第4章药物对肾脏的毒性作用
药理学第四章 影响药物作用的因素
功 能 （%）
肾小球滤过率
心脏指数 生活能力
肾血流量 最大呼吸能力
年 龄（岁）
5
二、性别 利多卡因、阿司匹林、利福平、普萘洛尔
在女性体内半衰期较长。 月经周期、孕期、哺乳期。 三、遗传
6
Number of subjects
Extensive metabolizers (EM)
Poor metabolizers (PM)
7
Log10 urinary debrisoquine/4-hydroxydebrisoquine ration
种族（ETHNICITY）
INTRINSIC
EXTRINSIC
Genes
Social Cultural Environment
8
9
四、疾病 主要肝、肾疾病对药物的吸收、分布、
转化、排泄的影响。
10
4. DISEASE（疾病）
肝脏疾病：影响 PK
肝实质损伤 酶活性 降低
肝组织结构紊乱 血 流量改变
11 11
4. DISEASE（疾病）
肾脏疾病：影响 PK 降低肾脏血流量 减少肾排泄12 12来自普萘洛尔血浆浓度（g/L）
h
肝硬化 正常
13
五、安慰剂
药理学 效应
非特异性 药物作用
第四章 影响药物作用的因素
1
第二节 机体方面的因素
一、年龄 1、儿童 新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，服用氯霉素 导
致灰婴综合征。 婴幼儿血脑屏障不完善，对吗啡敏感。 四环素与钙结合易沉积于骨骼和牙齿。 代谢率高，对利尿药敏感。 氨基糖苷类抗生素可致耳聋。 激素对儿童生长发育的影响。 2、老人 心、肝、肾、中枢功能减退。
第四章影响毒性作用的因素
21
二、理化性质
化学物质的理化特性对于它在外环境 中的稳定性，进入机体的机会与体内代 谢转化过程均有重要影响。
22
（一）.溶解度
23
脂水分配系数(lipo-hydro partition coefficient)
为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值
P=Co/Cw
公式:脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中 浓度Co，在水相的浓度Cw
第四章 影响毒性作用 的因素
毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互 作用的结果。 毒性作用出现的性质和强度主要受五个方而的影响： 1、毒物因素； 2、毒物与机体所处的环境条件； 3、机体因素。 4、联合作用 5、暴露因素
2
3
4
第一节 毒物因素
毒物的生物学活性与其化学结构及理 化特性有关系，也受毒物的剂型、不纯 物含量、稳定性等影响。
36
有人据154种化合物的毒性试验，所用动物有3-6种，结果见 小鼠敏感者有38种，家兔敏感者28种，狗敏感者44种，可见动物
对于不同毒物的敏感性有明显差异。人对毒物的作用一般比 动物敏感。
环境中某些毒物在一定条件(相同剂量及接触条件)下作用于 人群，其中个体之间的反应会有很大差异，可从无任何作用到出 现严重损伤以至死亡。以服用药物为例，同一种药物，经肝脏代 谢出现于血浆中的半量数之间，可有3-11倍之差。即使在双生子
40
2.酯酶 酯酶参与多种化学毒物的水解。这些酶存
在一些变异型，血液胆碱酯酶(AchE)就是一例。
41
3.环氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) EH的作用具有二重性，它既是活化酶
参与B(a)P的代谢，又与P-450酶系一起使之 最后生成终致癌物。EH活性有明显的个体差 异，因而对摄取苯妥英与其它解痉药后所产 生致畸效应的敏感性亦有不同。EH活性低者， 获得出生缺陷的可能性较大。
生药学-第四章 生药的安全性评价
O
COOH
O
NO2
R
Aristolochic acid I R=OCH3 Aristolochic acid II R=H
含马兜铃酸的中草药可引起肾损害。 1993年，比利时学者报道了一些长期服
用含广防己减肥药的年轻女性发生慢性
肾衰竭，这种肾衰竭表现为肾脏进行性
快速纤维化并伴有肾萎缩，国外称为 “ 中 草 药 肾 病 ” （ Chinese herbs nephropathy，CHN）。国内学者依据其
1
A-1
2
A-2
1
B-1
2
B-2
A. 对照品；B. 样品；1. 野百合碱；2. 阿多尼弗林碱
三、生药中主要的内源性有害物质限量
生药中的内源性有害物质可分为两种情况： （1）仅是有毒成分但不是有效成分，如苍耳子
中的苍术苷、千里光中的吡咯里西啶类生物碱 等； （2）既是有毒成分又是有效成分，即以其毒性 来治疗疾病，如附子中的乌头碱，马钱子中的 士的宁等。
乌 头
夹竹桃科、萝藦科植物所含强心苷类成分 则较易产生心脏毒性；
茄科植物所含莨宕烷类生物碱为M-胆碱受 体阻滞剂，中毒时可抑制呼吸中枢；
夹竹桃
颠茄
马钱子所含吲哚类生物碱如士的宁对中枢 神经表现出先兴奋后抑制作用；苦杏仁、桃仁 等所含苦杏仁苷经酶解后可释放出剧毒的氢氰 酸；苍耳子、蓖麻子所含毒蛋白可致严重的肝、 肾损害等。
初步统计显示含HPAs的中草药共38种，其 中临床常用或较常用的有12种，如农吉利、猪 屎豆、千里光、款冬、佩兰等。
此外，民间使用的一些山紫菀类药材，如 大黄橐吾、 宽舌橐吾、齿叶橐吾等，其根及根 茎中HPAs含量很高，毒性很大。
农吉利
毒理学
药物毒理学第一章药物毒理学的基本原理一、概念：1.药物毒理学：是研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性，定量评价以及对靶器官毒性作用机制进行研究的一门科学。
2.剂量：一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示3.正常值：为了确定药物损害作用和无损害作用，需要一个“正常”值作为比较。
通常选定一群按照母犬认识水平可以认为是“健康”或“正常”的个体进行某项观察指标测定，并以平均标准差作为正常值的范围。
4.对照：对照是除了实验的伊苏（如用药剂量的不同等）以外，对照组的一切条件应与用药组完全一致，具有齐同可比性。
5.毒物：指在一定条件下，一较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质。
6.毒性：指某种药物对生物体的易感部位产生损害作用的能力。
7.中毒：机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。
8.急性中毒：机体在短时间内如几分钟，几小时或几天内，一次或多次摄入较大剂量的药物引起的，通常病症严重，甚至引起动物迅速死亡或突然死亡。
9.慢性中毒：是机体在较长的时间内如几天，几周，几个月或几年内，不断地摄入或吸收较小剂量的药物，所引起的疾病状态。
10.局部作用：有些药物与水分子或细胞成分有明显的亲和性，在皮肤，上消化道或呼吸道，少数在阴道，直肠，尿，膀胱等接触部位起作用，局部发生刺激或腐蚀现象视为局部作用。
11.全身作用：药物被吸收进入血液循环，分布到全身各脏器后出现病理变化和功能障碍视为全身作用。
12.危害性：是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。
13.安全性：一般指对健康不引起或指引起“可被接受”的轻微影响的危险程度。
14.非损害作用：亦称无损害作用。
一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态，生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对对额外应激状态代偿能力的损伤。
15.损害作用：当机体与一种药物间断或连续接触过程中，出现了以下变化，即为损害作用。
药物毒理学
第一章总论1、毒理学：是一门实验性科学，研究毒物对机体有害作用发生发展的特征和机制、最终结果及其危险因素，主要用与外源性物质对机体损伤作用的本质，相关安全性评价和危险性评估。
2、早期毒理学：研究不同毒物的使用、着重毒物对机体的急性危害或致死作用。
3、现代毒理学：是一门研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质后呈现有有害作用的科学。
4、药物毒理学：是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
5、有毒：指物质具有产生一种未预料或有害于健康作用的特征。
6、毒性：指物质对机体产生的任何有毒作用。
7、只有被药物造成损害的部位，才是药物作用的（靶部位），被损伤的组织器官称为（毒性靶组织），（毒性靶器官）8、直接毒性作用药物必须到达损伤部位简介毒性作用则可能是药物首先改变了机体某些调节功能继而影响其他部位。
9、毒理学研究通常可分为：1、描述毒理学2、机制毒理学3、应用毒理学10、毒理学研究内涵：1）验证梨花或生物因素对机体有害作用的本质2）评价特殊染毒情况下毒性出现的可能性。
11、药物毒理学的基本目的：是认识并掌握某种药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据，避免或减轻用药过程中的有毒作用的发生。
12、毒物：通常指人工制造的毒性物质。
13、毒素：一般指天然存在的毒性物质。
14、毒物可根据（靶器官）、（用途）、（来源）及（毒性作用）来分类。
15、最小中毒量：在临床常用剂量下，药物不赢出现毒性效应，只有超过了一定的阈值，才会出现的药物毒性作用。
16、从临床应用角度可将药物毒性作用分为哪几种？答：1、变态反应2、毒性反应3、致癌性 4 生殖毒性和发育毒性5、致突变与遗传毒性6、特异质反应17、毒性反应在治疗过程中给药后不久出现的，称为速发型毒性作用。
18、毒性作用在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。
19、药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。
20、毒性作用一旦出现就不可逆转，成为不可逆毒性效应。
第六章药物对肾脏的毒性作用
IgA呈团块沉积于系膜区，+++，异硫氰荧光素显绿色
IgA肾病， IgA呈团块状沉积于系膜区(ABC，DAB显色)
• 如青霉胺、巯甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消 炎痛、双氯灭痛、三甲双酮等通过免疫介 导引起肾小球肾炎。
• 引起间质性肾炎的药物包括青霉素、头孢 菌素类抗生素、氨基苷类抗生素、非甾体 抗炎药(如苯氧苯丙酸、布洛芬、消炎痛、 萘普生等)、磺胺药、二甲胺四环素、苯妥 英钠、巯甲丙脯酸、环胞霉素A、甲氰咪胍、 呋塞米、干扰素、普萘洛尔等。
第六章药物对肾脏的毒性作用
一、肾脏损伤的生理学基础 及作用特点
（一）肾脏的生理结构
（二）肾脏的作用特点
• 1、肾脏的血流十分丰富，肾脏每分钟的血 流量占心输出量的1／4，流经肾小球的血 浆约有1／3被滤过。
• • 2、经肾小球滤过的药物，因肾小管对盐和
水的重吸收，在肾小管管腔中被浓缩。
• 3、肾小管经常会暴露于较高浓度的药物中。
环孢素A的临床肾毒性可表现在：
• ①急性可逆性肾损伤； • ②急性血管损伤； • 尚可见血管病变和血栓性微血管病，
可影响静脉和肾小球毛细血管，但不 伴有炎症介质。 • ③慢性肾间质纤维化。
谢谢观赏！
2• 头孢噻吩、头孢唑啉可出现肾小管坏死 • 其机制为近曲小管有机离子转运系统将其
分泌进入肾小管，达到具有毒性的高浓度 所致。 • 和丙磺舒合用毒性减弱
(四)其他药物
• 长期大剂量使用四环素类药物，可加剧原 有的肾功能不全，影响氨基酸代谢，从而 增加氮血症
• 过期、受潮或受热的四环素，发生范可尼 氏综合征
第二种镇痛剂肾病：
NSAIDs尤其是对乙酰氨基酚使用3年以上，则可导 致不可逆的肾毒性，称为镇痛剂肾病。
第四章 影响药物作用的因素
生理依赖性（physiological ~，躯体依赖性） 长期使用某种药物，机体躯体上对药物产生依赖，有强迫性继
续用药的要求，以满足其特殊的欣快效应，中断用药将产生强烈的 戒断症状。 精神依赖性（psychological ~, 心理依赖性）
指用药者在精神上有连续用药欲望，停药会造成极大的精神负 担，有主观上的不适感，渴望再次用药，无客观体征表现。
药效学的相互作用 ：效应增强（协同）和药效减弱（拮抗）。
协同作用（synergism）合并用药作用增强，包括相加作用、增 强作用和增敏作用。吗啡和阿托品 相加：两药合用的效应是两药分别作用的代数和， 1＋1＝2； 增强：两药合用的效应大于两药分别作用的代数和，1＋1>2； 增敏：增敏作用指某种药可使组织或受体对另一种药的敏感性 增强。
二、联合用药及药物相互作用
1、联合用药：2种或2种以上药物同时或先后应用。 2、联合用药的目的：增强疗效，减少毒副作用，降低剂量，延缓 抗药性产生。
药物相互作用
1. 药效学的相互作用 (1) 药物在体外的相互作用，配伍禁忌 ①相互作用引起沉淀或析出结晶
酸性药物与碱性药物混合易产生沉淀 ②相互作用引起药物失效
影。
➢ 有的药物在进食情况下吸收增加：螺内酯与普通早餐食物同服，其吸收量明显高
于空腹服药
➢ 食物中的脂肪含量对某些脂溶性药物的吸收有明显影响：高脂肪食物增加灰黄霉
素的吸收量。
➢ 维生素C、谷胱甘肽、酸性食物等可促进铁的吸收：Fe3+
Fe2+；
➢ 含钙、磷较多的食物可影响铁的吸收；
➢ 钙剂不宜与菠菜同食；
六、饮食
香烟可以诱导CYP1A2活 性而降低经过这种酶催化 代谢的药物的浓度。 吸烟者对止痛药喷他佐辛 （镇痛新）的代谢较快。
第4章药物代谢
醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体 还原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
S CH3
N
N
N
N H
SH
N
N
N
N H
6-甲 硫嘌呤
第4章药物代谢
20
O H3C H3C
H NS
NH
CH3 O
硫喷妥
O H3C H3C
H NO
NH
CH3 O
N HN
S CH3
HH NN
CH3 N
CN
西 咪替丁
N HN
S O CH3
HH NN
CH3 N
CN
第4章药物代谢
21
二、还原反应（Reduction）
I相生物转化反应：官能团化反应。 Ⅱ相生物转化反应：结合反应。
第4章药物代谢
2
药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢叫首过效应。
首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
２、烯烃和炔烃的氧化
３、烃基的氧化
４、脂环的氧化
５、胺的氧化
６、醚及硫醚的氧化
第4章药物代谢
6
１. 芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大都引入羟基，得相应 的酚类。如芳环上有一个取代基，羟基化反应主 要发生在其对位。如：
CH3
O
N OH H
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对肾单位的损伤
未受损细胞
受损细胞 细胞死亡
代偿性增生 细胞适应 细胞增殖 细胞修复 细胞适应
上皮重新生成 分化
肾单位结构和功能恢复
肾单位对肾毒性刺激的反应
细胞适应反应： 金属硫蛋白 热休克蛋白
后果： 短期代偿——肾功能恢复 长期代偿——慢性肾功能衰竭
（三）慢性肾功能衰竭
（chronic renal failure, CRF）
一种非常有效的抗真菌药，但由于其严重的 肾毒性，临床应用受到很大限制。
肾毒性主要特征：抗利尿激素（ADH）抵抗 性多尿、肾小管酸中毒、低钾血症和急、慢 性肾功能衰竭。
（五）环孢素A
一种重要的免疫抑制剂，肾毒性是其最主 要的副作用
临床表现： 1）急性可逆性肾损伤 2）急性血管损伤 3）慢性肾间质纤维化
➢测定方法：菊糖、内生肌酐 ➢意义：不仅反映肾小球的功能，而且
还反映肾浓缩能力。 ➢临床常用指标：
1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐
（2）肾血流量（renal plasma flow, RPF）
正常值：650ml/min。 测定方法：碘锐特、对氨基马尿酸
（3）排泄比（excretion ratio）
组织学所见：最初溶酶体改变，而后可见刷 状缘、内质网、线粒体损害，最终出现肾小 管细胞坏死。磷脂是氨基糖苷类肾毒性的重 要步骤，由溶酶体水解酶的活性抑制所致。
（三）第一代头孢菌素
代表药物：头孢噻吩、头孢唑啉 机制：通过近曲小管有机离子转运系
统分泌，进入小管，中毒剂量时出现 肾小管坏死。
（四）两性霉素B
Hale Waihona Puke 2.镇痛剂肾病（analgesic nephropathy）
➢ 长期服用NSAIDS（如对乙酰氨基酚）引起，不可逆； ➢ 机制：对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化
酶系氧化为有毒代谢物所致。
➢ 病理特征：近曲小管坏死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高， 肾小球滤过率和肾血流量降低，水、钠和钾分级排泄增加， 尿中葡萄糖、蛋白和刷状缘酶系增高；
第四章 药物对肾脏的毒性作用
肾脏的生理功能
1）机体代谢产物的排泄 2）细胞外液体积的调节 3）电解质成分以及酸碱平衡的维持 4）某些激素的合成和释放
一、药物对肾脏损伤的类型
（一）急性肾功能衰竭 （acute renal failure，ARF）
一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不 全。其特征为肾小球滤过率突然减少引起氮 质血症，是肾脏对药物毒性最常见的反应。
排泄比＝肾内药物的血浆清除速率（ml/min）
正常人GFR（ml/min）
急性肾损伤
血管效应
肾小管效应
超滤系数 肾血流量
梗阻
滤过压
回漏
肾小球滤过率
急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制
（二）毒性刺激的适应性 （adaptation following toxic insult）
➢肾脏功能具有补偿性，如果失去一个肾， 另一个肾脏能增加肾小球滤过率。
➢短期内代谢机制可保护细胞器官，但长期 代偿反应可导致慢性肾功能衰竭。
（六）顺铂
抗肿瘤药 肾脏是它的排泄器官和蓄积器官 肾毒性主要表现：急慢性肾功能衰竭、肾
性镁消耗以及多尿。
（七）马兜铃酸肾病
马兜铃酸（AA） ➢代表药物：中草药如关木通、广防己等
中成药如龙胆泻肝丸、排石颗粒等 ➢类型：急性肾功能不全、慢性肾功能不全和肾
小管功能障碍 ➢病理特征：肾小管间质病变为主，肾间质中炎
3.肾间质肾炎
➢ 较为少见；
➢ 急性病理特征：弥漫性间质水肿伴炎症细 胞浸润；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿； 停药后，1-3个月内改善。
➢ 慢性病理特征：肾间质纤维化、间质单个 核细胞浸润和肾小管萎缩为主要特征
（二）氨基糖苷类抗生素
代表药物：新霉素、卡那霉素、庆大霉素、 链霉素。
临床表现：伴有肾小球滤过率降低，血清肌 酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭。
小球系膜增厚。
二、常见肾脏毒性药物
（一）非甾体抗炎药（NSAIDS） 代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、 布洛芬、萘普生、吲哚美辛等
1.急性肾功能衰竭
➢ 使用大剂量NSAIDS后数小时可引起； ➢ 表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿；
➢ 停药后通常可逆转。
➢ 机制：正常情况下具有血管扩张作用的前列腺 素被NSAIDs抑制后，体内的儿茶酚胺和血管紧 张素占优势，导致肾血流量减少和肾局部缺血。
➢概念：其特征为肾小球滤过率渐进性、不可逆 性下降。
➢机制：是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的 结果，是一种继发性的病理生理损伤。
残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的 增加导致对毛细血管机械性损伤，其原因： 1）对内皮细胞剪切力的增加； 2）对肾小球毛细血管壁的损伤，使通透性改变； 3）穿过毛细血管漏出增加、局部大分子沉积，使肾
性细胞浸润为特征。
三、评价肾脏损伤的功能性指标
非特异性指标： 1. 尿量 2. 渗透性 3. pH值 4. 尿液成分
特异性指标： （1）肾小球滤过率 （glomerular filtration ratio, GFR） ➢概念：单位时间内（每分钟）两肾生成
的超滤液量。 ➢正常值：125ml/min