低级别胶质瘤
脑胶质瘤创新药物临床试验的实践与思考
脑胶质瘤的诊断方法
01
02
03
临床症状
包括头痛、恶心、呕吐、 视力障碍等。
影像学检查
如CT、MRI等，可发现肿 瘤的位置、大小及与周围 组织的 关系。
病理学检查
通过手术获取肿瘤组织， 进行细胞学和分子生物学 检查，以明确诊断。
脑胶质瘤的治疗现状
手术切除
对于低级别胶质瘤，手术切除可能达到治愈效果；对于高级别胶 质瘤，手术切除可缓解症状，但难以根治。
详细说明试验流程、试验设计、数据收集和分析 方法。
3
设立对照组
为确保试验的严谨性，需要设立对照组，以比较 实验组和对照组的差异。
受试者的筛选与招募
受试者招募
通过各种渠道发布招募信息，吸引符合条件的受试者参与。
受试者筛选
根据试验方案，对招募的受试者进行筛选，确保受试者符合试验 要求。
知情同意
向受试者充分告知试验相关信息，并获得其知情同意。
数据分析
运用统计方法对数据进行分析，得出试验结果， 并判断试验药物是否有效。
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创新药物临床试验的思考
试验结果的解读与评估
临床试验设计的合理性
确保试验设计符合科学原则，能够准确评估药 物的有效性和安全性。
数据解读的规范性
遵循数据解读的规范流程，确保数据的准确性 和可靠性。
疗效评估标准
采用公认的疗效评估标准，如RECIST、WHO标准等，确保评估结果的客观性 和可比性。
02
通过对试验数据的分析，发现 某些新型药物对脑胶质瘤的治 疗具有较好的疗效和安全性。
03
针对不同的脑胶质瘤亚型和分 子靶点，需要进一步开展研究 ，以寻找更有效的治疗策略。
研究不足与展望
胶质瘤术后需要放疗吗？
胶质瘤术后需要放疗吗？最好时机是什么？胶质瘤术后需要放疗吗？一般认为,高级别胶质瘤患者术后应尽早放疗和(或)化疗,如果患者术后没有伤口愈合不良、皮下积液、术腔血肿等情况,应在术后尽早采取放疗和(或)化疗。
对于低级别胶质瘤,是否需要放疗以及何时开始放疗,需要咨询专业的神经肿瘤放疗医生,对于有放疗指征的患者放疗开始时间可以放宽到术后1-2个月。
哪些低级别胶质瘤手术后要放化疗？低级别胶质瘤术后放疗适应证、最佳时机、放疗剂量等一直存在争议，目前通常根据患者预后风险高低来制订治疗策略。
如果病人有如下常见危险因素，最新指南推荐辅助放化疗：年龄≥40岁、肿瘤未全切除，肿瘤体积大，术前神经功能缺损，IDH野生型等是预后不良因素。
对于肿瘤未全切除或年龄≥40岁的患者，推荐积极行早期放疗和（或）化疗。
年龄<40岁且肿瘤全切除的患者，可以选择密切观察，肿瘤进展后再治疗。
研究表明，对LGG病人术后立即放疗，增加了肿瘤无进展时间，但对总生存期却没有影响。
那些有很大可能肿瘤进展的患者，以及一直表现为肿瘤相关症状的患者，最有可能从术后立即放疗中受益。
欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)第22845号临床试验将311例LGG病人，随机分成立即放疗组和暂缓放疗组，平均随访8年。
和暂缓组相比，术后立即放疗显著延长了无进展生存期(分别是5.4 和3.7年)，但对总生存期没有影响(分别是7.4和7.2年)。
大部分暂缓放疗的病人(65%)于疾病进展后均接受了放疗。
对总生存期没有改善的结果提示，放疗延迟了LGG的进展，但并没有阻止其转变为高级别胶质瘤，因此，在影像学上出现进展之后再给以放疗同样是有效的。
尽管生存质量没有被仔细评价，但是癫痫发作在立即放疗组中得到了较好的控制。
对于术后放疗，很多医生建议年轻(≤40岁)病人、肿瘤全切后、存在有利的分子学特点的病人术后随访观察；年长的病人、术后有肿瘤残留、且有一项或者多项不利的分子学特点者立即给予术后治疗。
脑胶质瘤诊疗规范(完整版)
脑胶质瘤诊疗规范（完整版）一、概述脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。
本规范主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别脑胶质瘤的诊治。
我国脑胶质瘤年发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。
脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。
此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。
脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。
目前，临床诊断主要依靠计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）检查等影像学诊断，磁共振弥散加权成像（DWI）、磁共振弥散张量成像（DTI）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振波谱成像（MRS）、功能磁共振成像（fMRI）、正电子发射计算机断层显像（PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。
脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除或活检获取标本，进行组织和分子病理学检查，确定病理分级和分子亚型。
目前主要的分子病理标记物包括：异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变、染色体1p/19q联合缺失状态（co-deletion）、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子区甲基化、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁基因（ATRX）突变、端粒酶逆转录酶（TERT）启动子突变、人组蛋白H3.3（H3F3A）K27M突变、BRAF基因突变、PTPRZ1-MET基因融合、miR-181d、室管膜瘤RELA 基因融合等1，2。
这些分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。
脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。
手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。
低级别胶质瘤的外科治疗进展
【 Ｂ Ｔ Ａ Ｔ】 Ｌｗｇａｅ ｇｉ ｓ （Ｇ ｓ ｃｏｎ ｏ ０ ４ ％ ｏ ｌ ｇｏ ａ．Ａ ｔ ｕｈ ｍ ｓ ｏ ｅ Ａ ＳＲ Ｃ ｏ — ｄ ｌ ｍａ Ｌ Ｇ ）ａｃｕ ｔｆ ３ ％－ ０ ｒ ｏ ｒ ｆａ ｌ ｍ ｓ ｌ ｏｇ ｏｔ ｆｔ ｍ ｌ ｉ ｈ ｈ
胎 发育 不 良性 神经 上皮 肿 瘤 、多形 性 黄 色 星形 细 胞瘤、 神经 细胞 瘤 和神 经节 胶质 瘤 等 ： Ⅱ级则 有 少
语 言 等 重要 功 能 区 ．手术 风险 仍 较 大 ，术后 易 出 现 或加重 神经功 能损 害 。随着功 能磁 共振 （ Ｉ 、 ｆ ＭＲ ）
术 中 ＭＲ 、 Ｉ 核磁 共 振 功 能成 像 （ Ｏ Ｄ Ｂ Ｌ １技术 、 经 神
可进行 术前 评 估 ， 中进行 较精 确 的功 能定位 ，达 术 到 最 大程度 切 除肿 瘤 ，而 同时 又能 使 神经 功 能损 伤等 并发 症降 到最低 。
１ ｆ ｌ Ｌ ＭＲ 对 ＧＧｓ外 科 治 疗 的价 值
由于大脑 结构 和生 理 的个 体 差 异 ．以及 病 变 使 重 要功 能 区 的解 剖结 构 发生 变形 和移 位 ，功 能 定 位 与 正常 解 剖 结 构 的 功 能 区 分 布有 一 定 差 异 ． 因此 常规 ＭＲ 已满 足不 了功 能定 位 的要求 。 近年 Ｉ
ＫＥＹ Ｗ Ｏ ＲＤＳ： Ｌｏ ｗ Ｇｒ ｄｅ ｌｏ ｓ Ｆｕ ｃ ｉａ ｇ ｉｍａ Ａｎｅ ｔ ｓａ ａ ｇｉ ｍａ ； ｎ ｔｎ ｌ ｌｏ ； ｓｈｅ ｉ ｗａ ｅ ｕ ｋ —ｐ
胶 质瘤 是颅 内最常 见 的 恶性 肿瘤 。根 据世 界 卫 生组 织 （ Ｏ ０ ０年 的 分类 ，低 级 别 胶 质 瘤 ＷＨ ）２ ０
一级脑胶质瘤能治好吗？
一级脑胶质瘤能治好吗？
世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1-4级, 其中1-2级为低级别胶质瘤，恶性程度较低，预后相对较好，而3-4 级为高级别胶质瘤，恶性程度较高且预后较差，其中4级胶质瘤主要就是指胶质母细胞瘤。
脑胶质瘤治疗的效果取决于脑胶质瘤患者的癌症进展程度，脑胶质瘤的恶性程度，以及患者的身体情况。
脑胶质瘤没有其他癌症的分期系统。
那么脑胶质瘤一级能治好吗？
脑胶质瘤一级主要是毛细胞星形细胞瘤，通常发生在儿童的小脑或脑干，偶尔也发生在大脑半球。
成人也会发生，但不太常见。
脑胶质瘤一级的肿瘤一般生长缓慢，恶性程度相对较低。
一级胶质瘤是有可能完全治愈的；二级患者，预后可以达到五到十年甚至更长时间；三级的平均寿命大约两到三年左右；四级因恶性程度最高，平均存活率大约半年到两年左右。
发生一级脑胶质瘤的患者治疗上早期能够做到全切，几乎可以同正常人生活无异。
当然，如果没有得到及时手术切除，一级可能上升为二级或更高级别，这时候，依然要根据肿瘤复发情况进行手术切除，术后根据实际病情联合放疗、化疗等综合治疗方法，可提高患者生存率，手术能够做到术中全切，对于提高患者生存率具有非常重要的作用。
脑胶质瘤诊疗指南(2022年版)
脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）一、概述脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤，2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1～4级，1、2级为低级别脑胶质瘤，3、4级为高级别脑胶质瘤1。本指南主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的成人高、低级别脑胶质瘤的诊治2,3。我国脑胶质瘤年发病率为5～8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明了，目前确定的两个危险因素是：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。脑胶质瘤临床表现主要包括颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作三大类。目前，临床诊断主要依靠CT及MRI等影像学诊断，弥散加权成像（diffusionweightedimaging，DWI）、弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）、灌注加权成像（perfusionweightedimaging，PWI）、磁共振波谱成像（magneticresonancespectroscopy，MRS）、功能磁共振成像（functionalmagneticresonanceimaging，fMRI）、正电子发射体层成像（positronemissiontomography，PET）等对脑胶质瘤的鉴别诊断及治疗效果评价有重要意义。脑胶质瘤确诊需要通过肿瘤切除手术或活检手术获取标本，进行组织病理和分子病理整合诊断，确定病理分级和分子亚型。分子标志物对脑胶质瘤的个体化治疗及临床预后判断具有重要意义。脑胶质瘤治疗以手术切除为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法。手术可以缓解临床症状，延长生存期，并获得足够肿瘤标本用以明确病理学诊断和进行分子遗传学检测。手术治疗原则是最大范围安全切除肿瘤，而常规神经导航、功能神经导航、术中神经电生理监测和术中MRI实时影像等新技术有助于实现最大范围安全切除肿瘤。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）术后放疗联合替莫唑胺同步并辅助替莫唑胺化疗，已成为成人新诊断GBM的标准治疗方案。脑胶质瘤治疗需要神经外科、神经影像科、放射治疗科、神经肿瘤科、病理科和神经康复科等多学科合作（multi-disciplinaryteam，MDT），遵循循证医学原则，采取个体化综合治疗，优化和规范治疗方案，以期达到最大治疗效益，尽可能延长患者的无进展生存时间和总生存时间，提高生存质量。为使患者获得最优化的综合治疗，医师需要对患者进行密切随访和全程管理，定期影像学复查，兼顾考虑患者的日常生活、社会和家庭活动、营养支持、疼痛控制、康复治疗和心理调控等诸多问题。二、影像学诊断（一）脑胶质瘤常规影像学特征。神经影像常规检查目前主要包括CT和MRI。这两种成像方法可以相对清晰精确地显示脑解剖结构特征及脑肿瘤病变形态学特征，如部位、大小、周边水肿状态、病变区域内组织均匀性、占位效应、血脑屏障破坏程度及病变造成的其他合并征象等。在图像信息上MRI优于CT。CT主要显示脑胶质瘤病变组织与正常脑组织的密度差值，特征性密度表现如钙化、出血及囊性变等，病变累及的部位，水肿状况及占位效应等；常规MRI主要显示脑胶质瘤出血、坏死、水肿组织等的不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。多模态MRI不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。常规MRI扫描，主要获取T1加权像、T2加权像、液体衰减反转恢复（fluidattenuatedinversionrecovery，FLAIR）序列成像及进行磁共振对比剂的强化扫描。脑胶质瘤边界不清，表现为长T1、长T2信号影，信号可以不均匀，周边水肿轻重不一。因肿瘤对血脑屏障的破坏程度不同，增强扫描征象不一。脑胶质瘤可发生于脑内各部位。低级别脑胶质瘤常规MRI呈长T1、长T2信号影，边界不清，周边轻度水肿影，局部轻度占位征象，如邻近脑室可致其轻度受压，中线移位不明显，脑池基本正常，病变区域内少见出血、坏死及囊变等表现；增强扫描显示病变极少数出现轻度异常强化影。高级别脑胶质瘤MRI信号明显不均匀，呈混杂T1、T2信号影，周边明显指状水肿影；占位征象明显，邻近脑室受压变形，中线结构移位，脑沟、脑池受压；增强扫描呈明显花环状及结节样异常强化影。不同级别脑胶质瘤的PET成像特征各异。目前广泛使用的示踪剂为氟-18-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）及碳-11蛋氨酸（11C-methionine，11C-MET）。低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质，但不同级别脑胶质瘤之间的18F-FDG代谢活性存在较大重叠（2级证据）4。氨基酸肿瘤显像具有良好的病变-本底对比度，对脑胶质瘤的分级评价优于18F-FDG，但仍存在一定重叠。临床诊断怀疑脑胶质瘤拟行活检时，可用PET确定病变代谢活性最高的区域。18F-FET和11C-MET比，18F-FDG具有更高的信噪比和病变对比度（2级证据）5。PET联合MRI检查比单独MRI检查更能准确界定放疗靶区（1级证据）6。相对于常规MRI技术，氨基酸PET可以提高勾画肿瘤生物学容积的准确度，发现潜在的被肿瘤细胞浸润/侵袭的脑组织（在常规MRI图像上可无异常发现），并将其纳入到患者的放疗靶区中（2级证据）7,8。18F-FDGPET由于肿瘤/皮层对比度较低，因而不适用于辅助制定放疗靶区（2级证据)9。神经外科临床医师对神经影像诊断的要求很明确：首先是进行定位诊断，确定肿瘤的大小、范围、肿瘤与周围重要结构（包括重要动脉、皮层静脉、皮层功能区及神经纤维束等）的毗邻关系及形态学特征等，这对制定脑胶质瘤手术方案具有重要的作用；其次是对神经影像学提出功能状况的诊断要求，如肿瘤生长代谢、血供状态及肿瘤对周边脑组织侵袭程度等，这对患者术后的综合疗效评估具有关键作用。除基础T1、T2、增强T1等常规MRI序列，多模态MRI序列如DWI、PWI、MRS等，不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。DWI高信号区域提示细胞密度大，代表高级别病变区；PWI高灌注区域提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS中胆碱（choline，Cho）和Cho／N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）比值升高，与肿瘤级别呈正相关。DTI、血氧水平依赖（bloodoxygenationleveldependent，BOLD）等fMRI序列，可明确肿瘤与重要功能皮层及皮层下结构的关系，为手术切除过程中实施脑功能保护提供证据支持。多模态MRI对于脑胶质瘤的鉴别诊断、确定手术边界、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义，是形态成像诊断的一个重要补充。表1脑胶质瘤影像学诊断要点肿瘤类型影像学特征性表现低级别脑胶质瘤主要指弥漫性星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤3种。特殊类型还包括：PXA、第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤等。弥漫性星形胶质细胞瘤MRI信号相对均匀，长T1、长T2和FLAIR高信号，多无强化；少突胶质细胞瘤表现同弥漫性星形脑胶质瘤，常伴钙化。PXA多见于颞叶，位置表浅，有囊变及壁结节。增强扫描，壁结节及邻近脑膜有强化。第三脑室脊索瘤样脑胶质瘤位于第三脑室内。毛细胞型星形细胞瘤以实性为主，常见于鞍上和小脑半球。间变性脑胶质瘤（3级）主要包括间变性星形细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤。当MRI/CT表现似星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤伴强化时，提示间变脑胶质瘤可能性大。4级脑胶质瘤胶质母细胞瘤；弥漫性中线胶质瘤。胶质母细胞瘤特征为不规则形周边强化和中央大量坏死，强化外可见水肿。弥漫中线胶质瘤常发生于丘脑、脑干等中线结构，MRI表现为长T1长T2信号，增强扫描可有不同程度的强化。室管膜肿瘤主要指2级和3级室管膜肿瘤。特殊类型：黏液乳头型室管膜瘤为1级。室管膜肿瘤边界清楚，多位于脑室内，信号混杂，出血、坏死、囊变和钙化可并存，瘤体强化常明显。黏液乳头型室管膜瘤好发于脊髓圆锥和马尾。注：PXA，多形性黄色瘤型星形细胞瘤；FLAIR，液体抑制反转恢复序列。
二级胶质瘤能活多久？
二级胶质瘤能活多久？脑胶质瘤起源于脑神经胶质细胞，是最常见的原发性颅内肿瘤。
根据世卫组织中枢神经系统肿瘤分类，脑胶质瘤可分为Ⅰ-Ⅳ级。
其中，Ⅰ、Ⅱ级为低级别脑胶质瘤，Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。
Ⅱ级胶质瘤主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突星形胶质细胞瘤等，约占胶质瘤的30%。
Ⅱ级胶质瘤主要影响年轻人，与III级和IV级胶质瘤相比，预后相对较好。
患者应该有足够信心，积极配合医生的治疗。
在经过有效的治疗后，患者的生活质量会得到很大的改善。
Ⅱ级脑胶质瘤的生存期受到很多因素的影响，主要有以下几点：1.年龄根据统计，对于Ⅱ级胶质瘤来说，通过合理的治疗和正常的饮食习惯生活作息，40岁以下的年轻患者的生存时间有50%的几率超过5年，40岁以上中老年患者的生存期大多在2-3年左右。
2.生物标记物欧洲肿瘤研究和治疗组织（EORTC）22844/22845研究是关于成人低级别胶质瘤的最大样本的研究，研究将患者分为高危组和低危组。
低危组和高危组的中位OS分别是7.2年和3.2年。
进一步分析发现，存在1p19q共缺失是患者有利的生存预后因素，中位OS分别是12.6年和7.3年（P=0.03）。
3.治疗方法有效治疗手段方案的选择与预后存活时间有很大的关联性。
对于高复发风险Ⅱ级胶质瘤，术后的放疗是必要手段且需要尽早开始，可选择放疗序贯化疗或者同步放化疗，放化联合治疗的疗效优于单独放疗。
2016年，《新英格兰医学杂志》发布了RTOG9802研究的长期随访结果，这项研究比较了放疗+PCV化疗方案与单用放疗对临床结局的影响，初期结果表明，放疗联合PCV化疗方案改善了患者的中位PFS。
通过长达中位12年的随访研究发现，相比单用放疗，放疗联合PCV化疗方案显著提高了中位总生存时间，两组的中位生存期分别是13.3年vs 7.8年（P=0.003）。
因此，这项研究证实了放疗联合化疗比单纯放疗可显著延长无进展生存时间和总生存时间，从而确立了放疗联合PCV方案在高危低级别胶质瘤的标准地位。
低级别胶质瘤显微外科手术治疗体会
Ｌ ａ ｂ Ｍｅ ｄ Ｃ ｌ ｉ ｎ ， Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． １ ０ ， Ｎｏ ． １ ３
・
论 著 ・
低 级 别 胶 质 瘤 显 微 外 科 手 术 治 疗 体 会
李相 波 （ 重庆 市巫 溪县 中医院
供 良好 保 障 ， 对患者预后具有重要意义 。
【 关 键 词】 胶 质 瘤 ； 显微外科手术 ； 治疗 Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２ － ９ ４ ５ ５ ． ２ ０ １ ３ ． １ ３ ． ０ ２ ６ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ９ ４ ５ ５ （ ２ ０ １ ３ ） １ ３ — １ ６ ８ ８ — ０ ２
Ｌ ｏ ｗ ｇ ｒ ａ ｄ ｅ ｇ ｌ ｉ ｏ ｍａ ｓ ｍｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ｕ ｒ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ＬＩ Ｘｉ ａ ｎ ｇ — ‘ ｂ ｏ （ Ｃ ｈ ｏ ｎ ｇ ｑ ｉ ｎ ｇ Ｍｕ ｎ ｉ ｃ ｉ ｐａ ｌ Ｗｕ ｘｉ Ｃ ｏ ｕ ｎ ｔ ｙ Ｔｒ ａ ｄｉ ｔ ｉ ｏ ｎ — ＿ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｈｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｃ ｈ ｏ ｎ ｇ ｑ ｉ ｎ ｇ ４ ０ ５ ８ ０ ０ ， Ｃｈ ｉ ｎ
探 讨 低 级 别 胶 质 瘤 显 微 外科 手 术 临 床 治 疗 效 果 和 影 响 因 素 。方 法 随机 选 取 ２ ０ １ ２年 １月 至
２ ０ １ ３年 １月 ６ ５ 例 低 级 别胶 质 瘤行 显微 外 科 手 术 治 疗 患者 的 临床 资料 进 行 回 顾 性 分 析 。 结 果 ６ ５例 患者 中 行 显 微 镜 下 病 灶 全 切 除者 ３ Ｏ例 ， 次全 切 除者 １ ８例 ， １ ７ 例 患者病灶大部分切除 ， 无 手 术 死 亡 病 例 。结 论 低 级 别胶 质 瘤 手 术治疗预后效果较好 ， 显微 外 科 技 术 能 够 明 显 提 高术 中对 肿 瘤 边界 的 分 辨 和 肿 瘤 切 除 率 ， 为进 一 步 临床 综 合 治 疗 提
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一文深度读懂低级别胶质瘤的治疗、预后、复发、恶化低级别胶质瘤的手术时机怎么选？术后是否需要放化疗？什么情况容易恶化为高级比胶质瘤？预后生存期如何？有哪些争议？一文深入解读，一探究竟。
低级别胶质瘤(low-grade glioma，LGG)是一类不常见的、WHO分类为I 和II级的、原发的中枢神经系统肿瘤。
通常处于非活动状态，但是不少肿瘤最终会演变成致命性的高级别胶质瘤。
由于此类肿瘤具有漫长的无症状自然史，对那些病灶局限、症状不多的病人，到底是给予积极的还是延迟的治疗；以及术后放疗和化疗的时机等均无定论。
本文将从手术，放疗和化疗三个方面对LGG的治疗进行综述，以期寻找出最适合病人的个体治疗方案。
这里提及的LGG仅仅涵盖弥漫性星形细胞瘤，少枝星形胶质瘤和少枝胶质瘤。
本文内容纲要：1.手术 1.1手术时机 1.2切除程度2.术后治疗 2.1 放疗的时机 2.2放疗剂量 2.3化疗3.低级别胶质瘤复发 3.1 放疗 3.2 化疗4.支持疗法5.治疗后的随访观察6.预后自然史7.总结1 手术对于拟诊的LGG，手术切除能够提供组织学和分子学诊断，同时还兼具治疗作用1.1 手术时机肿瘤较大或有广泛的神经系统症状者，通常需要立即手术切除肿瘤。
肿瘤较小以及症状轻微的病人，究竟是立即切除还是延迟手术，仍存在争议。
很多研究者倾向于在确诊为LGG后，做安全范围内的最大切除。
文献回顾发现，此方法能够提高患者的生存期。
另一种替代方案就是对那些无症状或症状轻微的病人，予以保守治疗。
一旦病人影像学上出现肿瘤进展，如难治性癫痫发作、进行性神经系统损害或影像学显示已经转化为高级别胶质瘤时，再进行手术切除或者其它治疗方法[。
来自挪威的一组回顾性队列研究就早期手术和延迟手术对LGG病人预后的影响进行比较后发现，拟诊为LGG的病人共153例，一个中心的部分病人施以早期最大安全范围的切除(86%的病人)，另一个中心的部分病人倾向于诊断性活检和观察随访(71%的病人；最终50%的病人施行了肿瘤手术切除)；随访结果显示，和延迟手术的病人相比，肿瘤早期手术切除人群的生存期较高(5年生存率分别为74%和60%)。
然而，生存期提高的好处最有可能反应出此种人群较高的手术切除率(89%对比50%)而不是手术的时机。
1.2 切除程度没有随机对照试验来评价手术切除的程度对病人预后的影响，但是观察研究为更广泛的手术切除提供了证据支持。
在一个更为详尽的回顾性观察研究中，对216例半球LGG患者的临床资料，经过多元分析后发现，初始切除程度是最重要的预示总生存期的指标；术前小的肿瘤体积和较长的无进展生存期相关。
1.3低级别案例手术案例解读简要病史：右侧肢体无力伴有吞咽困难2月，伴有呕吐、头痛。
无其他病史，北上多家医院辗转求诊。
为了减轻脑积水，于某医院行右侧脑室腹腔内分流术，行MR提示脑干胶质瘤、脊髓胶质瘤，但是症状不见明显改善，加重趋势明显。
诊断：（延髓-颈3）脊髓-脑干胶质瘤，毛细胞型星形细胞瘤手术医生：德国INI国际神经学研究所Helmut Bertalanffy(巴特朗菲)教授手术结果：肿瘤切除95%以上，手术顺利，手术历时8小时术后情况：术后ICU留观1天，神志清楚，完全自主呼吸，拔除插管，生命体征平稳，转入普通病房。
患儿右侧肢体活动度、肌力较术前明显好转。
术后1周，患者下地自行行走，无手术并发症出现。
术后3周出院，术后2月可如同龄患儿生活。
术前术后MR对比术后活检病理：脑干脊髓（延髓-颈3）毛细胞型星形细胞瘤，IHC：H3K27M（-），GFAP（+），IDH-1（-），ATRX（+），Braf-v600E （-），Syn（弱+），Olig-2（弱+），ki67（5-10%+），P53（个别+）2 术后治疗对于LGG，辅助放疗和/或化疗最终在所有的病人中都是必须的。
来自“美国肿瘤放射治疗协作组织”(RTOG)第9802号临床试验的结果表明：和单纯放疗相比，放疗联合化疗(PCV方案)提高了病人的生存期，这也是目前所推荐的术后标准治疗。
2.1 观察“静候(wait and see)”的方法，适合在年轻的、进行过广泛切除，症状仅为癫痫发作的、尤其是分子学提示为1p/19q联合缺失的LGG病人中采用。
和没有1p/19q 联合缺失的相比，此类肿瘤年生长率极低。
一组111例LGG前瞻性的研究中，所有病人均进行了手术全切，2年和5年总生存率分别为99%和93%；然而，只有48%的病人在第5年时依然保持无进展状态。
与预后较差相关的因素包括肿瘤较大(直径≥4 cm)，星形细胞或少枝星形细胞瘤成分，以及MRI上显示的残留肿瘤直径大于1 cm。
2.2 放疗放疗是LGG标准治疗方案之一，但是最佳的治疗时机尚不确定。
当选择给予病人术后立即放疗时需要考虑的因素包括：出现与肿瘤相关症状、以及预后差的高危险因素，后者包括：年龄≥40岁、术前肿瘤体积较大(例如≥5 cm)、累及双侧半球、不全切除、组织学上有星形细胞成分、上升的MIB-1指数(＞3%)、1p19q 的联合缺失以及异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的缺失。
2.2.1 放疗的时机研究表明，对LGG病人术后立即放疗，增加了肿瘤无进展时间，但对总生存期却没有影响。
那些有很大可能肿瘤进展的患者，以及一直表现为肿瘤相关症状的患者，最有可能从术后立即放疗中受益。
欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)第22845号临床试验将311例LGG病人，随机分成立即放疗组和暂缓放疗组，平均随访8年。
和暂缓组相比，术后立即放疗显著延长了无进展生存期(分别是5.4 和3.7年)，但对总生存期没有影响(分别是7.4和7.2年)。
大部分暂缓放疗的病人(65%)于疾病进展后均接受了放疗。
对总生存期没有改善的结果提示，放疗延迟了LGG的进展，但并没有阻止其转变为高级别胶质瘤，因此，在影像学上出现进展之后再给以放疗同样是有效的。
尽管生存质量没有被仔细评价，但是癫痫发作在立即放疗组中得到了较好的控制。
关于术后放疗，我们建议年轻(≤40岁)病人、肿瘤全切后、存在有利的分子学特点的病人术后随访观察；年长的病人、术后有肿瘤残留、且有一项或者多项不利的分子学特点者立即给予术后治疗。
对于那些不在上述两类的病人，危险因素越多，我们越倾向于让病人尽早开始放疗。
2.2.2 剂量一旦决定给予放疗，50～54 Gy的总剂量为LGG病人提供了疗效和毒性之间合理的平衡。
来自北美的一组多中心试验将203例幕上LGG病人，随机分成64.8 Gy和50.4 Gy两个放疗组，结果发现，和稍低剂量组相比，稍高剂量组病人的生存率并没有明显改善(两年生存率分别为85%和94%；5年生存率分别为64%和72%)。
另外，严重的放射性坏死率更多见于稍高剂量放疗组(5.0%和2.5%)。
和传统放疗相比，其它放疗手段包括超分割放疗和分次立体定向放疗，均未发现能给病人带来更多的益处。
2.3 化疗RTOG 第9802号临床试验结果认为，选择术后立即治疗的病人应当同时接受放疗和化疗。
251例幕上LGG随机分成术后放疗组，伴随或者不伴随PCV化疗组。
入选的病人中，一部分是18～39岁的次全切除或活检的患者，另一部分是年龄≥40岁的含有任何程度手术切除的患者。
两组的放疗剂量均为54 Gy。
化疗包括六个周期的PCV方案。
病人是由弥漫性星形细胞瘤，少枝胶质瘤和混合胶质瘤病人组成，分别占26%，42%和32%。
平均随访5.9年后发现，放疗+化疗组倾向于有更长的生存期(5年生存率72%相对于64%，HR 0.72, 95% CI 0.47~1.10)。
在2014年美国临床肿瘤学会会议上随访时间定为平均11.9年。
结果发现，术后放疗+PCV相比于单纯放疗，有着明显生存期改善(13.3年相对7.8年，HR 0.59, p=0.03)。
平均无进展期也是明显延长(10.4年相对4.0年，p=0.002)。
进一步研究发现，PCV带来的生存期改善见于所有组织类别中，但最大的效应见于少枝胶质瘤(HR 0.43)和少枝星形细胞瘤(HR 0.56)病人；接受了PCV化疗的星形细胞瘤患者相比于那些只接受放疗的患者而言，平均生存期明显提高(7.7年对比4.4年，HR 0.73, p=0.31)。
本临床试验开始实施的时候，尚不具备分子学分析。
故目前并不清楚，PCV 化疗所带来的改善是否和特定的分子学特点相关。
类似的针对间变胶质瘤的随机试验(放疗和或PCV化疗)发现，PCV所带来的改善主要和少枝胶质瘤1p19q双缺失，以及可能的MGMT甲基化，IDH1突变等有关。
目前，尚没有随机对照试验来对比PCV方案和替莫唑胺在此类肿瘤治疗中的效果。
虽然两种药物对LGG都有效，但只有PCV被随机的试验证实能提高患者生存期。
RTOG的2期临床试验评价了替莫唑胺在高风险的LGG中的效果：该研究共包括129例病人，且伴随有3项或者更多项的高危险因素，均给以标准的放化疗方案。
平均随访4.1年，3年无进展率和总生存率分别为59%和73%。
2.4 化疗+延迟放疗含有1p19q 双缺失的少枝胶质瘤患者，复发之后给以化疗+放疗，和术后早期给予放疗(有或者无化疗)相比较，长期预后的数据有限。
延迟治疗是为了避免放射毒性。
含有1p19q双缺失的少枝胶质瘤与其它LGG相比，对化疗更敏感。
少枝胶质瘤对化疗敏感性，最初是由放疗之后复发或进展后使用PCV方案治疗后得到验证。
后续的治疗发现，少枝胶质瘤对替莫唑胺也高度敏感。
EORTC第 22033号临床试验的结果显示，477例高风险的LGG部分随机接受了12个周期的替莫唑胺化疗，部分接受了放疗(50.4 Gy)。
初步的结果显示，在整个的研究群体中，未见到显著性差别：平均无进展期在替莫唑胺化疗后是40个月，放疗组是47个月；同时，还发现含有1p缺失的肿瘤在接受替莫唑胺或放疗之后的无进展生存期分别为55和58个月，而1p完整的患者对替莫唑胺化疗表现出较差的无症状生存期(30相对于41个月，p=0.06)。
必须注意到，含有1p缺失的LGG患者中的平均无进展期55~58个月，已经远远低于RTOG第 9802号研究中放疗+PCV 所获得的10年无进展存活期。
3 LGG复发采用MRI来区别复发和放射性坏死非常困难，很多时候还需要活检。
复发时，可以考虑挽救性的手术，放疗和化疗等的联合治疗。
复发之后的病变，既可能是LGG还有可能是高级别胶质瘤。
3.1 放疗在首次放疗(45和60 Gy)之后，再次的传统外照射治疗通常不可取。
一组172例复发的胶质瘤患者中，包括71例2级和101例3级或4级的胶质瘤病人，以前均接受过特定剂量的放疗。
复发之后，所有病人再次接受了总剂量36 Gy的18次照射，采用立体定向放疗来提高局部剂量，LGG病人的平均生存期是22个月。