ＥＨ，∥“．Ａｎ画ｏｓｔａｔｉｎ ｄｉｌ＝１１ｉ１１ｉｓｈｅｓ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ０ｆ ｔｈｅ ｒｎｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋ抽ａｓｅｓ ＥＩⅨ一Ｉ ａｎｄ ＥＲＫ一２ ｉｎ ｈｕｒｎａｎ ｄｅｍｌａｌ ｒＩｌｉｃＩＵｖａＳｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｎｓ［Ｊ］．Ｊ Ｖａｓｃ Ｒｅｓ，１９９９，３６（１）：
国外医学肿瘤学分册２００１年２月第２８卷第１期
ＣＴＸ或内皮抑素，结果发现内皮抑素仍然有效而明Ⅸ 则无效，表明肿瘤对内皮抑素不会产生耐药【１ ０｜。通过构 建腺病毒载体转导内皮抑素可有效控制ＪＣ乳腺癌和 ＬＥ州ｉｓ肺癌模型肿瘤的生长速度（Ｐ＜０．０ ０ １和Ｐ ＜０．０５），同时转染内皮抑素可完全控制Ｌｅｗｉｓ肺癌的 肺转移（Ｐ＜０．０００ １）ｕ１｜。Ｔａｎａｋａ等将携带血管抑素 ｃ［）ＮＡ的质粒转导至神经胶质瘤细胞，发现其血管内皮 细胞增殖受到抑制并同时诱导肿瘤细胞凋亡。采用缺陷 型腺病毒和巨细胞病毒启动子构建分泌型血管抑素表达 载体并将其转导至肿瘤细胞，可选择性地抑制肿瘤血管 内皮细胞增殖，减少其有丝分裂Ｍ期磷蛋白，中断内皮 细胞有丝分裂及Ｇ，／Ｍ期的转化ｕ２ｌ。由于重组内皮抑 素制备代价高，使用后可能发生免疫反应，为解决这些问 题，最近Ｂｌｅｚｉｎｇｅｒ等将分泌型内皮抑素的非病毒载体转 导至肾癌小鼠模型的骨骼肌细胞，发现内皮抑素可由骨 骼肌细胞分泌入血，内皮抑素血清有效浓度能维持２周， 有很高的生物利用率，肿瘤细胞凋亡数目增加３倍，其分 泌水平及时间足以抑制肿瘤生长与转移，该研究为肿瘤 基因治疗提供了新的思路¨３Ｉ。许多试验均证实了血管 抑素和内皮抑素的抗肿瘤作用，但有学者提出尽管血管 生成抑制剂可将肿瘤体积抑制缩小至无血管大小（＜ ２砌ｍ３），却无法完全清除这些小于２ｒ１１】ｍ３不依赖血管的 微小瘤，因而血管生成抑制剂与其它抗肿瘤治疗的联合 应用可能为根除肿瘤创造条件。对此，有学者持不同看 法，ＦｏＩｋｍａｎ等认为血管抑素和内皮抑素的联合应用可 根除肿瘤，所以血管生成抑制剂抗肿瘤的应用方法仍需 进一步加以验证。 ３血管抑素和内皮抑素的产生及其作用机制