肝豆状核变性的临床分型及分级分解
肝豆状核变性的四大临床表现
肝豆状核变性的四大临床表现肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。
ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。
肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。
过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。
WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。
WD是罕见病，估计的发病率为1：30000；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。
尽管WD是为数不多的可治愈的遗传性疾病，但需要早期诊断和规范治疗。
WD中过量铜在不同的组织器官病理性蓄积，可出现不同的临床表现。
一、肝脏表现约40-60%的WD患者以肝病为首发症状，但也可能伴有其他症状。
在缺乏确定的基因型与表型相关性的情况下，不同患者和家系之间的症状和疾病严重程度可能不同。
因此，WD患者肝受累在临床上表现为一系列广泛的症状和体征，包括无症状的肝脏细微形态学改变、急性单纯性自限性肝炎、重型肝炎、复发性黄疸(存在溶血)、肝硬化伴或不伴门脉高压症，甚至急性肝衰竭。
在未治疗WD的患者中，年龄越大，意味着机体铜过载时间越长，因此成人患者比儿童患者有更高的肝硬化可能性；性别似乎对病程有调节作用，因为女性比男性更常出现急性肝衰竭。
WD临床病程多变的确切原因尚不清楚，然而它似乎是由遗传、表观遗传、激素和环境因素等共同作用所致。
早期诊断和治疗对于防止疾病进展和发展为肝硬化或肝功能衰竭至关重要。
通常，在儿童和青年WD患者中首发表现是肝脏轻到中度脂肪变，这在肝脏成像(超声)或肝活检中很明显。
脂肪肝可伴有肝功能异常，可诊断为血清转氨酶轻度升高(肝损伤的标志)。
肝豆状核变性指南
肝豆状核变性指南肝豆状核变性（Hepatolenticular degeneration, HLD）（OMIM 277900）又名Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。
ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring, K-F环) 等。
WD的世界范围发病率为1/30 000～1/100 000［1］，致病基因携带者约为1/90［2］。
本病在中国较多见。
WD好发于青少年，男比女稍多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。
WD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗基本无效。
本指南编写者考虑到：① WD的大量文献都由于病例数较少而没有大的配对研究或随机对照试验；②WD的多数药物治疗模式都是既往各个时期对药物缺乏严格评估基础上制定的。
为了尽可能做到下列所推荐的WD诊断和治疗标准化，本指南主要参考了文章“A Practice Guideline on Wilson Disease”［3］，加上国内多个专家的经验写成。
本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级见表1。
表1 本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表［3］级定义Ⅰ证据来自多项设计良好的随机对照试验，每项包括的参与者数量有足够的统计学功效Ⅱ证据来自最少一项大的设计良好的临床试验，伴或不伴随机化；或来自队列研究或病例对照的分析研究；或设计良好的meta分析Ⅲ证据来自临床经验、描述性研究、或专家委员会的报告Ⅳ未评级一．肝豆状核变性的诊断（一）临床特点1、发病年龄多在5～35岁［3］，3岁及72岁均有（均经基因诊断证实［4,5 ］)2、临床表现①神经症状（锥体外系为主）和精神症状；②肝症状；③角膜K－F环（7岁以下患儿少见）；④其他：镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
常见疾病病因与治疗方法-肝豆状核变性
疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 定作用。
三、病理
01
主要损害肝、 脑、肾、角 膜。
02
肝脏外表及 切面呈大小 不等的结
04
化，肝细胞 常有脂肪变 性，并含铜
05
颗粒，线粒 体变致密、 粗面内质
疹、肌无力、震颤等，极少 数发生骨
才能使用。
离铜从尿中排出，能与铜在 肝中形成
每日20mg/kg，分3次口服， 需终生用
髓抑制、狼疮样综合征、肾 病综合征
二．锌剂：药量以锌元素计算，每 日锌元素50～150mg，分3～4次口服。 减少铜的吸收，常用硫酸锌、葡萄糖 酸锌、醋酸锌、甘草锌等，副作用轻 ，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
3. 硫化钾：用量20～40mg口服，
每日3次。使铜在肠道形成不溶性硫 化铜而排出体外，抑制铜的吸收。
三乙基四胺
（trietyl tetramine）：
○ 是一络合剂，疗效和药理作 用与
○ D-青霉胺基本相同。成人 1.2g/日。
○ 副作用小，可用于青霉胺出 现毒性
○ 反应的患者；药源困难，价 格昂贵。
03
节或假小叶， 甚者如坏死 后性肝硬
06
网断裂。
1 脑部壳核受累最明显，
3
质，神经元减少或消
失，胶质
颗粒沉积，在角膜边 5
缘后弹力
2
其次苍白球及尾状核， 大脑皮
4
细胞增生；有棕黄色
的细小铜
6 层及内皮细胞浆内。
四．临床表现
五．发病特征
1. 年龄：多于青少年期起病，少数
为成年期，发病年龄4～50岁。以肝
肝豆状核变性(Wilson病)
肝豆状核变性（Wilson病）Wilson病Wilson病又称为肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，是1912年Wilson报道的一种新的疾病。
因患者主要表现为粗大结节性肝硬化，并伴有进行性神经症状，故命名为肝豆状核变性症。
1953年，Beam等提出HLD是一种常染色体隐性遗传性疾病，世界各地均有发生，多见于在血缘通婚率高的地区或社区。
人群中基因频率(杂合子携带者)为1／200～1／400，患病率约为5／100万，发病大多于10～30岁间，年龄最小的为4岁，最大的为59岁，20％～40％患者有家族史。
HLD在我国神经遗传病中居第二位，达10.14％。
我国1949～1986年间报道的本病约有1200人，以青少年多见，初发病年龄在20岁以下的约占该病总数的61.7％～95％，男女比为2.3﹕1。
广东顺德的一次流行病学调查报道，汉族此病的患病率约为万分之一。
华东地区杂合子频率为1／200，患病率不低于1／20万。
1．病因HLD为慢性内源性铜中毒，表现为铜在肝脏大量蓄积，其铜含量可超过正常人的10倍。
患者脑、肾和眼内都可能出现铜的异常蓄积，而血清铜和血浆铜蓝蛋白浓度降低。
现已否定了小肠吸收铜过多引起体内铜蓄积的病因学说。
由于HLD患者肝组织内分离出来的金属硫蛋白的含量比对照高出10倍，而怀疑MT与铜离子的牢固结合，阻碍了肝内脱辅基铜蓝蛋白与铜的结合。
但动物实验发现，敲除MT基因的小鼠体内铜代谢无明显异常。
据认为，HLD的病因可能是由于病人体内缺乏。
球蛋白，血清结合铜的能力降低，不能与铜形成血浆铜蓝蛋白，在血浆内呈游离状态的铜增加，易进入组织沉积下来，引起以肝、脑为主的全身病变。
另一方面，胆汁中铜排泄障碍，造成铜在肝细胞内大量增加，肝铜达饱和以后铜从肝脏释放至血中，致使血中与白蛋白或其他蛋白结合的铜含量增加。
铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑、肾、角膜。
肝豆状核变性
肝豆状核变性疾病分类根据中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》，临床分型如下：肝型①持续性血清转氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代偿或失代偿)；④暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。
脑型①帕金森综合征；②运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；③口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话困难、声音低沉、吞咽障碍等；④精神症状。
其他类型以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主。
混合型以上各型的组合。
发病机制正常人每日自肠道摄取少量的铜，铜在血中先与白蛋白疏松结合，在肝细胞中铜与α2-球蛋白牢固结合成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白。
循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。
铜在各脏器中形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩余的铜通过胆汁、尿和汗液排出。
疾病状态时，血清中过多的游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。
当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。
基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。
铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的丢失。
铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环。
与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。
病理生理病理改变主要累及肝脑肾角膜等。
肝脏表面和切片均可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。
脑的损害以壳核最明显，苍白球、尾状核、大脑皮质、小脑齿状核也可受累，显示软化、萎缩、色素沉着甚至腔洞形成。
光镜下可见神经元脱失和星形胶质细胞增生。
角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内有棕黄色的细小铜颗粒沉积。
临床表现神经和精神症状神经症状以锥体外系损害为突出表现，以舞蹈样动作、手足徐动和肌张力障碍为主，并有面部怪容、张口流涎、吞咽困难、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等。
震颤可以表现为静止或姿势性的，但不像帕金森病的震颤那样缓慢而有节律性。
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024
肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。
肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。
一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。
肝豆状核变性
大量沉着.
而由于铜离子在各脏器沉积的先后不同和数
量不一，临床上以肝硬化，眼角膜K-F环和
椎体外系症状及体征三大表现为特征
人群中携带者频率约为0.011，基因频率为 0.0056 ，发病率约 1/10 万人口，国内虽缺 乏本病的流调资料，但本病在我国并不少 见。属少数几种可以治疗的神经遗传病之 一，其致病基因已定位于 13q14.3-21.1 区。
及角膜K-F环，可与HLD区别。
治疗 一、低铜饮食 减少食物中铜的摄食为治疗的重要 组成部分。 二、驱铜药物治疗 (一)二巯基丙醇(dimercaprolum)
(二)二巯丁二酸(DMSA)和二巯丁二酸钠(Na-DMS)
(三)二巯丙磺酸钠(DMPS)
(四)D-青霉胺(penicillamine， PCA)
(2)舞蹈-手足徐动型 儿童多见，以脸面不自主扭
动和四肢不规则、快速舞动伴肢端缓慢扭动为特
征，少数呈投掷样运动。 (3)假性硬化型：临床特征为：①大多于20岁以后 起病；②全身震颤较明显，而肌僵直较轻。 (4)精神障碍型 以重精神症状为首发症状，神经 症状较轻或缺如，常易误诊为精神分裂症等各种 重精神病。
3角膜色素环(Kayser-Fleisher环，
K-F环) 肉眼或裂隙灯在角膜后弹力
层周边部可见棕色、灰色环。
二、临床分型 (一)潜伏型(亚临床型) 一般为先证者的一级 亲属，在进行铜代谢筛选检查时发现。 (二)显性型(临床表现型) 1．脑型(以神经症状为核心症状) (1)广义肝豆状核变性型 临床特征为：①一 般于15岁以前发病；②肌僵直显著，震颤轻； ③晚期呈全身扭转痉挛。
Concept
1921年Hall定名肝豆状核变性
(hepatolenticular degeneration ，HLD)
肝豆状核变性ppt课件
根据评估结果，分析患者心理问题 的类型和严重程度，为后续的心理 干预提供依据。
个性化心理干预方案设计
认知行为疗法
通过帮助患者改变不良的思维和 行为模式，减轻焦虑、抑郁等心
理问题。
放松训练
采用渐进性肌肉松弛法、深呼吸 等方法，帮助患者缓解紧张情绪，
改善睡眠。
家庭治疗
邀请家庭成员参与，改善家庭环 境，提高患者的家庭支持度。
遵医嘱按时服药，定期监 测血药浓度及肝肾功能等 指标。
手术干预时机及术式选择
01
02
03
04
手术时机
对于药物治疗无效或病情严重 的患者，可考虑进行手术治疗
。
术式选择
根据患者的具体情况选择合适 的术式，如肝移植、脾切除等
。
术前评估与准备
进行充分的术前评估，包括心 肺功能、营养状况等，做好术
前准备。
术后管理与随访
分型
根据临床表现和受累器官的不同 ，可分为肝型、脑型、肾型和混 合型等。
诊断标准与鉴别诊断
诊断标准
根据典型临床表现（如肝硬化、锥体外系症状、精神症状等）、角膜K-F环、 血清铜蓝蛋白降低、24小时尿铜增加等进行诊断。基因检测可用于确诊。
鉴别诊断
需要与肝硬化、肝性脑病、帕金森病等疾病进行鉴别。通过详细询问病史、仔 细查体及相关辅助检查可明确诊断。
肝豆状核变性ppt课 件
目录
• 肝豆状核变性概述 • 肝豆状核变性的遗传学基础 • 实验室检查与辅助诊断技术 • 治疗原则与方法探讨
目录
• 并发症预防与处理策略 • 患者心理干预与生活质量提升 • 总结回顾与展望未来进展方向
01
肝豆状核变性概述
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◙ P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 ◙ 金属离子结合区 ◙ ATP酶功能区 ◙ 跨膜区
病理
病变累及肝\脑\肾&角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变 神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 脑 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵 缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜 角膜 颗粒沉积
分型
1.潜伏型：占2.02％。又称无症状型、症状前期 型。一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢 筛选检查时发现。 2. 脑型：占85.33％。以锥体外系症状起病，或病 程中以锥体外系症状为主要临床表现者。 2.1典型肝豆状核变性型：占29.34％。又称wilson 型。发病年龄较轻，大多于7～15岁起病。临 床以明显的肌僵直及较轻的震颤，并伴有较明 显的肝脏损害为特征。本型患儿常有幼年一过 性黄疸史，由于锥体外系征突出而肝症状易被 忽略。晚期往往发生黄疽、中-高度腹水和严 重肝功能损害。
肝豆状核变性的临床分型及分 级
概念
◙ 也称Wilson病(WD), Wilson(1912)首先描述 ◙ 患病率0.5~3/10万, 我国较多见 ◙ 铜代谢障碍 →脑基底节变性&肝功能损害
◙ 临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化\肾功能损害
病因&发病机制
III期 (脑症状潜伏期) 铜在肝脏外各组织尤其是脑内 和角膜弹力层逐渐、缓慢地蓄积，临床呈现角膜色 素环，但一般并不出现明显的神经精神症状。 IV期 (脑症状期) 脑内铜沉积显著，临床出现缓慢进 行的、以锥体外系统为主的各种脑症状。角膜色素 环阳性，血清CP显著降低，尿铜排泄显著增加及胆 汁铜排泄显著减少。 V期 （终末期）通过确切的、系统的强力驱铜治疗， 临床症状缓解或显著缓解，称治疗后铜相对平衡期： 或因治疗不当，肝、脑等重要脏器严重损害，进入 终末期。
2.5精神障碍型： 占2.07％。 精神障碍型HLD是指以 严重精神病样的精神症状起病或为主征，而神经症 状和肝症状缺如或不明显的HLD患者。主要表现为 狂躁或抑郁、有丰富幻觉或／及妄想、发生拒食、 毁物、自伤、伤人等。 2.6 其他不自主运动型： 据文献记载个别HLD患者、 初发症状和主要临床表现为肌阵挛或投掷运动等不 自主运动。本组以肌阵挛发作为主征者仅1例(0.21 ％)、投掷运动l例（0.21％）。一般均将后者归属于 舞蹈-手足徐动型。
2.2假性硬化型： 占36.16％本型是由 Westphal(1883)与Strü mpell(1896)首先描述。 故又称Westphal-Strü mpell假性便化型，本型 起病年龄较迟，大多数患者于20～35岁始出现 症状，通常以震颤为主征，幅度较大。以四肢 为最多见，并可侵犯头、下颌及躯干，震颤多 为姿位性震颤，也可为并有意向性或静止性的 混合性震颤。可伴有构音障碍，而肌僵直相对 较轻。肝症状也较轻，一般至末期才出现较为 明显的肝脏损害症状。
病理
HLD患者体内铜的异常沉着过程，众 说 纷坛，近代经Deiss、Sternlieb和Shikata等分 别长期研究，按各年龄组患者的病理改变和临 床表现，提出了病程分期的概念，对HLD的各 种不同类型、不同时期发生的复杂多样的临床 表现，作了比较合理的解释。故试以Deiss分期 法为主，结合其他各家分期法，对比综述如下
2.4舞蹈-手足徐动型： 占5.37％。 是指以舞蹈或舞蹈手足徐动样运动为初发症状和主要表现，而早期无 显著肝症状和震颤、肌僵直等其他锥体外系征的本 病患者。本型多于儿童期起病，出现原本熟练的日 常生活动作变得笨拙，并往往还出现挤眉、弄眼、 扭鼻、咂嘴似扮鬼脸样面部不自主运动；或／及四 肢多部位扭转、舞动等异常运动，睡眠后消失，酷 似舞蹈病的表现。肌张力常减低，但亦可有轻度肌 僵直。可单独表现舞蹈样动作，也可杂以手足徐动 样不自主运动。
肝细胞中
Cu＋＋
P 型 铜 转 运 ATP 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
白蛋白
Cu＋＋
α-2球蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
临 床 症 状
肝脏
Cu＋＋
Cu＋＋ WD蛋白 缺陷 WD基因 13q14-21突变
肾脏
角膜 脑
病因&发病机制
遗传: 常染色体隐性 人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50%
I期 (肝铜蓄积期)：主要是游离铜在肝脏内逐渐缓慢 地蓄积，弥散地分布于肝细胞浆内，而进入溶酶体 内则较少。肝组织出现脂肪浸润和单小叶纤维增生， 并可能产生无症状性或隐袭性肝硬变。 II期 (肝铜饱和释放期)：此期大多发生于5～10岁以 上，游离铜在细胞浆内自轻度逐渐增至中等度的蓄 积，并从细胞浆渐进入胞浆的溶酶体内，引起肝细 胞弥散性坏死和显著的肝纤维组织增生。临床上可 能出现代偿性肝硬变表现，也可能发生活动性坏死 后肝硬变的征候。
2.3扭转痉挛型： 占14.26％。HaIl曾建议将少儿期发 病、病程发展迅速、较短期内呈现典型扭转痉挛状 态为特征的患者，称作扭转痉挛型。Thomella、 Hall等曾认为本型接近于假性硬化型。但事实上扭 转痉挛型的表现以肌僵直为主征，早期临床表现与 典型肝豆状核变性型相似，但病程进展迅速且早期 出现四肢挛缩畸形、语言障碍。
分型
WD由于铜沉积引起的病变在体内各脏器分布极 为广泛，但无论是起病急缓、各脏器受侵的先后顺序 和损害程度，不仅在不同的种族、家族其表现不一 致，而且在同一家族的同胞之间也可截然不同。为便 于临床诊断和鉴别诊断，有必要对不同临床表现的患 者进行归纳、分型。杨任民教授(1983)通过对200例患 者的临床表现、病理特征、实验室及特殊检查资料的 系统研究，并结合国内外文献资料，对本病提出新的 分型方法；1993年，对494例WD进行了归纳、分型， 是迄今为止最为全面系统的分型方法。