应重视放射学阴性中轴型脊柱关节炎的存在重点

·专论·应重视放射学阴性中轴型脊柱关节炎的存在徐胜前黄烽SpA是一组相互关联的炎症性疾病，脊柱（尤其是骶髂关节）、外周关节、肌腱附着点和指/趾炎为主要疾病特征，２００9年，国际脊柱关节炎协会（ASAS）发布了中轴型SpA（axSpA）分类标准[1]，次年发布了外周型SpA的分类标准，从而使得SpA的概念合理化、疾病谱更明确，其中外周型SpA包括PsA、反应性关节炎、炎性肠病性关节炎等。

axSpA的分类标准包括２种情况，一种是那些符合AS1984年修订的纽约标准[２]关于中轴型炎症特征的患者，另一种是不符合修订的纽约标准，但具备SpA特征同时具有影像学证据———MRI下活动性骶髂关节炎表现或HLA-B２7阳性的患者[3]，后者被称为放射学阴性的axSpA（non-radiographic axSpA，nr-axSpA）。

近年来，有关nr-axSpA是否存在以及与AS间关系的争论是国内外学术界的热点，目前存在２种主要观点[4-5]，一种观点认为nr-axSpA与AS是同一种疾病，nr-axSpA 只不过是AS的轻型或早期形式；而另一种观点认为nr-axSpA与AS是２种不同的疾病，nr-axSpA与AS间具有明显不同的疾病特征，但都认为两者有关且应对此高度关注，以减少患者的疾病负担，最终减少疾病对社会的负担。

本文将从以下4个方面进行阐述，以提请广大同行的关注。

1nr-axSpA和AS的临床特征相似，nr-axSpA可能是早期或轻型的AS从nr-axSpA和AS的诊断途径不难看出，两者具有很多相似之处，这也是导致众多学者争论的主要原因，并由此引发众多学者进行两者之间的比较研究，最早进行nr-axSpA和AS比较的是２００9年德国的一项队列研究[６]，该研究共纳入２２６例nr-axSpA 患者和２3６例AS患者，结果显示，两者在疾病的一般特征（发病年龄和HLA-B２7阳性率）、疾病的主要特征（既往或现在炎性腰背痛、关节炎、附着点炎、BASDAI水平、患者总体评价和疼痛程度）、疾病的关节外表现（银屑病、葡萄膜炎等的发生率）均无明显差别。

两者之间不同的是：AS患者组中男性所占比例（６4.０%）明显高于nr-axSpA组（4２.9%），且AS 较nr-axSpA患者具有更高CRP水平和mSASSS积分（一种评估AS脊柱放射学进展的评分系统）水平，提示nr-axSpA患者的炎症水平更轻、脊柱的影像学进展更轻微。

２０1２年Kiltz等[7]的研究结果显示：众多的疾病主要特征包括HLA-B２7的阳性率、总体疼痛、背痛程度、医生总体评价、患者总体评价、BASDAI、疾病主要功能指标：Bath AS功能指数、AS生活质量问卷评分、健康调查评分等在nr-axSpA 和AS患者间均无差别；但AS患者的血清学炎症指标（外周血CRP平均水平）明显高于nr-axSpA 患者，AS疾病活动性积分（AS disease activity score，AS-DAScrp）≥２的患者比例（78.６%）也明显高于nr-axSpA组（54.5%）；和BASDAI相比，由于ASDAScrp 的计算公式中纳入了血清学炎症指标CRP，因此，在更多的文献中均观察到ASDAScrp在AS和nr-axSpA 间不同的原因可能仍然归结于血清中CRP水平的差别。

此外，２０11年的DESIR队列研究[8]、２０13年SPACE队列研究[9]、２０15年GESPIC队列研究[1０]均有类似的研究结果。

虽然众多的研究显示nr-axSpA 患者疾病炎症表现尤其是血清学炎症指标轻于AS 患者，但２０13年Althoff等[11]的报道显示：9２%的AS 患者和94%的nr-axSpA患者均具有骶髂关节活动性炎症（MRI检查）改变，53%的AS患者和39%的nr-axSpA患者具有脊柱活动性炎症（MRI检查）改变，可见，虽然两者在临床炎症表现（ASDAScrp积分）和血清学炎症指标（CRP水平）有一些程度上的差别，但两者的影像学炎症表现仍然是非常相近的。

不难看出，虽然AS患者中病程更长、男性更多，但nr-axSpA和AS的遗传背景相似，主要临床疾病特征相同，两者在疾病活动性、身体机能、健康状况等方面均无明显差别，和AS患者相比，nr-axSpADOI：1０.37６０/cma.j.issn.1００7-748０.２０1６.０２.００1基金项目：国家自然科学基金（8157157２）；国家科技部“十二五”支撑计划（２０14BAI０7B０5）作者单位：２3００２２合肥，安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科（徐胜前）；解放军总医院风湿科（黄烽）通信作者：黄烽，Email:fhuang@3０患者的病程更短、炎症更轻、功能更好；可见，nr-axSpA 可能是AS的早期或轻型表现形式[1２]。

2nr-axSpA和AS对药物的治疗反应相近其实nr-axSpA作为一个疾病新概念的提出，其主要目的是为了将axSpA提前筛选出来，以更好地随访虽未出现放射学骶髂关节炎但具有潜在进展的患者；而另一个更重要的目的则是治疗，如果在这个阶段进行干预治疗，有可能改善患者的预后和生活质量。

不过两者对NSAIDs和TNF-α拮抗剂两大类主要药物的治疗反应有无差别也有文献报道。

２０15年Poddubnyy等[1０]在GESPIC中，对纳入研究的158例AS和145例nr-axSpA患者在单纯NSAIDs治疗下随访２年，分别在基线和此后每６个月进行治疗记录和临床评价。

结果显示：AS和nr-axSpA患者在２年的随访中CRP均呈现出逐渐降低的趋势，但AS患者的CRP水平在每个随访点均明显高于nr-axSpA 患者；AS患者在随访的第６、1２个月时的ASDAScrp 平均水平明显高于nr-axSpA患者；BASDAI平均水平在AS和nr-axSpA患者NSAIDs治疗２年中的每个随访点均无差别；如果将BASDAI<4同时CRP恢复正常水平作为治疗达标的判断标准，结果则显示至少２个随访点（1０%与２5%）或第２4月（２3%与44%）达标的AS患者比例明显低于nr-axSpA患者，提示nr-axSpA患者比AS有更好的针对NSAIDs的治疗应答；但在２年随访中，AS患者和nr-axSpA患者的NSAIDs使用积分无差别。

由此可见，nr-axSpA 和AS对NSAIDs治疗２年内的疾病进程相似，AS 患者的高CRP水平和较差的脊柱活动度提示炎症程度更高和更严重的结构破坏，如果纳入CRP作为疗效评估指标，则nr-axSpA患者对NSAIDs治疗有更高的达标率，这显然与前述的nr-axSpA的炎症程度更轻是相吻合的，相信正是nr-axSpA较轻的炎症程度决定了其对NSAIDs治疗有更高的治疗反应，这也提示可能更多的nr-axSpA患者仅仅需要NSAIDs的治疗就足够了。

有关TNF-α拮抗剂治疗AS有效的研究很多，相对而言，有关TNF-α拮抗剂治疗nr-axSpA的研究则不多，更少见在同一个研究中进行直接比较TNF-α拮抗剂治疗AS和nr-axSpA疗效的研究。

２０13年Sieper等[13]在ABILITY-1研究中纳入了185例nr-axSpA患者，其中91例接受阿达木单抗（一种全人源TNF-α单克隆抗体）治疗，94例接受安慰剂对照研究，结果显示阿达木单抗治疗组患者在第1２周的ASAS２０和ASAS4０治疗反应率均优于安慰剂对照组，证实了TNF-α拮抗剂治疗nr-axSpA患者也是有效的并因此获得欧洲医学会批准该药用于nr-axSpA的治疗，此外，欧盟还批准了依那西普和另一种全人源TNF-α单克隆抗体塞妥珠单抗用于nr-axSpA的治疗。

２０13年，Song等[14]对ESTHER 研究进行事后因果分析发现AS患者和nr-axSpA 患者在经过1年的依那西普治疗后具有相似的反应率，且２组间经依那西普治疗后的BASDAI降低程度和ASDAS降低程度是相近的。

２０14年RAPID 研究中，Landewe等[15]报道了塞妥珠单抗治疗AS 患者和nr-axSpA患者与安慰剂对照组的疗效，其中塞妥珠单抗分为每２周２００mg和4００mg２个剂量组，结果显示：无论1２周或２4周时，AS患者和nr-axSpA患者的塞妥珠单抗治疗（高剂量和低剂量）组ASAS4０反应率均明显高于安慰剂对照组，但２4周时，AS患者的塞妥珠单抗治疗高剂量组ASAS4０反应率（58.9%）高于nr-axSpA患者（45.1%）。

可见，短疗程（1２周）时，不同剂量塞妥珠单抗治疗AS 和nr-axSpA患者的疗效相近，而更长的疗程（２4周）时，高剂量塞妥珠单抗治疗AS的疗效优于nr-axSpA，提示AS患者更适合于更高剂量更长疗程的TNF-α拮抗剂治疗，而1２周疗程和低剂量的TNF-α拮抗剂治疗即可对nr-axSpA患者发挥较好的疗效，这显然也是与nr-axSpA患者的炎症程度更轻有关。

这对于国内医疗政策情况下，有选择性地给予AS 或nr-axSpA患者不同疗程的TNF-α拮抗剂治疗是有指导意义的。

3部分nr-axSpA可能会进展为AS既然nr-axSpA定义为放射学前阶段的axSpA，那么，nr-axSpA是否会随病程的迁延发展为放射学阳性的AS呢？早在1988年的一项针对88例有可能为AS、但放射学显示骶髂关节正常或可疑改变的患者（当时尚无nr-axSpA的概念）进行随访1０年的研究显示[1６]，共有54例患者完成1０年的随访，其中3２例患者（占完成随访患者的59.3%和所有88例患者的3６%）在最后的随访时确诊为AS，有1２例患者（占完成随访患者的２２.２%）最终被除外AS，其余1０例患者（占完成随访患者的18.5%）仍维持nr-axSpA 的诊断。

２０11年，一项对纳入的２1０例早期中轴型SpA患者（nr-axSpA患者95例、AS患者115例）随访２年的GESPIC研究[17]显示，２年后nr-axSpA患者发展为AS的概率为11.６%，血清CRP>６mg/L的患者发生放射学进展的OR值及95%CI为4.11（1.13，14.95），提示升高的CRP水平是放射学进展强烈的预测因子。

在２０1２年另一项针对纳入的２9例axSpA （具有炎性下腰痛和MRI下骶髂关节炎症改变）平均随访8年的研究中[18]，基线时有２1例nr-axSpA，8例AS，在最后一次随访时，仅3例患者（占２1例nr-axSpA患者的14.3%）发展为放射学阳性的骶髂关节炎符合1984年AS的修订的纽约标准。

从文献资料看，随访２~1０年间，从nr-axSpA进展到放射学阳性的AS的平均概率为1０%~59%，且时间越长，nr-axSpA进展为AS的比例越高；基线MRI显示骶髂关节有活动性炎症和（或）CRP水平升高为预测因子，这再次证明nr-axSpA可能为AS的早期形式，有一定比例的nr-axSpA患者会进展为AS，广大临床医生尤其要重视那些通过影像学（MRI下骨髓水肿）诊断的nr-axSpA患者和CRP高的nr-axSpA患者，需要对这些患者进行密切的、足够长疗程的随访，但同时我们也注意到近1/5的患者最终并不进展为AS[5]，在疾病早期将患者归为nr-axSpA的目的和意义是为了更好的有针对性地进行随访，同时对有疾病进展的高危患者及早干预以改善预后。