匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告

匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告 匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发 项目可行性研究报告 匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告

2 编 写 说 明

一、本可行性研究报告格式适用于江西省科技计划（软科学研究计划、国际科技合作与交流计划除外）项目开展可行性研究时使用，其主要依据是相应的江西省科技计划项目申请书。 二、本可行性研究报告是省科技厅组织技术经济可行性论证的主要材料和科技计划项目立项的重要依据，各项内容应实事求是，逐项编写。 三、本可行性研究报告附件材料中，涉及引进技术的项目，须附有技术引进协议和有关知识产权的文件。 四、本可行性研究报告一式六份，一律用A4纸打印，于左侧装订成册。 匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告

3 一、总论 （一） 项目的主要内容及技术原理简述 项目的主要内容：按国家药品监督管理局颁布的《新药审批办法》和《化药新药研究技术要求》，本项目为用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症的化学3.1类新药。本项目已获临床批件，将按化学药3.1类新药的GCP要求进行临床研究，包括临床试验方案设计、临床试验药物的制备、实施、记录报告、质量保证、统计分析与数据处理、资料保存、试验结果的报告等；通过完成临床研究并申报注册获取匹伐他汀钙及片剂的新药证书及生产批件；在实验室研究的基础上进行中试研究，完成匹伐他汀钙原料及片剂由实验室研究向产业化大生产的技术研究开发；实现匹伐他汀钙及片剂的产业化生产和质量控制；最终实现产品上市推广、销售。 技术原理： 1. 匹伐他汀钙的基本制备工艺路线 以邻氨基苯甲酸为起始原料，先甲磺酰化，再经傅-克反应、酸解得2-胺基-4’-氟-二苯酮，与3-环丙基-3-氧丙酸乙酯环合后，用铝锂氢还原和PCC（吡啶铬酸盐）氧化得中间体2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉甲醛（VI）。中间体（VI）与二乙基-2-（环己胺基-乙烯基）-膦酸酯反应得丙烯醛（VII），再与乙酰乙酸乙酯缩合，二乙基甲氧基硼烷和硼氢化钠还原，氢氧化钠水解，再与手性苯乙胺成盐，重结晶分离异构体，最后同二氯化钙成盐得最终产品匹伐他汀钙。 2.匹伐他汀钙片的基本制备工艺路线 处方： 匹伐他汀钙 1.000g 预胶化淀粉 22g 微晶纤维素 50g 羧甲基淀粉钠 6g 5％聚维酮K30（70％乙醇） 适量 硬脂酸镁 1g 新菲尔 2g 乙醇 适量 制成1000片 匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告 4 混合：将处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素和一半处方量的羧甲基淀粉钠分别过80目筛，先初步混合，再过80目筛混合均匀；原料药同时过80目筛，按等量递加法将药物与辅料混和，再过80目筛混合均匀，待用。 制粒：聚维酮加入到70％乙醇中制成5％的溶液。向混合粉中加入适量的5％聚维酮溶液，搅拌制成软才，过20目筛制成湿粒，置于55℃烘箱烘干，烘干后加入剩余处方量的羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，18目整粒，并充分混合均匀，得匹伐他汀钙干颗粒。 压片：匹伐他汀钙颗粒用6mm浅凹冲压片，即得匹伐他汀钙素片。 包衣：取处方量的新菲尔，加到适量的85％乙醇中，配制成10％的混悬液；将匹伐他汀钙片放置在包衣锅内，转速5-20rpm/min，喷入包衣液，喷雾速度1.0-2.0ml/min，40℃热风吹干，增重2-4％，即得匹伐他汀钙薄膜衣片。 包装：将检验合格的匹伐他汀钙薄膜衣片装瓶保存。

（二） 项目的目的和意义 心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病。随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂(表现为甘油三酯及低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降等)是发生冠心病及高血压的主要危险因素。 流行病学调查显示，西方发达国家中老年人的高血脂症发病率高达60%，我国高脂血症的患病率也在7％以上，且随着人民生活水平的日益提高以及工作节奏的不断加快而呈上升态势。总体趋势是北方大于南方，城市大于农村。目前，我国约有高血脂症患者9000万人，其中约有3600万的患者在使用降脂药物。此外，约有46万冠心病病人需要进行控制血脂的治疗，还有大量儿童肥胖症、脂肪肝、糖尿病、脑卒中的病人血脂水平偏高需要得到良好的控制。 因此，血脂调节药的开发成为防治心血管疾病的研究重点。自20世纪80年代末开始，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效优于其它各类调节血脂药物。最近英国高血压学会认为，他汀类药物能有效地防治心血管疾病，已成为预防和治疗心血管疾病最重要的药物。专家认为调脂疗法将成为21世纪预防匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告 5 心血管疾病的主要方法。 降血脂药匹伐他汀是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物，于2003 年7 月在日本注册上市，在其他国家进行临床试验。 匹伐他汀钙是强效的3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，具有显著降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用，其药代动力学特征优良，毒性低，安全性和耐受性良好。 2004年是他汀类药品全面挺进的年代，特别是辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀三大品种共同进入16个城市样本医院终端畅销药200强之中，首开调脂市场史之先河。2005年1～9月，国内典型城市样本医院他汀类的购药金额已占调血脂全国市场的76.46％。 匹伐他汀钙具有优异的调脂作用和更高的安全性及较其他他汀类降脂药用药量少的优势，且其在我国尚未进口，也没有国内厂家获准生产，若成功开发上市该产品，不仅可提升江西省及某药业的医药科技水平，同时也将在巨大的市场中占领一席之地，带来巨大的经济效益。

（三）相关技术领域国内外发展现状、趋势 降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)通常是治疗和预防冠心病、高血压的最重要方法。冠心病的一级和二级预防研究结果表明，不考虑最初绝对危险，他汀类药物治疗可使患者相对危险性降低23%～37%。对于高危冠心病患者来说，降低相对危险可使绝对危险得到更大的降低，而对于低危冠心病患者此作用则较弱。例如，斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究(4S) 中，LDL-C 重度升高的冠心病患者的绝对危险降低程度(8.5%)是得克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)中轻至重度LDL-C 升高合并冠心病人群的4倍，这证实了高危冠心病患者能在降低冠心病发病率和病死率方面获得最大益处。 他汀类药物是目前降低LDL-C 的最有效药物，与其他降脂药物相比具有良好的耐受性和依从性。他汀类药物在降低LDL-C方面有一定的治疗效果预见性，不同他汀类药物间的疗效可直接进行比较，如氟伐他汀降低LDL-C的幅度为20%～25%，匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告 6 而阿托伐他汀降低LDL-C的幅度为39%～60%。同样，所有他汀类药物的剂量效应也是可预见的，如给予2 倍剂量则可使LDL-C 进一步降低7%。各种族、不同年龄和性别均可很好地耐受他汀类药物。15年全球临床应用资料研究表明，他汀类药物具有较好的安全性。尽管人们对他汀类药物的潜在不良反应极为关注，但研究表明，他汀类药物与其他降脂药物相比，其长期治疗的撤药率较低，依从性较好。研究表明，他汀类药物的疗效与剂量有关，建议在初始治疗时即采用有效剂量，如果起始剂量较低，而后逐步增加剂量也可使LDL-C达到目标值。 他汀类药物共同的作用机制是都属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，目前在世界广泛应用的主要有：洛伐他汀(lovastatin)，普伐他汀(pravastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)和阿托伐他汀(atorvastatin)。而近期由KoWa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”(Superstatin)。在日本人群中的试验表明，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇效应，其作用与阿托伐他汀相似，而强于其他他汀类药物。专家预言，该药与AstraZeneca 公司的另一种超级他汀—罗伐他汀（rosuvastatin）将成为未来几年内引领他汀类药物市场的两种主要药物。 匹伐他汀因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，其已被列为全球18种销售潜力最大的新药，预计到2008年的销售额可超过30亿美元，因此匹伐他汀也被形象地称为第三代他汀中的“重磅炸弹”，发展前景十分广阔。 因此，本项目的开发和产业化对某药业有限公司的可持续发展，对进一步提升本公司税利水平有重要的意义，对促进地方经济的成长和可持续发展也有一定的作用，对满足人们的用药需求也有重要的社会意义！

（四）项目申请单位、主要合作申请单位及项目主要负责人的基本情况 1、申请单位基本情况： 企业名称：某药业有限公司 注册地址：某市高新技术开发区火炬大街31号 匹伐他汀钙及片剂临床研究和产业化开发项目可行性研究报告 7 通信地址：某市 注册时间：二00二年四月三日 注册资金：贰仟肆佰万元 企业经营范围：化学原料药、粉针剂、片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、合剂、酊剂、丸剂、生产、阿克他利原料药。有机肥生产；销售。 企业类型：有限责任公司

企业营业执照见附件 2 企业人员及开发能力 2.1 企业人员 2.1.1 企业法定代表人 某，董事长，高级经济师，北京大学在读EMBA硕士研究生。1982年毕业于某师范学校后分配到向塘二中任教，1984年12月进入某双环实业股份有限公司，1993年创建某制药有限公司，一直从事中药生产、科研、经营、管理工作。1992年至今一直从事中药生产、科研、经营、管理工作，了解中药行业政策及市场行情，在工作中有很强的创新意识和开拓能力。 2.1.2 企业人员 现有职工3500人，其中高级职称技术人员28人，大专以上人员2500人，占职工总数的71.4%，平均年龄33岁，年龄结构老中青相结合，梯队合理。管理人员350人，技术开发50人。 2.2 企业开发能力 本企业拥有一大批专业技术人员，其中博导2名，博士8名、硕士10名，高级技术人员20名，大专以上人员占员工总人数的70%。本企业研发中心分别为“江西省非处方中药工程技术研究中心”和“省级企业技术中心”，2004年1月被国家人事部正式批准设立“博士后工作站”。 目前本企业制定了以知识产权保护为重点的工作思路，遵循行业规律，挖掘和引导客户需求，重点以自主开发为主，创仿结合，研制具有自主知识产权、以专利技术