泊马度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的研究进
泊马度胺治疗难治复发性多发性骨髓瘤的研究进展
白血病.淋巴瘤2014-04-25发表评论分享
文章作者：楚松林张连生
多发性骨髓瘤（MM)是一种常常伴随贫血、免疫缺陷、溶骨性改变、高钙血症和肾功能损伤的浆细胞单克隆恶性增生性疾病。其治疗措施在不断地更新，使得MM患者的预后得到很大改善。但对于一部分难治复发性以及不能耐受沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物的患者，临床医师的选择却很有限。
泊马度胺是第三代免疫调节剂（IMiD)，其显示出独特的抗感染、免疫调节、抗肿瘤增生、抗血管生成等作用，并在针对难治复发性MM(RRMM)的临床试验中显示出充满希望的疗效和相对沙利度胺、来那度胺更少的毒副作用。
其于2013年2月8曰被美国食品药品监督管理局（FDA)批准用于至少经过两种治疗无效（包括来那度胺和硼替佐米）和最后一次治疗后60d内病情恶化的患者。
1 泊马度胺的作用机制
研究证明泊马度胺可通过减少如肿瘤坏死因子-a(TNF-a)、白细胞介素（IL-6、IL-8)和血管内皮生长因子(VEGF)等支持肿瘤细胞增生、抑制肿瘤细胞凋亡和诱导肿瘤细胞耐药的相关细胞因子的产生来发挥其抗骨髓瘤效应，同时，泊马度胺等IMiD还可以通过减弱MM 患者的免疫细胞(CD4T、CD8T、NK、NKT)用来调节IL-2、r-干扰素(INF-s)、IL-6分泌的细胞信号转导抑制因子1(SC0S1)的表达]以及正常化MM患者骨髓微环境中失调的
RANKL/0PA比例，还有抑制MM细胞中黏附分子ITGA8和ICAM2的表达来发挥其抗骨髓瘤作用，有研究证明，泊马度胺可介导p21(WAF-2)基因表达的上调，阻止骨髓瘤细胞的周期循环同时还可以抑制蛋白激酶（Akt)磷酸化作用，从而干扰磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt)信号通路，进而抑制骨髓瘤细胞增生。
泊马度胺等IMiD还具有下调NF-kB转录活性，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶抑制剂的活性和通过增强半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8(caspase-8)的活性诱导骨髓瘤细胞凋亡。
另外，研究显示来那度胺通过抑制肿瘤和间质细胞的VEGF及成纤维细胞生成因子（bFGF)分泌以及更强的抑制低氧诱导因子(HIF-1)的表达来发挥其抗血管生成作用，但泊马度胺是否有着相似作用还是有其独特机制仍有待于进一步研究探讨。
泊马度胺也可增强树突状细胞（DC)对肿瘤抗原呈递的效力，强化DC对肿瘤抗原的摄取，活化T和NK细胞，同时抑制调节性T细胞（Treg细胞）的增生来发挥其抗肿瘤的免
疫调节作用，另外一些研究还阐释了CRBN的缺失以及C/EBPf的过度表达可导致MM细胞对IMiD产生耐药性。但关于泊马度胺是如何克服骨髓瘤细胞对来那度胺等药物耐药的因素仍需要进一步研究。
2 泊马度胺治疗RRMM
泊马度胺在RRMM治疗中的安全性和有效性已被众多临床试验所证实，泊马度胺I期临床试验主要围绕其应用于RRMM中的最大耐受量，GuySHospital进行的I期临床试验证明了泊马度胺2mg/d可安全有效地应用于RRMM患者，而且在其随后的研究中证明了泊马度胺隔天给药不但不会影响其抗骨髓瘤效果，而且还降低了患者的血栓发生率同时GuysHospital的研究小组还发现接受泊马度胺治疗的患者血清中IL-4受体及IL-12的水平明显增高，同时他们还发现NK细胞数目、CD8+细胞的比例在这些患者中也明显增高。
Dana-FarberCancerInstitute关于泊马度胺治疗RRMM最大耐受量的I期临床试验显示:泊马度胺（4mg/d，第1天至第21天）28d为1个疗程，联合或不联合地塞米松（40mg/周)，治疗对来那度胺和硼替佐米耐药的RRMM患者有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。
目前有一些研究机构正在进行泊马度胺联用硼替佐米和地塞米松的最大耐受量及最佳用药方案的研究，还有一些泊马度胺和环磷酰胺或多柔比星联合应用的I期临床试验，相信都会给RRMM患者的治疗带来新的希望和选择。
泊马度胺的Ⅱ期临床试验主要围绕其联用地塞米松的有效性和安全性，Mayo Clinic College of Medicine关于泊马度胺的Ⅱ期临床试验显示：泊马度胺2mg/d(第1天至第28
天/28d)，地塞米松40mg(第1、8、15、22天/28d)，总共60例患者，38例（63%)得到不同程度的缓解，包括3例（5%)达完全缓解(CR)，17例（28%)为非常好的部分缓解（VGPR);18例（30%)为部分缓解（PR)，其中来那度胺耐药的患者40%得到缓解，沙利度胺耐药的患者37%得到缓解，硼替佐米耐药的患者60%得到缓解;缓解的患者中74%为高危。
不良反应主要为骨髓抑制、中性粒细胞减少（32%)、贫血（5%)和血小板减少（3%)，1例（1.6%)发生了血栓栓塞。中位无进展生存期（PFS)为11.6个月（高危患者和标危患者无明显差异）。
随后Mayo Clinic College of Medicine在原治疗方案的基础上，加用阿司匹林等抗凝药物来预防血栓形成，34例患者均为对来那度胺耐药的RRMM，其中VGPR率为9%，PR 率为23%，MR率为15%，病情平稳无进展为35%，病情进展者为18%，总体反应率为47%。
34例中14例为高危分级，约8例(57%)对治疗有反应（4例PR+4例MR);中位OS
为13.9个月。其不良反应主要为中性粒细胞减少症（26%)、贫血(12%)和血小板减少症(9%)，
在Mayo Clinic College of Medicine随后的临床试验中显示，泊马度胺治疗来那度胺和硼替佐米耐药的MM患者，米用4mg/d相对于2mg/d并未显示出更好的临床效果，以上临床试验证明泊马度胺(2mg/d)联合地塞米松（40mg/周）对RRMM有着很好的疗效和耐受性。
并且泊马度胺的治疗效果并未因患者危险因素分级的不同而不同。法国Huriez医院对泊马度胺治疗RRMM进行了多中心、随机的Ⅱ期临床试验，评价两种泊马度胺和地塞米松的应用方案，泊马度胺4mg(第1天至第21天/28d或者第1天至第28天/28d)，同时联用地塞米松40mg/周，总共84例患者，43例采用21/28方案，41例采用28/28方案，中位疗程数为5个。
总体反应率分别为35%(21/28)和34%(28/28)，不考虑不同患者耐药性及曾接受过治疗方案的差异，中位缓解时间（DOR)、疾病进展时间（TTP)和PFS分别为7.3、5.4和4.6个月，两组差异无统计学意义。在随后23个月的随访中，中位OS是14.9个月，44%的患者生存至18个月，患者主要的不良反应为骨髓抑制，且为可控制的。
泊马度胺Ⅲ期的临床试验是关于RRMM常用的挽救疗法，即高剂量地塞米松（HiDEX)和泊马度胺联用低剂量地塞米松（POM+LoDEX)的对比研究，一项多中心、非盲、随机的临床试验（MM-003)显示：455例RRMM患者中302例给予POM+LoDEX方案[泊马度胺4mg(第1天至第21天/28d)；
地塞米松40mg(第1、8、15、22天/28d)]，另外153例患者给予HiDEX方案（地塞米松40mg，第1天至第4天、第9天至第12天、第17天至第20天/28d)；若患者年龄大于75岁则地塞米松剂量调整为20mg。
治疗均持续至疾病恶化或不良反应不能耐受时。其中给予HiDEX的患者在疾病进展时给予POM+/-LoDEX。主要研究终点为PFS，关键次要研究终点是OS，中位随访时间为10个月。
结果显示POM+LoDEX方案相对于HiDEX方案的中位PFS(4.0个月比1.9个月，
P<0.0001)和中位OS(12.7个月比8.1个月，P=0.0285)明显延长;不良反应主要为粒细胞减少（48%比16%)、贫血（33%比37%)、血小板减少（22%比26%)、发热（27%比23%)等。
此临床试验充分证明了POM+LoDEX方案治疗RRMM，尤其是对来那度胺和（或）硼替佐米耐药的RRMM，有着令人鼓舞的疗效和可控的毒副作用。
同时，最新研究也关注到泊马度胺等IMiD对造血干细胞的影响和相应增高的继发性恶性肿瘤的风险；泊马度胺等IMiD不仅诱导CD34+定向造血干细胞的自我复制扩增，同时通过抑制一些关键的转录因子，进而抑制造血干细胞定向成熟分化，导致骨髓抑制;这或许和
MM患者在应用IMiD维持治疗期间继发性恶性肿瘤的发生率增高相关，但关于IMiD维持治疗的研究显示其维持治疗所带给患者的益处要大于继发恶性肿瘤的危险。
3 泊马度胺在其他疾病中的应用
泊马度胺等IMiD不单对MM显示了很好的疗效，对骨髓增生异常综合征、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓纤维化等非实体瘤的治疗也很有效；还有对已采取其他治疗方法，但效果不理想且无法接受移植的免疫球蛋白轻淀粉样变性疾病也是非常好的选择。
而且，研究显示泊马度胺等药物也有着抑制结肠癌、黑色素瘤转移的作用，相信未来伴随着泊马度胺等IMiD作用机制的阐明，其在临床的会更加广泛。
4 结语
新一代IMiD泊马度胺在针对RRMM的各期临床试验中显示了充满希望的前景，其作用机制至今仍未完全阐明，最佳的联合用药方案仍需进一步研究完善，但基于其已经阐明的作用机制，如活化DC及NK等免疫细胞、调节NF-kB的作用，无不预示着泊马度胺广泛的应用前景。
如何进一步优化泊马度胺治疗RRMM的方案，如何恰当、有效的将其应用于RRMM 的维持治疗，以及如何基于泊马度胺的作用机制将其应用于其他疾病的治疗，仍需进一步研究；
同时，探究泊马度胺是如何跨越高危风险因素以及克服耐药等机制，将对进一步研发新的药物有很好的推动作用，而且从泊马度胺成功应用于RRMM的治疗中我们看到，对疾病的发病机制及分子、基因改变的研究将会对药物研发、疾病预后的改善产生深远影响。
白血病.淋巴瘤2014 年3月23卷3期
关键词：多发性骨髓瘤高钙血症贫血肾功能损伤
多发性骨髓瘤骨病诊疗指南
多发性骨髓瘤骨病诊治指南 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是多发性骨髓瘤的特征性临床表现之一，约90%的患者在疾病的进程中出现骨髓瘤骨病，包括全身性骨质疏松、溶骨性破坏以及病理性骨折。但多发性骨髓瘤骨病长期以来没有得到临床医师的足够重视，同时国内也缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南，导致多发性骨髓瘤骨病诊治的不规范。本指南的目的就是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病的诊治水平。 一、多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，其发生率可达70～95%。其发病的主要机制是骨髓瘤细胞释放RANKL、TNF、SDF-1、IL-6破骨细胞活化因子和Dkk-1、IL-3、TGF-β和肝细胞生长因子( HGF)等成骨细胞抑制因子，引起破骨细胞过度活化而成骨细胞生长受抑，导致骨吸收和骨形成这一骨重塑过程的失衡。 多发性骨髓瘤骨病常导致骨疼痛和多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨损害所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、为缓解骨疼痛进行放射治疗、为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折而进行的骨外科手术等。骨损害所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，而且还威胁患者的生存。多发性骨髓瘤骨髓的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。 二、多发性骨髓瘤骨病临床表现 多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。 通信作者：马军，Email：mjun@https://www.360docs.net/doc/9313239436.html,；邱录贵，Email：drqiu99@https://www.360docs.net/doc/9313239436.html,
难治性多发性骨髓瘤的综合护理效果观察
难治性多发性骨髓瘤的综合护理效果观察 发表时间：2019-07-23T09:40:46.190Z 来源：《医药前沿》2019年16期作者：阳婷 [导读] 在血液系统的所有恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的临床发病率高居第二位[1]。 （弋矶山医院血液内科安徽芜湖 241000） 【摘要】目的：探讨地塞米松联合硼替佐米对难治性多发性骨髓瘤的治疗效果和护理方法。方法：选取2015年1月－2018年11月在我院就诊的100例难治性多发性骨髓瘤患者，随机分为两组。两组均采取地塞米松以及硼替佐米联用治疗。对照组仅用常规护理，观察组采取综合护理。结果：观察组难治性多发性骨髓瘤患者的治疗有效率显著高于对照组(P＜0.05)。结论：地塞米松联用硼替佐米，并且配合综合护理方法，可以有效提高难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。 【关键词】地塞米松；硼替佐米；难治性多发性骨髓瘤；护理方法 【中图分类号】R473 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2019）16-0174-02 在血液系统的所有恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤的临床发病率高居第二位[1]。多发性骨髓瘤患者常常伴有高钙血症、多发性溶骨性损害、肾脏损害以及贫血等。因为患者正常的免疫球蛋白的生成受到明显的抑制极易发生各种细菌性感染。由于多发性骨髓瘤患者的治疗难度普遍较高，在治疗过程中极易出现多种毒副反应，因而实施有效的护理干预就显得十分必要。本研究主要探讨了地塞米松联用硼替佐米对难治性多发性骨髓瘤的治疗效果和护理方法，现报道如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 选取2015年1月～2018年11月在我院就诊的100例难治性多发性骨髓瘤患者，随机分为两组。观察组50例，男29例，女21例；年龄49～83岁，平均(64.97±12.4 5)岁；其中，ＩｇＧ型30例，轻链型7例，ＩｇＡ型13例；ISS 分期：Ⅱ期 17 例，Ⅲ期 33例。对照组50例，男28例，女22例；年龄50～83岁，平均(65.13±11.4 9)岁；其中，ＩｇＧ型31例，轻链型6例，ＩｇＡ型13例；ISS 分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期32例。两组的一般资料具有可比性(P＞0.05)。 1.2 方法 两组均采取地塞米松以及硼替佐米联用治疗，给药方法如下：每个给药周期为35天，共给药3个周期，口服地塞米松，剂量为每天20～40mg，在每个给药周期的前4天给药，静脉注射硼替佐米，剂量为1.3 mg/m2，在每个给药周期的第1天、4天、8天和11天给药。对照组仅用常规护理，观察组采取综合护理，其方法：指导多发性骨髓瘤患者适当地进行运动，但是忌过度的劳累；大多数的多发性骨髓瘤患者均会出现不同严重程度的骨质破坏情况，在进行药物治疗后，会发生乏力、恶心和便秘不良反应，应提前告知患者可能会出现上述情况，防止患者及其家属出现恐慌情绪；护理人员应做好翻身护理，防止在卧床治疗发生骨折或者褥疮；若患者出现便秘或者麻痹性肠梗阻，可告知其多摄入一些新鲜的蔬菜及水果，并可以空腹饮用蜂蜜水，指导患者多喝水，避免发生感染或者出血。用药护理：护理人员应当严格遵照每种治疗药物的用量、用法以及使用时间，在注射给药时，每次必须更换注射的部位，以防止药物吸收不良。骨痛护理：耐心指导患者采取听舒缓的音乐、深呼吸、看书、与人聊天以及看电视等手段转移其疼痛的注意力，缓解骨痛感，定时按摩患者的病变部位，加快病变部位的血液循环。心理护理：医务人员要经常与难治性多发性骨髓瘤患者及其家属沟通，防止出现不良的心理反应。 1.3 观察指标 按照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》，将治疗效果分为无效、进步和部分缓解。 1.4 统计学分析 数据采用SPSS20.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用率（%）表示，进行χ2检验，计量资料采用（x-±s）表示，进行t检验，P ＜0.05为差异具有统计学意义。 2.结果 察组难治性多发性骨髓瘤患者的有效率显著高于对照组，组间比较差异显著(P＜0.05)，见表。 3.讨论 多发性骨髓瘤的起病一般比较徐缓，在早期常无显著的临床症状，极易被误诊，患者群主要集中在40岁以上的人群。多发性骨髓瘤患者的症状表现多样，包括骨痛、贫血、肾功能不全、出血、感染、高钙血症、神经症状和淀粉样变等[2]。多发性骨髓瘤发病机制为机体异常的浆细胞对骨髓和骨髓外的组织造成了浸润，从而产生了单克隆的免疫球蛋白与其轻链，并进一步引发多发性溶骨性损伤。多发性骨髓瘤一直是临床上公认的不可治愈的和难治的一种疾病，目前采取的治疗方法主要为化疗[3]。地塞米松有免疫抑制和抗炎的效果，能防止以及减轻炎症反应，抑制或防止细胞介导的过敏反应和免疫反应[4]。硼替佐米可以有效抑制细胞内的26S蛋白酶体糜蛋白酶样的活性，具有可逆性，能使骨髓瘤的增长得到明显的延迟。护理措施在难治性多发性骨髓瘤的治疗中具有重要的作用，本研究将用药护理、生活护理、骨痛护理和心理护理不断完善，结果发现，难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果得到明显的提高。 综上所述，地塞米松联用硼替佐米，并且配合综合护理方法，可以有效提高难治性多发性骨髓瘤患者的治疗效果。 【参考文献】 [1] 顾姗姗,孙琪,杨威.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508. [2] 李翰卿,翟勇平.流式细胞术检测多发性骨髓瘤免疫表型和残留病灶的研究进展[J].中国实验血液学杂志,2015,23(1):241-245. [3] 宋萍,安志明,周小钢,等.血清游离轻链的检测及其在轻链型多发性骨髓瘤中的临床意义[J].中国实验血液学杂志,2015,23(5):1357-1361. [4] 顾宏涛,舒汨汨,高广勋,等.标准和减低剂量硼替佐米联合阿霉素及地塞米松治疗多发性骨髓瘤疗效比较[J].中华血液学杂
复发性或难治性多发性骨髓瘤
用GSK2857916抗体-药物结合物靶向b细胞成熟抗原治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤(BMA117159): 1期剂量递增和扩增试验。 加粗为PPT上没有而需要补充的地方 一、多发性骨髓瘤 骨髓瘤（又称浆细胞瘤）是起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，是一种较常见的恶性肿瘤。有单发性和多发性之分，以后者多见。 多发性骨髓瘤又称细胞骨髓瘤(Multiple myeloma,简称MM)，是由具有合成和分泌免疫球蛋白的浆细胞发生恶变，大量单克隆的恶性浆细胞增生引起易累及软组织，晚期可有广泛性转移，但少有肺转移。较多见于脊，占脊柱原发肿瘤的10％，以腰椎部多见。多发于40岁以上男性，男性与女性之比约2∶1。好发部位依次为脊椎、肋骨、颅骨、胸骨等。 二、临床症状 其主要症状为疼痛，初期为间歇性，继为持续性，疼痛十分剧烈。持续的脊柱疼痛，呈进行性加重。多发者其痛范围很广。约40%～50%的患者伴有病理性骨折。 神经可能被压迫，造成放射性疼痛或截瘫。 多数患者逐渐发生进行性贫血和恶病质变化。一般有进行性贫血，血沉明显增快。部分患者血清钙增高，常伴有继发甲状旁腺机能亢进。 若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象（血管神经功能紊乱，导致肢端动脉阵发性痉挛、血流暂时减少或中断，随后扩张充血的特征性病变，伴疼痛和感觉异常为特征。）、循环障碍及坏疽。淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌、心脏扩大心功能不全、心律失常、肾功能不全。淋巴结或肝脾肿大均不多见。 三、诊断： 1.影像学检查 x线骨骼检查：X线主要表现为多个溶骨性破坏和广泛的骨质疏松。受累骨骼示圆形穿凿样缺损，以颅骨为典型。也可见弥漫性骨质疏松及脱钙。 图示为骨髓瘤患者骨骼溶骨现象 x线检查时，在被累的骨质中，可以发现多数溶骨性穿凿形缺损，周围无反应性新骨增生，此为骨髓瘤的特点。所以病理性骨折较多。椎体发病时，则产生压缩骨折。四肢发生病理性骨折时，可以引起小量骨膜反应性新骨增生。在颅顶骨中骨髓瘤的典型x线征象为分布不规则的多发穿凿形缺损，一见即可识别。但长骨骨干发病时，骨质的破坏有时与此不同，根据x线照片无法与溶骨性骨肉瘤或转移瘤区别。 2.细胞学检查 图为骨髓瘤细胞(低倍镜所见) 镜下可见瘤体主要由大量密集的瘤细胞组成，间质极少。瘤细胞多呈圆形或卵圆形，但具有不同程度的幼稚性。按分化程度的差异，可分为高分化型（小细胞型）及低分化型（大细胞型）两种。前者分化较成熟，体积小，具有圆形而偏心性的核，染色质呈车轮状，亦称浆细胞型骨髓瘤；后者分化差，体积大，有时有双核，核仁明显，核分裂较多见，亦称网状细胞型骨髓瘤。骨髓涂片呈现增生性骨髓象，浆细胞数目至少占有核细胞的8%。 因骨髓内病灶分布不均，故一次阴性不能排除本病。 3.实验室检查 血清总蛋白量增高。球蛋白增多，白蛋白减少或正常。血清蛋白电泳大部分有异常免疫球蛋
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗(完整版)
2020多发性骨髓瘤首次复发评估与治疗（完整版） 我们之前梳理了首次复发多发性骨髓瘤的治疗原则与方案选择，尤其对二代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的方案做了推荐和阐述（详见盘点国内外指南，看首次复发MM如何应对！）。本文则简述首次复发多发性骨髓瘤患者治疗前的全局评估。 过去的数十年，随着新药如蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节剂（IMiDs）和单克隆抗体（MoAbs）等的引入，多发性骨髓瘤（MM）患者的5年总生存有了较大改善。尽管如此，MM仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发而需进一步治疗。 问题是，由于新药可及性的提高，复发MM患者的管理发生了显著变化，治疗方案增多的同时，治疗选择的复杂性、作出不适当的治疗决策的风险也随之增加。尤其对于MM首次复发患者，在此重要关口，如何调整治疗是极为关键的，而在诊疗决策前的疾病评估，则是确立新方案的重中之重！ 在此背景下，意大利专家小组提出了《MM首次复发合理评估的专家共识》[1]。 多发性骨髓瘤首次复发时，
评估要关注以下五点 这项共识提出，当MM患者出现首次复发时，为了后续制定适当的治疗策略，应关注和评估以下几项：患者特征、病史、既往治疗毒性、复发类型、患者偏好及其他因素。 1评估病史：该共识推荐三联方案 病史评估包括细胞遗传学特征，既往治疗是什么，既往治疗反应情况，缓解持续时间，前线治疗毒性等。 国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南认为，对于既往标准治疗后缓解持续时间达24个月，或自体造血干细胞移植（ASCT）且无维持治疗患者的缓解持续时间达18-24个月，再或ASCT序贯维持治疗的缓解持续时间达36-48个月的首次复发患者，可采用之前的治疗方案或在这个方案中添加其他药物进行治疗。 该共识认为，鉴于三联疗法的治疗优势，同方案再治疗并不是最佳选择。例如如果一线接受基于硼替佐米方案治疗的患者，复发时可接受基于来那度胺的三联方案，如可以用含口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米的IRd全口服方案（伊莎佐米-来那度胺-地塞米松）等。
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略(完整版)
2020骨髓瘤最新诊疗进展：复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略 （完整版） 2020年10月30~11月1日，“2020骨髓瘤最新诊疗进展论坛（成都）”顺利召开。大会邀请我国60多位骨髓瘤相关领域的专家学者齐聚会场，围绕国内外骨髓瘤最新研究进展进行研讨。会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院糜坚青教授以“复发难治多发性骨髓瘤的治疗策略”为题进行了分享，医脉通汇总其精华，分享如下。 NO.1多发性骨髓瘤的治疗现状 多发性骨髓瘤（MM）目前已成为第二大血液恶性肿瘤。随着我们对疾病的了解逐渐加深、早期诊断的实现以及体检的普及，目前骨髓瘤的确诊人数比以往更多，确诊患者的年龄也比以往更年轻。 目前，骨髓瘤仍不可治愈，糜教授表示，随着新药出现，患者的生存期也得到了明显的改善。80年代，骨髓瘤患者的中位总生存期（OS）仅有2年，经过30多年科学技术的发展，对于低危的骨髓瘤患者而言，中位OS可达8-10年。 尽管在过去的几十年中，骨髓瘤患者已经获得了明显的生存获益，但大多数患者最终都会复发。而且，随着复发次数的增多，复发间隙会
越来越短，预后也会越来越差，恶性程度也将越来越高（图1）。数据显示，由于患者的脱落，大约15%-35%的患者无法进入下一线治疗。因此，值得我们思考的是，如何在一线更好的治疗患者，如何在二线、三线尽量延长患者的生命。 图1 根据疾病生物学特性，骨髓瘤复发分为生化复发和临床复发。一项临床研究（图2）将252例首次复发的骨髓瘤患者分为三组：生化复发组、无髓外病变的临床复发组和有髓外病变的临床复发组。结果显示，生化复发组的OS和无进展生存期（PFS）明显优于临床复发组。另一项临床研究显示（图3），研究人员将207例骨髓瘤患者纳入分析，评估比较生化复发和临床复发的骨髓瘤患者在首次复发时接受来那度胺/地塞米松治疗的临床结局，结果表明，生化复发即进行治疗的患者可降低37%的疾病进展风险。
多发性骨髓瘤的治疗方法有那些
多发性骨髓瘤的治疗方法有那些 *导读：多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），同时伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。…… 多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性肿瘤。其特征是骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白），同时伴有广泛的溶骨病变或骨质疏松及贫血、感染、肾功能损害等临床表现。如不进行治疗，进展期MM患者的中位存活期仅为6个月。常规化疗的有效率为40% ～60%，完全缓解率低于5%，中位存活期不超过3年。约25%的患者能存活5年以上，存活10年的MM不到5%。 多发性骨髓瘤的治疗方法有： 一、化疗： 1、诱导治疗：美国国家综合癌症网络协会（NCCN）治疗指南推荐有美发仑与泼尼松（MP）方案、长春新碱联合阿霉素和地塞米松（VAD）方案、大剂量地塞米松、沙利度胺与地塞米松以及脂质体阿霉素联合长春新碱和地塞米松的DVD方案。应注意准备做自体造血干细胞移植的患者在采集前避免使用烷化剂。MP方案的有效率为60%，总生存期24～36个月。如患者年龄小于50岁，大剂量化（放）疗+干细胞移植可能是最佳选择，以VAD诱导，
继之作大剂量化疗和干细胞移植。如患者年龄在50～70岁，根据具体情况，争取大剂量化疗。 2、维持治疗：化疗一般持续到达最大反应后2个疗程，继续治疗并不能延长平台期。随后的治疗须根据年龄、一般状况和患者本人意愿选择。包括：观察、维持治疗，自体干细胞移植，异体造血干细胞移植。 二、造血干细胞移植： 1、自体造血干细胞移植（ASCT）：ASCT的对象包括初始治疗有效或达平台期的患者；补救化疗有效或达平台期的患者作为临床试验的一部分可行移植。计划在疾病进展时移植的患者可在达到最大治疗效果时提前采集造血干细胞以备用。 2、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：allo-HSCT可用于有人类白细胞抗原（HLA）相合供者的年轻MM患者。一般适用于下列情况：初治有效，作为临床试验中的一部分进行；复发后补救治疗有效，作为临床试验的一部分；自体移植后复发的患者。 三、新型生物靶向性药物：新型生物靶向性药物有双磷酸盐类药物、反应停及其类似物、蛋白酶体抑制剂（万珂）、三氧化二砷以及血管生长因子抑制剂等。
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订完整版)
中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订完整版） 摘要 多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，强调自体造血干细胞移植对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤[1,2]，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。 临床表现
MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即"CRAB"症状[血钙增高（calcium elevation），肾功能损害（renal insufficiency），贫血（anemia），骨病（bone disease）]以及继发淀粉样变性等相关表现。 诊断标准、分型、分期 一、诊断所需的检测项目（表1[3]） 对于临床疑似MM的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准 综合参考美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南[4]，诊断无症状（冒烟型）骨髓瘤和有症状（活动性）骨髓瘤的标准如下。 （一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）
多发性骨髓瘤的_护理
多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年为40岁以上，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。常见症状：骨痛，骨骼变形，病理骨折，贫血，出血，肝脾，淋巴结，肾脏病变，神经系统症状，感染，肾功能损害，高粘滞综合征，淀粉样变。 1疾病病因 病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。 2临床表现 MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛（重者骨折）、蛋白尿（甚至尿毒症）、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。 临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下： 一、感染 由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性；白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。 故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。 二、骨髓瘤骨病 骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。 由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极影响患者的生存质量。 也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。 局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。 X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。 患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。 故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。 常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。 三、骨髓瘤肾病 肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。 国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。
【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订)
【标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017年修订) 作者：中国医师协会血液科医师分会中华医学会血液学分会中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870 多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM 的诊治水平具有重要意义。 临床表现MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的 表现，即'CRAB'症状[血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准]，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表1)[1,2]对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。 二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南[3]，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表2，表3。三、
分型依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为κ型和λ型。 四、分期按照传统的Durie-Salmon(DS)分期体系[4]和修订的国际分期体系(R-ISS)[5]进行分期(表4，表5)。 鉴别诊断MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤(PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)[6]，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白沉积等病变所致。MM的预后评估与危险分层MM在生物学及临床上都具有明显的 异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中[7,8]。 MM的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应3个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment，GA)评分可用于评估预后。肿瘤因素中， Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS主
多发性骨髓瘤及血栓
多发性骨髓瘤及血栓
多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆细胞异常增生的恶性肿瘤。MM 患者血栓栓塞事件发生率明显高于其他实体瘤，且血栓的发展影响患者预后及远期生存率。MM 患者血栓的形成原因除了包括疾病本身的合并症、瘤细胞因素，相关治疗药物也是一个重要的因素。因此了解骨髓瘤患者血栓形成相关机制及预防非常重要。 多发性骨髓瘤( multiple myeloma，MM) 是一种浆 细胞异常增生的恶性肿瘤，以骨髓中异常浆细胞恶性增生，血清及尿液中出现单克隆免疫球蛋白，正常免疫球蛋白受到抑制以及溶骨病变为特征。近年来，血栓性疾病每年发病率在肿瘤患者中占 0. 5% ，一般人 群中占 0. 1% ，肿瘤患者血栓形成的危险性比正常人上升 5 倍。研究表明骨髓瘤患者血栓的发生率高达 10% ～ 15% ，且随着治疗中新药物的应用，血栓 发生率会进一步升高。除了一些遗传和获得性因素，
如凝血因子Ⅴ( factor Ⅴ，FⅤ) 的 Leiden 基因突变 、手术、制动、高龄、肿瘤等血栓形成的高危因素外，MM患者血栓形成的独特机制包括疾病本身所导致的高黏滞血症、血清中某些凝血因子的改变、蛋白 C 系统的异常、治疗相关血栓以及单核苷酸多态性等。尽管 MM 患者血栓的发生率很高，且血栓形成和发展是影响骨髓瘤患者预后的危险因素之一，但对其总的生存率影响不大，这与实体瘤不同。因此，了解骨髓 瘤患者血栓的发生机制以及在骨髓瘤患者中预防血栓的形成是必要的，尤其是在治疗中联合地塞米松的患者应引起重视。 MM 患者血栓形成的可能机制 1. 1 高黏血症与血栓 M 蛋白是浆细胞或 B 淋巴细胞单克隆恶性增生所产生的一种大量的异常免疫球蛋白，其本质是一种异常免疫球蛋白或免疫球蛋白的片段。MM 患者产生大量的 M 蛋白与血液中红细胞黏合成网络，使血液黏度增高，因血液黏稠度增加又易发生血栓栓塞，最终出现高黏滞血症的临床表现，如出血、血栓形成，视力
复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战
肿瘤防治研究2019年第46卷第9期?Cancer?Res?Prev?Treat,2019,V ol.46,No.9 ·759· doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2019.19.0871 复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战 万一柯，侯健 Current Status and Challenges in Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma WAN?Yike,?HOU?Jian Department of Hematology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China Corresponding Author: HOU Jian, E-mail: houjian@https://www.360docs.net/doc/9313239436.html, 收稿日期：2019-07-05；修回日期：2019-08-01 作者单位：200127?上海，上海交通大学医学院附属仁济医院血液科 通信作者：侯健，E-mail:?houjian@https://www.360docs.net/doc/9313239436.html, 作者简介：万一柯（1991-），女，博士在读，主要从事多发性骨髓瘤的诊治研究 ·专家论坛 · 0?引言 多发性骨髓瘤（multiple?myeloma,?MM ）的年发病率在血液系统肿瘤中位居第二，占所有血液肿瘤的10%~15%，约占所有癌症的1%[1] ，目前仍无法治愈。随着我国人口老龄化，MM 的发病率有 上升趋势。近年来MM 的治疗进展迅速，随着沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、卡非佐米、Dara-tumumab 等药物的应用，MM 的总生存期（overall?survival,?OS ）在过去二十年中有了显著改善。然而，几乎所有MM 患者最终都会复发，复发难治性（relapsed/refractory,?RR ）MM 的治疗方案有限，患者生存结局较差。因此，RRMM 的治疗已成为国内外研究者关注的热点。 MM 不能有效根治的原因之一是骨髓瘤干细胞的存在[2]。与其他恶性肿瘤相似，MM 中也存在着 侯健?上海交通大学医学院附属仁济医院血液科主任、教授、博士生导师。主要从事多发性骨髓瘤及相关疾病的基础和临床研究。先后获得20余项国家及省部级重点课题或人才基金的资助。发表论文200余篇，其中SCI 收录期刊文章45篇。兼任国际骨髓瘤工作组（IMWG ）委员、中国抗白血病联盟副主委、中国医师协会血液分会常委、中华医学会血液学分会常委，上海市医学会血液分会主委等学术职务。同时担任《肿瘤防治研究》等十余本杂志的编委。 Abstract: Multiple?myeloma?remains?an?incurable?hematological?malignancy.?In?recent?years,?the?application?of?many?agents?has?improved?the?survival?and?life?quality?of?patients.?However,?the?disease?will?eventually?progress?into?relapsed/refractory?multiple?myeloma.?Hence,?the?basic?research?and?clinical?application?of?novel?agents?have?become?essential.?This?article?evaluates?data?from?treatment?studies?for?relapsed/refractory?multiple?myeloma?and?lists?current?treatment?advances.?Furthermore,?multiple?myeloma?is?closely?related?to?genomic?abnormalities,?immune?normalization,?and?protein?homeostasis.?Targeting?these?aspects?will?further?guide?the?development?of?precise?treatment. Key words:?Multiple?myeloma;?Current?status?of?treatment;?Genomic?abnormalities;?Immunity;?Protein?homeostasis 摘 要：多发性骨髓瘤是一种无法治愈的恶性血液病，近年来众多药物的应用改善了患者的生存和生活质量，然而疾病最终会进展为复发难治性多发性骨髓瘤，新药的基础研究和临床应用变得至关重要。本文评估了复发难治性多发性骨髓瘤治疗试验中的数据，列举了目前的治疗进展。此外，多发性骨髓瘤与基因组异常、免疫正常化、蛋白质稳态密切相关，以这三个方面为靶点进行研究将进一步指导精准治疗的发展。 关键词：多发性骨髓瘤；治疗现状；基因组异常；免疫；蛋白质稳态中图分类号：R733.?3 文献标识码：A 开放科学(资源服务)标识码(OSID) ：
多发性骨髓瘤的诊断标准
多发性骨髓瘤的诊断标准 1、骨髓中浆细胞大于15%并有原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤。 2、血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）IgG大于35g/L；IgA大于20g/L；IgM大于15g/L；IgD大于2g/L；IgE大于2g/L；尿中单克隆免疫球蛋白（本周蛋白）大于1g/24h. 3、广泛骨质疏松和/或溶骨病变。 符合第1和第2项即可诊断MM.符合上述所有三项者为进展性MM.诊断IgM型MM 时，要求符合上述所有三项并有其他MM相关临床表现。符合第1和第3项而缺少第2项者，属不分泌型MM，应注意除外骨髓转移癌，若有可能，应进一步鉴别属不合成亚型抑或合成而不分泌亚型。 （1）多发性骨髓瘤的诊断需具备下列1项重要指标和1项次要指标，或者具备下列三项次要指标，但其中必须包含第1项和第2项次要指标，而且患者应有，的相关临床表现。 （2）多发性骨髓瘤主要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：>30% 2）活检证实为浆细胞瘤。 3） M成分：血清IgG>35% g/L,IgA>20%g/L;尿本周蛋白>1g/24h. （3）多发性骨髓瘤次要诊断指标 1）骨髓中浆细胞增多：10%--30% 2）M成分中存在但水平低于主要诊断指标。 3）有溶骨性病变。 4）正常免疫球蛋白减少（正常<50%）；IgG<6g/L;IgA<1g/L;IgM<0.5g/L. 多发性骨髓瘤化疗方案 多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM），是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征。化疗不能治愈MM，也不能阻止意义未明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）、冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）、孤立性浆细胞瘤的转化与发展，I期MM不能从早期治疗中获益，而长期化疗增加继发性白血病、MDS的发生率，还可导致免疫低下、脏器功能损害，因此当骨髓瘤进展至II期以上才进行化疗为基础的系统性治疗。系统治疗的目的是降低肿瘤负荷、缓解症状、达到稳定的平台期，方法多采用常规剂量化疗，配合双磷酸盐艸物。也可以选择大剂量化疗(HDT)±ASCT，此外，值得
难治性多发性骨髓瘤
难治性多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（miltiple myeloma，MM）是一种起源于浆细胞的恶性克隆性疾病，表现为浆细胞过度增殖，分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白），与之同时正常免疫球蛋白减少，并且出现广泛的溶骨改变。该病是血液系统的常见肿瘤之一，其发病率占全部血液系统肿瘤的10%左右。本病常见于中老年人，多数在50岁以后发病，仅有不到30%的患者在40岁以前发病。近年来，随着社会老龄化的进程以及人们对该病的认识不断深入和提高，发病率有所增长；另一方面，本病的发病年龄也逐步有年轻化的趋势，临床中也可以看到个别青壮年患者。到目前为止，多发性骨髓瘤仍是一种无法彻底治愈的疾病，患者的平均生存期仅4-6年。 一.难治原因分析 （一）.发病机制复杂多样 目前认为，多发性骨髓瘤的发病机制极为复杂，涉及到各种黏附分子、信号传导途径和细胞因子。多项研究表明，新生血管形成在MM的发生发展中起着重要作用，血管密度越高，浆细胞增殖速度越快。在促进MM微血管形成的众多细胞因子中，血管内皮生长因子（VEGF）占有重要地位。VEGF可以通过MARK信号途径促进骨髓瘤细胞增殖，依赖PKC促进骨髓瘤细胞的有丝分裂。此外，VEGF还可以直接或间接刺激其他细胞因子（如IL-6、TNF-α、IL-1β）的产生。除VEGF外，成纤维细胞生长因子（FGF）和基质金属蛋白酶（MMP）在促进MM新生血管形成方面也具有重要作用。Vacca等发现，活动期MM患者的浆细胞可以产生较多的FGF-2，在浆细胞介导的血管形成中起一定作用。同时，活动期MM患者浆细胞及微血管在骨髓基质内外的弥散、浸润与MMP有关。IL-6是骨髓瘤细胞生存最重要的细胞因子，许多细胞因子均可通过影响IL-6的分泌促进骨髓瘤细胞增殖。在MM中可以检测到许多黏附分子（如CD54、CD56、CD44等）的异常表达。骨髓瘤细胞通过这些黏附分子黏附于骨髓基质细胞，使肿瘤细胞和基质细胞产生大量IL-6，一方面加速瘤细胞增殖，另一方面激活破骨细胞引起溶骨病变。近年来还发现，核因子κB（NF-κB）是IL-6旁分泌中最重要的转录启动因子，TNF-α也可以通过激活NF-κB而诱导肿瘤细胞增殖。NF-κB还可以介导黏附分子（ICAM、VCAM等）的转录和表达。上述各种错综复杂的因素均可以影响骨髓瘤细胞的生长，以至于任何单方面的药物干预都难以全面彻底地控制肿瘤细胞，因此给MM的治疗带来了极大困难。 （二）.原发或继发耐药 原发耐药是指患者在初治过程中即使接受治疗病情仍然继续进展，或者尽
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订) 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善，因此每两年一次的中国MM诊治指南的更新对于提高我国MM的诊治水平具有重要意义。 一、临床表现 MM常见症状包括骨髓瘤相关器官功能损害的表现，即"CRAB"症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病，具体指标详见诊断标准），以及淀粉样变性等靶器官损害相关表现。 二、诊断标准、分型、分期 （一）检测项目（表1）
对于临床疑似MM的患者，针对MM疾病要完成必需项目的检测[1]，有条件者可进行对诊 断病情及判断预后具有重要价值的项目检测。 （二）诊断标准 综合参考WHO、美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）的指南，诊断有症状骨髓瘤（活动性骨髓瘤）和无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的标准见表2和表3。
（三）分型 依照异常增殖的免疫球蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。每一种又可以根据轻链类型分为κ型和λ型。 （四）分期 按照传统的Durie-Salmon（DS）分期体系和国际分期体系（ISS）进行分期（表4，表5）
三、鉴别诊断 MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症（WM）、冒烟型WM及IgM型MGUS、AL型淀粉样变性、孤立性浆细
胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征、反应性浆细胞增多症（RP）、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤（PBL）等。 四、MM的预后判断 MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，这使得其疗效及预后方面差异极大。预后因素主要可以归为宿主因素和肿瘤特征两个大类，单一因素通常并不足以决定预后，需要多因素联合应用对患者进行分期和危险分层，尚有许多在探索中的其他预后因素。 MM预后分期各体系中，Durie-Salmon分期主要反映肿瘤负荷；ISS主要用于判断预后；R-ISS是新修订的用于预后判断的分期系统，其中细胞遗传学以及乳酸脱氢酶是独立于ISS之外的预后因素，因此R-ISS具有更好的预后判断能力，对MM患者的预后区分更加清晰有效。此外，Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗（Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy，mSMART）分层系统也较为广泛使用，它是Mayo诊所最初在2007年提出，以细胞遗传学检测为基础，希望有助于治疗方式的选择，目前已更新至2013版（表6）。2014年IMWG共识中联合应用ISS和荧光原位杂交（FISH）结果对患者进行危险分层（表7）
多发性骨髓瘤住院诊疗规范
多发性骨髓瘤住院诊疗规范
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多发性骨髓瘤患者住院管理规范 1．病史［A,I］ 注意骨痛、骨折出血、高钙血症、贫血、肾功能损害、感染、高粘滞综合征和髓外浆细胞瘤浸润、淀粉样变性的表现。 化学物质(如苯、二甲苯等)、放射性物质接触史,病毒感染史,家族史(包括B淋巴细胞增殖性疾病） 2．体征 [Ａ,I] 生命体征：体温,脉搏，呼吸，血压 骨骼症状：累及骨骼的局部压痛、骨骼局部肿块（浆细胞瘤）,病理性骨折,可合并截瘫出现神经及肌肉症状体征。 感染:好发于呼吸道和皮肤、粘膜交界处,如肺部感染，牙龈炎，扁桃体炎、肛周炎和肛周脓肿（骨髓瘤患者由于免疫功能低下可以在没有症状患者中出现肺部特殊菌感染）。髓外浸润可出现胸腔积液。 贫血：皮肤粘膜苍白。重度贫血患者伴有心率增快、二尖瓣收缩期出现功能性杂音。 出血:较少见。合并血小板减少以及凝血因子异常的患者可出现出血,以粘膜出血多见。出现高粘滞患者眼底出血可与血小板水平不相符。合并淀粉样变性患者出血与血小板水平不相符，在皮肤出现特征性紫癜。 肾功能损害:出现双下肢水肿，颜面水肿。 淀粉样变性病变者可表现为舌肥大，腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,肝、脾肿大及外周神经病等。 周围神经损伤：出现感觉减退，针刺或麻木。 3．辅助检查 血常规及白细胞分类[A,I]：最多见的是正细胞正色素性贫血,晚期患者出现血小板的下降,合并浆细胞白血病患者分类检查可见幼稚浆细胞在20%以上。
ABO及Rh血型，乙肝2,抗ＨCV,抗HIV,梅毒抗体[Ａ,I]:完善输血前准备，在骨髓瘤患者容易出现自身免疫性溶血性贫血,应常规筛查抗人球蛋白试验(Coomb’ｓ试验） 生化肝肾功能及白蛋白、乳酸脱氢酶、血钙、血磷、尿酸,血及尿免疫球蛋白定量检查、血及尿单克隆免疫球蛋白免疫固定电泳（M蛋白鉴定,在单纯轻链型患者加作IｇD、IgE的免疫固定电泳)、β2微球蛋白、C反应蛋白、血钾、钠、钙、磷等离子,骨代谢、DIC全套,胸片,心电图，腹部B超［A,I]:全面评估患者状态,进行分型以及分期，准备下一步化疗 自身抗体筛查［Ａ,I] 骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学（包括G显带以及间期原位荧光杂交）和分子学检查[A,Ｉ],进一步明确骨髓瘤诊断和分型，并进行预后判断。合并骨髓纤维化以及穿刺涂片无法确诊的患者可行骨髓活检。 骨骼检查[A,I]：包括头颅、骨盆、腰椎、胸椎的平片检查。有髓外浆细胞瘤者可在相应部位进行ＭRＩ检查。 4．诊断与鉴别诊断 参照20０8年中国多发性骨髓瘤诊治指南进行诊断及分型 （一）诊断 骨髓瘤相关器官或组织损害(ROTI) 血钙水平增高校正血清钙高于正常上限值 ０．25mmol/Ｌ[1mg/dL］以上 或>2.8 mmol/L［11.5mｇ/ｄL］肾功能损害血肌酐>176．8μmｏｌ/L[２ mg/dL] 贫血血红蛋白<100g/L或低于正常值2 ０ｇ/L以上 骨质破坏溶骨性损害或骨质疏松伴有压缩 性骨折 其他有症状的高粘滞血症、淀粉样变、 反复细菌感染（≥2次/年) 1、诊断标准 主要标准: ①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞>30%,常伴有形态改变。