瑞舒伐他汀合成路线和分析
瑞舒伐他汀钙片说明书
瑞舒伐他汀钙片说明书【药品名称】商品名称：可定/Crestor通用名：瑞舒伐他汀钙片英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet拼音名：Ruishufatatinggai Pia【成分】本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。
化学名称：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1）分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca分子量：1001.13【性状】瑞舒伐他汀钙片5mg圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。
瑞舒伐他汀钙片10mg圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。
瑞舒伐他汀钙片20mg圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。
【适应症】本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
【规格】按瑞舒伐他汀计（1）5mg(2)10mg(3)20mg【用法用量】在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。
本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
口服。
本品常用起始剂量为5mg，一日一次。
起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。
对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。
如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。
瑞舒伐他汀降低胆固醇
瑞舒伐他汀降低胆固醇瑞舒伐他汀是一种常用的降低胆固醇的药物，它属于一类被称为他汀类药物的药物。
他汀类药物通过抑制胆固醇合成酶的活性，从而降低体内胆固醇的合成，达到降低胆固醇水平的作用。
本文将详细讨论瑞舒伐他汀的药理作用、用法以及可能的副作用。
一、药理作用瑞舒伐他汀通过抑制胆固醇合成酶HMG-CoA还原酶的活性，阻止胆固醇的合成过程。
胆固醇是人体内一种重要的脂质，但当胆固醇水平过高时，会增加心血管疾病的风险。
瑞舒伐他汀的作用是通过降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和总胆固醇（TC）水平，从而降低患心血管疾病的风险。
二、用法瑞舒伐他汀一般是口服给药。
初始剂量和维持剂量需根据患者具体情况来确定，建议在医生的指导下合理使用。
通常情况下，瑞舒伐他汀的剂量为10-80毫克每天，维持剂量则根据个人需要进行调整。
除了口服给药外，瑞舒伐他汀也可以与其他降胆固醇药物联合使用，以达到更好的降胆固醇效果。
三、副作用使用瑞舒伐他汀可能会出现一些副作用，但并非每个人都会出现。
常见的副作用包括肌肉疼痛、肝功能异常、胃肠道反应等。
肌肉疼痛是最常见的副作用，严重时有可能引发肌肉病变，但这种情况较为罕见。
肝功能异常主要表现为转氨酶水平的增高，需定期监测肝功能，以确保安全使用瑞舒伐他汀。
四、注意事项使用瑞舒伐他汀需注意以下事项：1. 在使用瑞舒伐他汀期间，应定期监测胆固醇水平、肝功能以及肌肉状况，以确保药物的疗效和安全性。
2. 瑞舒伐他汀不能与某些药物同时使用，如红酵母、肌肉松弛剂等，应在使用前告知医生。
3. 孕妇和哺乳期妇女、肝功能异常的患者以及对该药物成分过敏的人不宜使用瑞舒伐他汀。
4. 在使用瑞舒伐他汀期间，应避免大剂量或长期饮酒，以减少不良反应的风险。
总结：瑞舒伐他汀是一种常用的降低胆固醇的药物，通过抑制胆固醇合成酶的活性，降低体内胆固醇水平。
其用法为口服给药，剂量需根据患者情况调整。
在使用过程中需关注可能的副作用，并注意相关事项，以确保用药效果和安全性。
瑞舒伐他汀钙片说明书
瑞舒伐他汀钙片说明收【药品名称】通用名称：瑞舒伐他汀钙片商品名称：瑞舒伐他汀钙片(海舒严)英文名称：Rosuvastatin Calcium Tablets拼音全码：RuiShuFaTaTingGaiPian(HaiShuYan)【主要成份】本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。
【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症/功能主治】本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。
本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。
【规格型号】 5mg*7s【用法用量】口服。
本品常用起始剂量为5mg，一日一次。
【不良反应】品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。
在国外对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。
不良事件的频率按如下次序排列：常见（发生率＞1/100，＜1/10）；少见（＞1/1000，＜1/100）；罕见（＞1/10000，＜1/1000）；极罕见（＜1/10000）。
免疫系统异常罕见：过敏反应，包括血管神经性水肿。
神经系统异常常见：头痛、头晕胃肠道异常常见：便秘、恶心、腹痛皮肤和皮下组织异常少见：瘙痒、皮疹和荨麻疹骨骼肌、关节和骨骼异常常见：肌痛罕见：肌病和横纹肌溶解全身异常常见：无力同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。
对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管。
约1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%。
在20mg剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至+的轻度升高。
在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。
【禁忌】本品禁用于：1.对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。
瑞舒伐他汀钙片说明书
. Word 资料 瑞舒伐他汀钙片说明书 【药品名称】 商品名称：可定/Crestor 通用名：瑞舒伐他汀钙片 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet 拼音名：Ruishufatatinggai Pia 【成分】 本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。 化学名称：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1）
分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.13 【性状】 瑞舒伐他汀钙片5mg 圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片10mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片20mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。 【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗 （如：运动治疗、减轻体重） 仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症 （Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症） 或混合型 . Word 资料 血脂异常症 （Ⅱb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施 （如LDL去除疗法） 的辅助治疗，或在这些法不适用时使用。 【规格】按瑞舒伐他汀计 （1）5mg (2)10mg (3)20mg 【用法用量】 在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 本品可在一天中任时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。 肝功能损害患者用药 在Child-Pugh评分不高于7的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高在Child-Pugh评分8和9的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在Child-Pugh评分超过9的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。 人种 已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者的用药剂量时应考虑该因素。 【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。 不良事件的频率按如下次序排列：常见 （>1/100，<1/10） ；偶见 （>1/1000，<1/100） ；罕见 （>1/10000，<1/1000） ；十分罕见 （<1/10000） 。 . Word 资料 常见：分泌失调 （糖尿病） ；神经系统异常 （头痛、头晕） ；胃肠道异常 （便秘、恶心、腹痛） ；骨骼肌、关节和骨骼异常 （肌痛） ；全身异常 （无力） 。 偶见：皮肤和皮下组织异常 （瘙痒、皮疹和荨麻疹） 罕见：免疫系统异常 （过敏反应，包括血管性水肿） ；胃肠道异常 （胰腺炎） ；骨骼肌、关节和骨骼异常 （肌病 （包括肌炎） 和横纹肌溶解） ； 同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。 对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿 （试纸法检测） ，蛋白大多数来源于肾小管。不到1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%。在20mg剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至+的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。根据临床试验和迄今为止的上市后的数据还不能确定蛋白尿和急性或进展性肾脏疾病之间的因果关系。在使用本品的患者中已经观察到血尿，来自临床试验的数据表明其发生率很低。 对骨骼肌的影响：在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病 （包括肌炎） ，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。 在服用本品的患者中观察到肌酸激酶 （CK） 水平的升高呈剂量相关性：大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若CK水平升高 （>5×ULN） ，应中止治疗 （见【注意事项】） 。 对肝脏的影响：同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，在少数服用本品一的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高：大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。 上市后经验：除上述反应外，在本品的上市后使用过程中报告了下列不良事件： 罕见：肝胆系统疾病 （肝转氮酶升高） 。 十分罕见：神经系统疾病 （多发性神经病，记忆丧失） ；肝胆系统疾病 （黄疸，肝炎） ；肌肉骨骼系统疾病 （关节痛） ；泌尿系统疾病 （血尿） 。 未知：呼吸、胸廓、纵隔疾病 （咳嗽、呼吸困难） ：胃肠系统疾病 （腹泻） ；皮肤和皮下组织疾病 （Stevens-Johnson综合征） ；一般症状和用药部位状况 （水肿） ；精神疾病：抑郁、睡眠障碍 （包括失眠和梦魇）。 他汀类药品： 1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。 2.上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。 儿科患者人群：接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期52的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于10×ULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较之在成 . Word 资料 人中进行的临床试验中观察到的频率要高。其它面，瑞舒伐他汀用于儿童和青少年患者中的安全性与成人相似。 【禁忌】 本品禁用于： 1、对瑞舒伐他汀或本品中任成份过敏者。 2、活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任血清转氩酶升高超过3倍的正常值上限 （ULN） 的患者。重的肾功能损害的患者 （肌酐清除率<30ml/min）。 3、肌病患者。 4、同时使用环孢素的患者。 5、妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。 【注意事项】 对肾脏的作用： 在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿 （试纸法检测） ，蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆 （见“不良反应”） 。 对骨骼肌的作用： 在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道.如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20mg的患者中。依折麦布与HMG-CoA还原酶抑制剂合用时有极罕见的横纹肌溶解症的报告。不排除药效的相互影响，这些药物合用时应慎重。 肌酸激酶检测： 不应在剧烈运动后或存在引起CK升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶 （CK） ，这样会混淆对结果的解释。若CK基础值明显升高 （>5×ULN） ，应在5-7天再进行检测确认。若重复检测确认患者CK基础值>5×ULN，则不可以开始治疗。 治疗前 和其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，有肌病，横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。这些因素包括： 1、肾功能损害 2、甲状腺机能减退 3、本人或家族史中有遗传性肌肉疾病 4、既往有其它HMG-CoA还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的 5、酒精滥用年龄>70岁 . Word 资料 6、可能发生血药浓度升高的情况 7、同时使用贝特类 对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者CK基础值明显升高 （>5×ULN） ，则不应开始治疗。 治疗中 应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的CK水平。若CK值明显升高 （>5xULN） 或肌肉症状重并引起整天的不适 （即使CK≤5×ULN） ，应中止治疗。若症状消除且CK水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它HMG-CoA还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。 对无症状的患者定期检测CK水平是不需要的。 在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它HMG-CoA还原酶抑制剂与贝酸类衍生物 （包括吉非贝齐） 、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些HMG-CoA还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。 对任伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰 （如败血症、低血压、大手术、外伤、重的代、分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫） 的患者，不可使用本品。 对肝脏的影响 同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第3个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限3倍，本品应停用或降低剂量。 对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。 人种 药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。 蛋白酶抑制剂 不建议与蛋白酶抑制剂合用。 乳糖不耐症 患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不应服用本品。
瑞舒伐他汀(阿斯利康)的代谢途径以及安全性
人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积 （AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。
肌肉 安全性
肝脏 安全性
肾脏 安全性
瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀
• 目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险 • 设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀在此之前4年（1999年
7月至2003年6月）报告的不良事件数据
Zipes DP, et al. Med Gen Med. 2006;8(2):73.
瑞舒伐他汀药代动力学特点 以及安全性数据
阿斯利康医学部 张莉
CV-1103-CR-0050 有效期至2012年3月
声明
• This set of slides are only used for scientific communication rather than recommendation for prescription 此幻灯片旨在与大 家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐
进入组织的能力
亲水性他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 亲脂性他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 阿托伐他汀
≈ 亲水性
他汀
亲脂性 他汀
< 亲水性
他汀
亲脂性 他汀
被动扩散能力较低，难于进入非肝细胞。但可通过选择性有机 阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入；具有选择性分布并作用 于肝中HMG-CoA还原酶的特点。
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课 程 论 文 课程名称 __________________
姓名_____________________
学号_____________________
___________院____________________专业______________班 ______年 ___月 ___日
现代药物合成 毛梧宇 药学 药物化学 硕 124 2013 1 5 瑞舒伐他汀 结构式：
通用名：Rosuvastatin calcium 瑞舒伐他汀钙 化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐 商品名：可定 (Crestor) 开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到的。 上市时间：2003年2月，2006年中国上市 上市国家与地区：英国 美国 加拿大 中国等六十余个国家与地区 适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。 2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。 3. 也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。 制剂规格：片剂，每年10mg /20mg/40mg。 用法与用量：口服，。本品常用起始剂量为5mg常用剂量范围为10～40mg，qd。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 质量标准：可能是上市不久，没有在2010版中国药典找到瑞舒伐他汀（原料药）的质量标准，也没有国外的药典标准。 2009年全球销售额：62亿美元
合成路线比较 合成路径一 瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)最早是日本盐野义公司[1]研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的阿斯利康(Astrazeneca)。基本专利的骨架特色[2,3,4]：1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏悌希(Witting)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下： 母核与侧链缩合的合成路径二 在2002年10月，印度的Ranbaxy公司采用基本专利的模式[5]，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。其合成路线如下：
母核合成路径三 路径三的逆合成分析 瑞舒伐他汀的种逆合成分析如上图：1的C-3位的手性中心必须具有R构型，它是一个查尔酮降解衍生物，很容易可以用醛2和叶立的（R）的3进行Witting反应得到。瑞舒伐他汀的C-5立体中心可以通过羰基的非対映选择性还原得到。5的対映性选择性还原可以的到(R)-4，而4可以很容易的转变为叶立德3。根据以上逆合成分析，Natalia Andrushko等[6]人优化了反应条件，对反应步骤进行了调节，我将其中的最有方法、原料、条件经行整理得到如下的合成路径： 母核合成路径四[7]： （1）应用Biginelli反应，用硫脲代替甲基异硫脲硫酸盐，质子酸存在下，3组分一锅法缩合成嘧啶化合物V，甲基化得到化合物，产率提高了近一倍。 (2) 化合物1经DDQ和m-CPBA氧化后，直接用N-甲基甲烷磺酰氯SN2取代，所得产物V用正庚烷直接重结晶提纯，缩短了反应步骤，产率由57. 6%提高到了76. 3%。 （3）化合物V还原时，NaBH4对酯基还原能力不够，LiAIH4又同时把砜还原为亚砜和硫醚，故DIBAL - H为较合适的还原剂；还原时用冰盐浴代替- 74℃反应即可；化合物VI用新制的MnO2氧化为醛，用甲苯-乙酸乙酯重结晶，得到嘧啶醛；7步反应的总收率为32. 5%。
瑞舒伐他汀侧链的合成 侧链路径一[8,9,10,11,12]
2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后。首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希(Wittig)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下：其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰基酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：
侧链合成路径二 从逆合成分析可以得出，侧链A可以从B化学选择性和非対映选择性还原得到，羟基保护的叶立德6可以作为B的合成模块。6只需与醛进行Witting反应在进行脱保护即可。
侧链合成路径二的逆合成分析如下 Vasyl Andrushko等[13]人对该逆合成路径进行了分析，通过反应反应条件与试剂的筛选与优化得出了如下的合成路径，包括（5）3，3-二甲氧基丙酸甲酯增长两个碳得到3，及后来对映性氢化还原得到4，最后进行羟基保护和(MeO)2CH-的转化即可得到6。合成路径为5碱水解之后在用Im2CO活化，与格式试剂反应的到3，在进行羰基不对称还原得到4，之后再保护羟基，氧化，成酸酐，与叶立德反应得到6，总产率为23.1%左右。
路线分析评价： 母核 在路线一中方法，合成膦基物侧链(化合物I)的反应的缺点如下。首先，合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化；其次，其膦基物侧链(化合物I)的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料；再者，侧链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。 在路径二中方法，它实际上是方法一的变种，虽然在侧链上有所改善，但是母核和侧链缩合后，最后将腈基水解成钠盐，反应条件苛刻，导致产品质量无法保证。杂质无法有效控制，是该方法的致命弱点。 路径三是我找到的最近一篇关于瑞舒伐他汀全合成的文章，该法合成的步骤较短，原料简单易得，除一步以外，每一步产率比较高，特别是第四步用配体及钯催化，对碘化物进行甲酰化，几乎达到了定量的收率99%，这是以前所没有报道过的。所有中间体均为固体，只有两步需要进行色谱柱纯化。不过其致命的缺点在于6的合成的产率过低，只有33%，致使整个路线的合成产率很低。 合成路径四，它是的关键中间体6的合成工艺改进，总体来说很不错。反应所需的试剂便宜易得；反应副产物少；后处理方便，重结晶可得产物，所有步骤均无需柱分离；环境友好，合成中间体总的收率达到了32.5%。 侧链分析 在路线一中方法，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用α-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高；另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低；更重要的是，在母核配体的选择上，他们采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致Witting缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。 合成路径二中多数步骤的产率都很高，其中也运用了不对称合成方法，得到了很高的产率及ee值，总体说来操作简单，原料及试剂易得，不用手性拆分及过柱。比路径一拥有多个优点，关键是成本较低，产率高 路径选择: 经过分析与评价我推荐母核的合成路径选择路径四，侧链的合成选择路径二，这样可以将它们的优点都集中起来，适合工业规模的生产，在成本较低的情况下，产率也比较高。 参考文献： [1]Shionogi Seiyaku Kabushiki, Kaisha, Osaka, Japan JP 5178841B，May 1992 [2]Shionogi Seiyaku Kabushiki．Kaisha, Osaka, Japan EP0521471 [3]荣国斌译，朱士正校，有机人名反应及机理，华东理工大学出版社, 2003, 438 [4]Blackburn, L., Kanno, H., Taylor, R.J K, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 115 [5]Murphy, P. J. ; Brennan. J. Chem. Sco. Rev., 1988, 17, 1-30 [6]KUMAR YATENDRA (IN); MEERAN HASHIM NIZAR POOVANATHI (IN)W02004052867 [7]Natalia Andrushko, Vasyl Andrushko, Gerd König, Anke Spannenberg, and Armin Börner. Eur. J. Org. Chem. 2008, 847–853 [8]邵 飞，孙笑宾，魏启华. 精细化工, 2006年2月, Vol. 23，No. 2 [9]KOIKE HARUO，EP1155015 [10]TAYLOR NIGELP, US6844437 [11]ASTRAZENECA UK LTD EE200100430 [12]ASTRAZENECA UK LTD WO 0049014 [13]Andrei Korostylev, Vasyl Andrushko, Natalia Andrushko, Vitali I. Tararov, Gerd König, and Armin Börner. Eur. J. Org. Chem. 2008, 840–846