阿尔茨海默病与脑内胰岛素信号转导通路的关系
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综述 与讲 座 ・
阿尔 茨海 默病 与 脑 内胰 岛素 信号 转 导 通 路 的关 系
赵 纲 戎 ， 凯 邓 艳秋 ，
（ １天津 医科 大学肿 瘤 医院 ， 津 ３０ ６ ； 天 ００ ０２天津 医科 大学基础 医学院 ）
关键词 ： 阿尔茨海 默病 ； 胰岛素信号 ；ａ 蛋 白； Ｔｕ 糖基化 中图分 类号： ７ ２ Ｒ４ 文献标志码 ： Ａ 文章编号 ：０ ２２６ ２ １ ）９０ ９ －３ １０ －６ Ｘ（０ ２ ２ － ６０ ０
触部位 。胰岛素与其 受体结合 后通过血脑屏 障 ］
脑内 Ｉ Ｒ表达部位 与多 种外 周 胰 岛 素信 号 相 关分 子 如 ＩＳ蛋 白、Ｉ Ｋ和 Ｇ Ｋ３的表 达 重叠 ， 示 脑 内 Ｒ Ｐ－ ３ Ｓ－ 提
转 导通 路是 一系列 由酪氨酸激 酶催 化 的 自我磷 酸化
过程 ， 主要有两种信号通路 ： 磷脂 酰肌醇－ 白激 ３蛋 酶（ Ｉ Ｋ） 号 通 路 和 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶 Ｐ． ３ 信 （ Ａ Ｋ 信号通路， 中 Ｐ． Ｍ Ｐ） 其 Ｉ Ｋ是 主要 的信号转导 ３ 通路 。胰岛素 和胰岛素受 体（Ｒ） Ｉ 导致 酪氨酸激酶 的激 活 和 自磷 酸化 ， 一 步磷 酸 化 胰 岛 素受 体 的底 进 物 （Ｒ ）暴 露其 下游底 物 的结 合位 点 。Ｐ－Ｋ就是 ＩＳ ， Ｉ ３
个位 点磷 酸化 ¨ 。此外 ， Ｉ 因敲 除小 鼠（ Ｉ — 在 Ｒ基 Ｎ Ｒ Ｋ 模 型 ， ｋ 和 Ｇ Ｋ３ 的磷 酸化 减 少 ， Ｏ） Ａｔ Ｓ ．Ｇ 同时 伴 有 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 的显 著 增 加 。 当给 予 Ｎ Ｒ Ｏ小 鼠 ａ ＩＫ
的蛋 白质糖 基化 修饰 ： ．ｌＮ ｃ糖 基化 。胰 岛素信 Ｏ Ｇｃ Ａ
分 之一 Ｊ在 Ａ ， Ｄ发病 机制 中起 关键 作 用 ， 其 确切 但 机 制 目前 尚不 完 全 清 楚 。研 究 表 明 ， Ｄ和 认 知 减 Ａ
弱 的 患者脑 内葡萄 糖 摄入 和利 用 明显 减 少 ，增 加 可 以显 著 降 低 Ｔｕ蛋 白 Ｏ糖 ａ
损 的 ２型糖尿 病小 鼠模 型 中， 中枢 神 经 系 统 中也 能
２ ＡＤ发病 与脑 内胰 岛素 信号转 导通 路 的关 系
够检 测 到过度 磷 酸 化 的 Ｔｕ蛋 白聚集 。但 １Ｓ ａ Ｒ ２转
基 因小 鼠和 Ｎ Ｒ Ｏ小 鼠 的 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 作 用 位 ＩＫ ａ
Ａ Ｄ是一 种 严 重 的慢 性 神 经 退 行 性 疾 病 ， 以记 忆 和认 知功 能进 行性 减 退 为 主要 临 床 特 征 ， 最终 并 导 致患 者痴呆 和死 亡 。Ａ Ｄ患 者脑 部 主 要 特 征性 的
磷 酸化在 细胞 内是 反 向调 节 的。研 究 发 现 ， 内外 体 葡萄 糖代 谢 的减少 ， 降低 Ｔｕ和神 经丝 （ Ｆ 蛋 白 可 ａ Ｎ）
的 Ｏ 糖 基化 ， － 并进 一 步 诱 导 Ｔ ｕ和 Ｎ ａ Ｆ蛋 白 的过 度 磷 酸化 ¨ 。在 Ａ 中 ， Ｏ 糖基化 明显 减少 ， Ｔ ｕ Ｄ 脑 － 而 ａ
合 受 饥 饿 、 胖 、 化 和 地 塞 米 松 治 疗 的 影 响 。 肥 老
Ａ Ｄ的发生、 发展。本文结合文献就 Ａ Ｄ与脑 内胰岛
素 信号转 导通 路 的关 系综 述如 下 。
１ 脑 内胰 岛素信 号转 导通 路及相 关分 子 人 体周 围组织 的葡 萄糖摄 取 和代 谢 主要通 过胰 岛素信号转导通路进行分子调节。外周胰岛素信号
３ 展 望
一
系 列 临床 和 基础 研 究 表 明 ， 岛素信 号 途 径 胰
影 响 葡萄糖 代谢 ， 进 一 步 影 响 Ｔｕ蛋 白的糖 基 化 并 ａ
生 Ｕ Ｐ Ｇｃ Ａ ， 细胞 内 Ｏ位 Ｎ 乙酰葡 萄糖 胺 （ Ｄ — ｌＮ ｃ 在 一 Ｏ－ Ｇｃ Ａ ） ｌＮ ｃ 转移酶 的催 化 作 用 下 ， 成 一种 非 常 重 要 生
Ｔｕ蛋 白的磷 酸化 受蛋 白激 酶 和胰 岛 素信 号分 子 的 ａ 双重 调节 。用 链脲 佐菌 素处理 小 鼠 ３ｄ 可导致 小 鼠 ， 胰 岛素损 耗 ， 大 脑 皮层 和海 马 的 Ｔｕ蛋 白出现 多 其 ａ
激 酶 Ａ Ｔ结 合 ， 节 胰 岛 素 敏 感 性 葡 萄 糖 转 运 体 Ｋ 调 磷 酸化 失 活 ， Ｇ Ｋ３不 能 抑 制 糖 原 合 成 酶 的 活 使 Ｓ． 性 ， 而促进 糖原 合成 ¨ 。 从 脑 内胰 岛素 主要 是 由外 周 的胰 岛 Ｂ细胞 分 泌 ， 经 过 血液循 环 透过 血 脑屏 障进 入脑 内 。此 外 ， 哺 在 乳动 物神 经细胞 中也发 现 了胰 岛 素基 因的表达 和胰
阿尔茨 海默病 （ Ｄ） 一 种 严 重 的慢 性 神 经退 Ａ 是 行性 疾病 ， 主要 神经病 理变化 为老 年斑 、 神经原 纤维 缠结 （ Ｖ ） 脑 萎缩 和 选 择性 神 经 元 丢 失 。近 年研 ＮＴ 、 究发 现 ， 组织 胰 岛素 缺 乏 和胰 岛素 抵 抗 与 Ａ 的 脑 Ｄ 发病 密切 相关 ， 因此 Ａ Ｄ也 被认 为 是 “ ３型糖 尿 病 ” 。 葡 萄糖是 中枢 神经 系 统 能量 的主 要来 源 ， 岛 素 是 胰
构体 ， 子量 为 ４ Ｄ 的形 式 主要 分 布在 皮 质 的细 分 ５ｋ
胞膜 上 ， 分子量 为 ５ Ｄ的 形式 主要 是 在血 脑 屏 而 ５ｋ
个 重要 的底 物分 子 ，Ｉ Ｋ和丝 氨 酸／ Ｐ一 ３ 苏氨 酸 蛋 白 （ Ｌ Ｔ 的转位 ， ＧＵ ） 同时 使糖 原 合成 酶 激 酶 ３ Ｇ Ｋ３ （ Ｓ －）
Ａ Ｄ患 者痴 呆 症 状 的 严 重 程 度 密 切 相关 ， 常过 度 异 磷 酸 化 的细胞 骨 架 蛋 白 Ｔ ｕ聚 集 是 Ｎ Ｔ 的 主要 成 ａ Ｆ
饰 ， 是 一 种 常 见 的 Ｏ糖 基 化 类 型 。 在 分 化 的 这 一
Ｐ １ 胞 、 颗粒 神 经元 、 ＨＯ细胞 以及 大 鼠脑 切 Ｃ ２细 脑 Ｃ
子如 Ｉ Ｇ Ｋ ３和 Ｇ Ｕ Ｒ、 Ｓ ． Ｌ Ｔ等 的研 究 已经 取 得 了一 定
的进展 。 ．
中枢葡萄糖代谢和能量代谢的主要调节物质。胰岛 素信号转导通路在 中枢神经系统内广泛存在， 其通
路 异常 可 影 响 脑 内 葡 萄 糖 的 代 谢 水 平 ， 而 影 响 因
脑 内存 在着 大量 的 Ｉ 广 泛分 布在 星 形胶 质 细 Ｒ， 胞和 神经元 的 嗅泡 、 丘脑 、 下 皮质 、 马 和 小脑 的突 海 转运 到脑 内， 内的 Ｉ 脑 Ｒ不 会 因 高浓 度 的胰 岛 素 水 平， 而下 调其在 细胞膜 上 的表达 ， 其与胰 岛 素 的结 但
岛素的合成 ， 提示神经元也能够分泌极 少量 的胰岛 素 Ｊ 。葡 萄糖是 脑 内供应 能 量 的主要 物 质 ， 岛 素 胰 信号可能在调节脑 内的葡萄糖代谢及神经细胞的发 育和学 习记忆 功能 等方 面具有重 要作 用 。尽 管脑 内 胰 岛素信号 途径 目前 尚不 清楚 ， 对 相 关 的信 号 分 但
号转 导 途 径 中的许 多重 要 蛋 白质 均 可被 Ｏ Ｇｃ Ａ — ｌＮ ｃ
糖 基 化 修 饰 ， Ｇ Ｋ ３ 、 Ｉ Ｋ 和 Ａ ｔ 。迄 今 为 如 Ｓ 一Ｂ Ｐ一 ３ ｋ等
止 ， 有被 Ｏ Ｇｃ Ａ 所 ． ｌ ｃ糖 基 化 修 饰 的 蛋 白质 都 是 磷 Ｎ 酸 化蛋 白 ， 糖 基 化 ＯＧｃ Ａ 且 ．ｌＮ ｃ修 饰 和 磷 酸 化 的性 质相似， 当他 们 修饰 同一 蛋 白质相 同或 邻 近 丝 氨 酸
和Ｎ Ｆ蛋 白的磷 酸化 则 显 著 增 加 。 因此 ， 弱 胰 岛 减 素信 号 ， 以通 过 激 活 Ｇ Ｋ３和 ＭＡ Ｋ 而 导致 Ｔｕ 可 Ｓ一 Ｐ ａ 和Ｎ Ｆ蛋 白磷 酸 化 ， 也可 以通 过 降低 Ｏ糖 基化 水 平 一
反 向促 使 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化增 加 ｌ ａ Ｊ 。
一
Ｉ Ｒ介导的信号途径可能与外周信号途径相近 。 葡 萄 糖 由 细 胞 外 转 运 到 细 胞 内是 通 过 跨 膜
ＧＵ Ｌ Ｔ催 化完 成 的。Ｇ Ｕ Ｌ Ｔ家族 共 有 １ 成 员 ， ２个 其 特异性 分布 在不 同的 细胞 或 组 织 中 ， 中 Ｇ Ｕ 一、 其 Ｌ Ｔ１
Ｇ Ｕ ． 要 分 布 在 脑 内。人 类 Ｇ Ｕ － 两 种 异 Ｌ Ｔ ３主 Ｌ Ｔ１有
和苏 氨酸羟 基 时 ， 酸 化 和 糖 基 化修 饰 问可 能 存在 磷 竞 争 性 抑 制 关 系 ， 在 疾 病 发 生 中具 有 一 定 的作 并
用 。
外源 性胰 岛素 刺激 时 ， Ｔｕ蛋 白 的磷 酸化 可 以完 其 ａ 全 消除 。 由此 推测 ， 内胰 岛 素信 号 损 伤 而导 致 的 脑 胰 岛素抵 抗 ， 可能改 变 Ａ ｔＧ Ｋ ｋ、 Ｓ ４￣的活性 引 起 Ｔ ｕ ａ 蛋 白 的磷 酸化 。在胰 岛 素受体 作用底 物一（Ｒ ２ 受 ２ ＩＳ ）
某些 位 点的磷 酸化 ， 明 Ｔ ｕ蛋 白的 Ｏ 糖基 化 和 表 ａ 一
内胰 岛素信 号 和 Ａ 的 发病 可能 存 在 密 切 关 系 ； Ｄ 流
行 病 学 调查 也 发 现 ， ２型 糖尿 病 和 胰 岛 素 抵抗 患者 Ａ Ｄ的患 病风 险加 大 ， Ａ 在 Ｄ患 者 脑 内海 马 区 ， 岛 胰
点并 不相 同 ， 明除 了胰 岛素 抵抗 ， 有其 他 因素 ， 说 还
如血 糖胰 岛素 增多 ， 能 导 致 不 同 的特 异性 位 点 的 可 Ｔ ｕ蛋 白磷 酸化 。 ａ Ｔ ｕ蛋 白可 以被 Ｏ一 接 ＢＮ一 ａ 连 ． 乙酰 葡 萄 糖 胺 修
病 理 改 变之 一 是 神经 细 胞 内存 在 大 量 Ｎ ｒ Ｎ Ｔ与 Ｆ ，Ｆ
主要 的 Ｇ Ｕ ， Ｌ Ｔ 分布在 神 经胶 质 细胞 、 脑 血 管 内皮 大 所 处 的转 运环境 中的葡萄糖 浓度 只是其他 转运 蛋 白
细胞内信号转导与疾病发生的关系
细胞内信号转导与疾病发生的关系在我们的身体中，细胞就像是一个个忙碌的小工厂，它们不断地接收和处理来自外界的各种信息，并根据这些信息来调整自身的活动和功能。
而细胞内信号转导就是细胞接收、处理和传递这些信息的重要过程。
当这个过程出现异常时，就可能会导致疾病的发生。
细胞内信号转导是一个极其复杂而又精细的过程。
简单来说，它就像是一个信息传递的链条，由一系列的分子和反应组成。
当细胞外的信号分子，比如激素、神经递质或者细胞因子等，与细胞表面的受体结合后，就会引发一系列的化学反应，这些反应就像多米诺骨牌一样，一个接一个地传递下去，最终将信号传递到细胞内部的各个部位，从而调节细胞的生长、分化、代谢、凋亡等重要的生命活动。
细胞内信号转导的途径有很多种，比如常见的有 G 蛋白偶联受体信号通路、受体酪氨酸激酶信号通路、细胞内受体信号通路等等。
每种信号通路都有其独特的组成和作用方式，但它们的最终目的都是为了将细胞外的信号准确无误地传递到细胞内，以实现对细胞功能的精确调控。
那么，细胞内信号转导与疾病发生到底有怎样的关系呢？其实，当细胞内信号转导出现问题时，就可能会导致细胞的功能失调，从而引发各种各样的疾病。
比如说，在肿瘤的发生发展过程中，细胞内信号转导的异常起着至关重要的作用。
以受体酪氨酸激酶信号通路为例，在正常情况下，当细胞外的生长因子与受体结合后，会激活一系列的下游信号分子，从而促进细胞的生长和分裂。
但是，当受体酪氨酸激酶发生突变或者过度表达时，就会导致这条信号通路过度激活，使得细胞不受控制地生长和分裂，最终形成肿瘤。
再比如，在糖尿病的发生中，胰岛素信号转导的异常是一个关键因素。
胰岛素是调节血糖水平的重要激素，它通过与细胞表面的胰岛素受体结合，激活一系列的信号分子，从而促进细胞对葡萄糖的摄取和利用。
但是，当胰岛素受体或者其下游的信号分子出现功能障碍时，就会导致胰岛素信号转导受阻，使得细胞对葡萄糖的摄取和利用减少，从而导致血糖升高，引发糖尿病。
胰岛素信号转导异常与阿尔茨海默病研究进展
Ｎ — ｔ ｅ ｒ ｍ ｉ ｎ ａ ｌ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｊ Ｎ Ｋ） 信号通路 的激活 ， 通过酶促 级联反应可诱导ｔ ａ ｕ 蛋 白磷酸化 ；并且有证据显示 ， Ｊ Ｎ Ｋ 与Ｇ Ｓ Ｋ 一 ３ Ｂ 有相互协 同作用 ， 可使ｔ ａ ｕ 蛋白磷酸化 明显增加嘲 。 可见Ｇ Ｓ Ｋ 一 ３ Ｂ 的活性增强与Ａ Ｄ 的病理标
一
素受体底物 （ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ， Ｉ Ｒ Ｓ ） 一 １ 或Ｉ Ｒ Ｓ 一 ２ 或二者 同时磷酸化 ，并激活磷脂酰肌醇一 ３ 一 蛋 白激
酶 （ ｐ ｈ ０ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ ３ － ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｐ Ｉ ３ Ｋ） ， 形 成 Ｉ Ｒ Ｓ 一 １ 一Ｐ Ｉ ３ Ｋ —Ｃ — Ａ ｋ ｔ 通 路和 Ｉ Ｒ Ｓ 一 ２ 一Ｐ Ｉ ３ Ｋ —Ａ ｋ ｔ 一 ２
病因未 明的脑变性疾病 ， 临床上以进行性认知功能 减退为主要特征 。近年来 ， 有研究发现 ， 胰 岛素信号 转导异常与认知功能障碍有关 ， 并提 出应用胰 岛素 及 胰 岛素 受 体 增 敏 剂 类 药 物 对 抗 痴 呆 发 展 进 程 的
观 点［ １ １ 。结合 国内外 文献 ， 现 对胰 岛素转 导通 路异 常 与ＡＤ 的相关 性 做 一综 述 。 １ 脑 内胰 岛素代 谢及 其信 号 转导 机 制
表 现同 。
神经递质 的释 放和再摄取 、改善学 习和记忆等作
用。脑 内胰岛素作用主要取决于颅内胰岛素受体 的 数量和分布水平 ， 尤其在 嗅球 、 海 马及 下丘脑 弓状
核等与认知功能相关的区域密度最高嘲 。丝氨酸一 苏 氨酸激酶 ｓ ｅ ｒ ｉ ｎ ｅ ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｒ ｅ ｏ ｎ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ａ ｋ ｔ ） 是 神 经 存 活 因子支 持 细 胞存 活 的共 同中介 物 ， 能 抑制 各 种 刺 激 （ 如生长因子缺失 、细胞黏附力下降和Ｄ Ｎ Ａ 损伤 等） 导致 的细 胞凋 亡 ， 是 引起 多种 生理 反 应 的枢纽 ［ ３ ］ 。 当胰岛素 与受体胞外 Ｏ ｔ 一 亚单位结合时 ，异构变化 使特异性酪氨酸蛋 白激酶被激活 ， 引起胰 岛素胞 内 Ｂ 一 亚单位酪氨酸不同位点的 自身磷酸化 ， 诱发胰 岛
胰岛素及其信号转导通路与阿尔茨海默病
２ ０ １ ３年 第 三 十卷 第 二
在阿尔茨海默病 （ Ａ ｔ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍｅ ｒ ’ ｓ ｄ ｉ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）发病早期 ，发现患者体 内葡萄糖利用受损 、线粒 体功能紊乱、Ａ Ｔ Ｐ产量和能量储存减少，这些病理变化可以与神经元胰岛素受体脱敏有关 。Ａ Ｄ患 者中存在异常代谢和一些经典组织病理学上的变化可能是由于胰岛素水平和胰岛素受体减少有关。 我们的研究发现：ＯＴ ２ Ｄ Ｍ 可导致中老年人群认知功能损害 ，记忆、执行功能和视空间结构功能损 害更加明显；②教育程度低下、血糖控制不佳、胰岛素抵抗及血脂代谢紊乱与 ２ 型糖尿病认知障碍 密切相关；③血清 Ｉ Ｇ Ｆ － １ 水平下降是 ２ 型糖尿病患者认知功能下降的一个危险因素。
２ ０ １ ３年 第 三 十 卷 第 二
各种痴呆神经递质 变பைடு நூலகம்研究探讨
彭 丹 涛 卫 生部 北京 医院
ｆ
Ａ Ｄ诊 断标 准 （ ２ ０ １ １ 版 ）的临床应用
张新 卿
首都 医科 大 学宣 武 医院
２ ０ １ １ 年美国国立老龄研究院一 阿尔茨海默病会工作组 （ Ｎ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｎ Ａ ｇ ｉ ｎ ｇ － Ａ １ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ ’ Ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ Ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ Ｗｏ ｒ ｋ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ）推荐了新的阿尔茨海默病 （ Ａ ｌ ｚ ｈ ｅ ｉ ｍ ｅ ｒ ’ Ｓ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ，Ａ Ｄ ）诊断指南。 新诊断指南将 Ａ Ｄ分为三个 阶段 ： （ １ ）痴呆 阶段 ； （ ２ ）轻度认 知功 能损 害 （ ｍ ｉ ｌ ｄ ｃ ｏ ｇ ｎ ｉ ｔ ｉ ｖ ｅ ｉ ｍ ｐ ａ ｉ ｒ ｍｅ ｎ ｔ ，ＭＣ Ｉ ）阶段；（ ３ ）临床前阶段。新标准通过三个 阶段 的划分把 Ａ Ｄ疾病的整体框架勾
阿尔茨海默病早期认知功能障碍与血糖、血脂及炎性因子异常的相关性研究
阿尔茨海默病早期认知功能障碍与血糖、血脂及炎性因子异常的相关性研究余艳【摘要】目的:探讨阿尔茨海默病早期认知功能障碍与血糖、血脂及炎性因子异常的相关性.方法:选取2016年8月至2018年8月在我院就诊的阿尔茨海默病患者100例为观察组,同时选取健康人100例为对照组,分析2组血糖、血脂及炎性因子水平.结果:观察组高敏C-反应蛋白(hs-CRP)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、空腹血糖(FBG)、白细胞计数(WBC)、24 h尿蛋白(24 h Upro)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)均高于对照组;脂蛋白a(LP(a))、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血清白蛋白(ALB)、血清总蛋白(TP)、蒙特利尔认知评价量表(MoCA)评分均低于对照组(P<0.05).2组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平比较差异无统计学意义.通过Pearson相关分析,MoCA评分与HOMA-IR、LDL-C、FBG呈负相关(r=-0.73、-0.58、-0.49)(P<0.05),与HDL-C呈正相关(r=0.39)(P<0.05).多因素Logistic回归分析显示,hs-CRP、LDL-C、LP(a)及FBG与认知功能障碍存在关联.结论:阿尔茨海默病患者存在血糖、血脂及炎性因子异常;hs-CRP、LDL-C、LP(a)及FBG与阿尔茨海默病早期认知功能障碍的关系密切.【期刊名称】《沈阳医学院学报》【年(卷),期】2019(021)003【总页数】4页(P204-206,210)【关键词】阿尔茨海默病;高脂血症;认知功能障碍;炎症因子;血糖【作者】余艳【作者单位】贵州省遵义市第一人民医院神经内科二病区,贵州遵义 563000【正文语种】中文【中图分类】R749.1+6阿尔茨海默病是老年性痴呆最常见的类型，以认知和行为功能障碍为主要临床表现。
阿尔茨海默病的发病机制主要是遗传基因的异常，常见家族性或散发性两种类型，其中散发性阿尔茨海默病占90%以上[1]。
阿尔茨海默病与血糖、胰岛素及胰岛素抵抗的相关性研究
（ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉ ｍ ｅ ｎ ｔ ａ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ ）ｗ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ，ａ ｎｄ ｔ ｈ ｅ ｙ ｗ ｅ ｌ ＇ ｅ ｉ ｄ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｓ ｌ ｉ ｇ ｈ ｔ ， ｍ ｄｅ ｏ ｒ ａ ｔ ｅ ｎｄ ａ ｓ ｅ ｖ ｅ ｒ ｅ ｃ ｓｅ ａ ｓ ｉ ｎ ａ ｃ ｃ ｏ ｒ ｄ ａ ｎ ｃ ｅ ｗ ｉ ｈ ｔ Ｇ Ｄ Ｓ ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｍ—
计算胰 岛素抵抗指数 。胰 岛素抵抗指数采用 Ｈ Ｏ ＭＡ ２ ． Ｉ Ｒ公式。结果
素抵抗均高于对照组 。观察组 Ｌ ＯＡ Ｄ 空腹胰 岛素（ ９ ７ ． １ ８ ±１ ０ ． ３ １ ） ｐ ｍｏ ｌ ／ Ｌ ， 轻度组 （ １ ０ ６ ． ６ ７ ±１ ０ ． ５ １ ） ｐ ｍ ｏ ｌ ／ Ｌ ， 中度组 （ ９ ２ ． ０ ３
系， 为早期诊 断及治疗 Ｌ ＯＡ Ｄ提供理论 依据 。方法
选择 ５ ５例 Ｌ ＯＡ Ｄ 患者 为观察 组 ， 按照 Ｇ Ｄ Ｓ分 为轻 、 中、 重 度组 分 与对照组 比较 ， 观察组空腹 胰岛素均 上升 ， 胰 岛
别与 ３ Ｏ例 同龄正 常老年人 （ 对照组 ） 进行 比较 。采用葡萄糖氧化酶法 和化 学发光法 分别检测其 血糖和胰 岛素水平并
ｓ ｌ ｕ ｉ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｉｔ ｗ ｈ ｔ ｈ ｅ ｍ ｅ ｈ ｔ ｏ ｄ ｏ ｆ ｌ ｇ ｕ ｃ ｏ ｓ ｅ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｓ ｅ ｎｄ ａ ｃ ｈ ｅ ｍ ｏ ｌ ｕ ｍｉ ｎ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｃ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｔ ｖ ｅ ｌ ｙ ｎｄ ａ ｃ ａ ｌ ｃ ｕ ｌ ａ ｔ ｅ ｄ ｉ ｎ ｓ ｌ ｕ ｉ ｎ ｅｓ ｒ ｉ ｓ ｔ ｎｃ ａ ｅ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ｏ ｆ ｒ ｍ
3型糖尿病(修改)
降糖药物对阿尔茨海默病的影响
胰高血糖素样肽(GLP-1 ) 类似物 艾塞纳肽可浓度依赖性地降低 Aβ导致的神
经细胞毒性和氧化应激损伤并可减低AD转基因 小鼠脑内的Aβ负荷，可恢复AD转基因小鼠脑 内的长时程增强损伤，改善神经元的突触可塑 性。
DM与AD
AD 可累及大多数脑区的进行性神经元退变, 而DM的脑区损伤主要限于胰岛素受体分布的 脑区，即海马和部分脑皮层。
抗糖尿病药物对阿尔茨海默病的影响
胰岛素 研究发现AD 患者胰岛素治疗后，与安慰剂
组相比患者的记忆能力有改善 另外，多篇文献还报道了在胰岛素对Aβ诱发
的海马神经元抑制及ADDL导致的神经元表面 胰岛素受体缺失具有抵御作用
AD= 3型糖尿病
美国学者于2005年证实，在早期AD中，神 经细胞对葡萄糖利用下降、能量代谢受损等均 与胰岛素信号通路受损有关。
AD患者中枢神经系统的胰岛素和胰岛素样 生长因子-1(IGF-1)、IGF-2及其受体表达显着 降低，糖原合成酶激酶-3β活性和淀粉样前体 蛋白mRNA表达增加，这样的结果把AD与胰 岛素明确联系在了一起，也第一次提示“AD可 能是3型糖尿病”的假说。
3型糖尿病的概念
1型糖尿病：胰岛β细胞受损，胰岛素水平下降 2型糖尿病：胰岛素抵抗为主，胰岛素敏感性
下降，胰岛素信号传导障碍。 3型糖尿病：2005年首次阐明老年性痴呆作为 3
型糖尿病的新观点。 脑内胰岛素受体敏感性下降--胰岛素抵抗， 同时伴有脑内胰岛素水平下降，对维持神经元 存活起重要作用的胰岛素样生长因子IGF-1及 其受体水平降低
阿尔茨海默病=3型糖尿病
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种神经系统退行性 疾病，以进行性记忆和认知功能受损和人格改 变为特征 ，并逐渐进展为严重痴呆，也称为 “老年性痴呆”。
胰岛素及其信号转导通路与AD相关生物标记物的关系
的丢失口 。胰 岛 素信 号 转 导 通 路 主要 有磷 脂 酰 肌 Ｊ
醇 ３ 蛋 白 激 酶 （ ｈ ｓ ｈ ｔ ｙｉｏ ｉ ｌ 一 ｉａｅ ｐ ｏ ｐ ａｉ ｌ ｓ ｏ一 ｋｎ ｓ ， ｄ ｎ ｔ ３ Ｐ３ ＩＫ）途 径 、 裂 原 激 活 的 蛋 白 质 激 酶 （ ｔｇ ｎ 丝 ｍｉ ｅ ｏ ａｔ ａｅ ｒｔｉ ｋｎ ｓ ，ＭＡＰ ｃｉ ｔｄｐ ｏｅｎ ｉａ ｅ ｖ Ｋ）途 径 和 磷 脂 酶
垒鱼蕉
垄丝 堂盘查
生 ！ 蔓 鲞苤 塑 ｈ Ｎ ｕｏ ｍ ｎ ｌ Ｌ ｅ ｒｌ ０ ０ Ｖ １ ７ Ｎ ． ！ ｉ Ｊ ｅ ｒｉ ｍｕ ｏ ８ Ｎ ｕｏ ２ １ ， ｏ １ ， ｏ ４ ｎ ．
胰 岛 素及 其 信 号 转 导 通 路 与 ＡＤ相 关 生 物 标 记 物 的关 系
１ ＡＤ Ｌ 与 胰 岛素 信 号转 导 通 路 Ｄ ｓ
１９ ９ ４年 ， 国南 加 州 大 学 老 年 神 经 医 学 专 家 美 Ｆｎ ｈ于实验 中 发 现 ＡＤ 早 期 病 理 变 化 是 由 可溶 ｉｃ
神 经病 学专 家们 发 现 与认 知有 密切 关 系 的大脑 皮
质 和 海 马 密 布 着 胰 岛 素 受 体 （ｎ ｕｉ ｅｅ ｔｒ ， ｉｓ ｌ ｒｃｐ ｏｓ ｎ Ｉ ｓ ， 其存 在 的作 用 尚未 清楚 。此 后 ， Ｒ ）但 有人 发 现 破 坏糖 代谢 可 引起 ＡＤ， 早 期 ＡＤ 患者 大 脑 血液 且 中未代 谢 的葡 萄糖水 平 高 于健 康对 照组 。２ ０世纪 ９ ０年 代初 ， 他领 域 的一些 研 究 也 发 现 胰 岛 素一 其 糖 代 谢一 记忆 之 间存在 着相 互 关联 。近年 来 不 断有研 究 证 明 ＡＤ 发病 机 制 与 胰 岛 素信 号 转导 通 路 异 常
阿尔茨海默病精神行为症状与代谢综合征及胰岛素抵抗关系的研究
【 ｂｔ ｃ】 Ｏ ｊ ｔ ｅ Ｔ ｘｍｎ ｈ ｓ ｃｔｎ ａ ｏｇｂｈｖ ｕａ ａｄｐｙｈｌ ｉ ｌｓ ｐ ｍ ｆ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｂ ｃ ｖ ｏｅａ ｉ ｔ ａ ｏ ａｏ ｍ ｎ ｅａｉ ｒ ｎ ｓ ｏ ｇ ａ ｙ ｔ ｓｏ ｅｉ ｅ ｅ ｓ ｉｉ ｏｌ ｃ ｏｃ ｍ ｏ
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中华 临 床 医师 杂 志 （ 电子版 ）０２年 １月第 ６卷 第 ２期 ２１
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论 著 ・
阿尔茨 海 默 病精 神 行 为 症状 与代 谢 综 合 征及 胰 岛素抵 抗 关 系 的研 究
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大脑胰岛素信号通路与葡萄糖代谢在阿尔茨海默病中的作用与关系
大脑胰岛素信号通路与葡萄糖代谢在阿尔茨海默病中的作用与关系李栋;黄晏;周文霞;张永祥【期刊名称】《国际药学研究杂志》【年(卷),期】2016(43)1【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer′s diseases，AD）是一种缓慢发展的神经退行性疾病，尽管对AD的研究已达百余年，但其确切的发病机制尚不清楚，也缺乏有效的治疗药物。
近几十年研究发现，AD患者伴随着大脑胰岛素信号通路障碍以及大脑葡萄糖代谢紊乱。
因此，有研究者认为胰岛素信号通路及大脑葡萄糖代谢稳态在AD中起着重要作用，甚至有提出AD是“3型糖尿病”的假说。
本文将着重讨论大脑内胰岛素信号通路、葡萄糖代谢过程以及二者与AD的关系，以及基于胰岛素通路的AD防治药物的研究进展。
%Alzheimer′s disease(AD)is a degenerative metabolic disease,whose exact pathological mechanism still remains unknown. Currently,studies have found that patients in AD accompany with insulin signaling pathway impairment and cerebralglu⁃cose metabolism dysfunction. As insulin signaling pathway and cerebral glucose metabolism homeostasis play a key role in AD ,some researches consider AD as“typeⅢdiabetes”. This review aims to discuss the alteration of cerebral insulin signaling pathway and glu⁃cose metabolism in AD,as well as their relationship with AD. We will also elaborate the advance in anti-AD drugs based on cerebral insulin signaling pathway.【总页数】7页(P26-32)【作者】李栋;黄晏;周文霞;张永祥【作者单位】100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所，中药和神经免疫药理研究室，抗毒药物与毒理学国家重点实验室;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所，中药和神经免疫药理研究室，抗毒药物与毒理学国家重点实验室;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所，中药和神经免疫药理研究室，抗毒药物与毒理学国家重点实验室;100850北京，军事医学科学院毒物药物研究所，中药和神经免疫药理研究室，抗毒药物与毒理学国家重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R592;R964【相关文献】1.胰岛素受体与胰岛素样生长因子受体1在阿尔茨海默病中的作用机制 [J], 王文;滕燕;章梦琦;万莉红2.胰岛素和胰岛素样生长因子-1及其受体在阿尔茨海默病发病中的作用 [J], 刘琴;晏勇3.阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白与MAPK信号通路的关系 [J], 张雪玲;齐晓岚;单可人;官志忠4.探讨胰岛素及胰岛素抵抗在不同ApoE基因型轻中度阿尔茨海默病中的作用 [J], 李晓佳;杨丽莉;肖军;何霞;王蓉;叶芳5.胰岛素信号通路在运动改善阿尔茨海默病中的作用机制 [J], 任鹏飞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
p38MAPK信号传导通路与阿尔茨海默病的相关性研究进展
临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical2018 年第 5 卷第 20 期2018 Vol.5 No.20197p38 MAPK 信号传导通路与阿尔茨海默病的相关性研究进展张 郡1，梁芙茹2*（1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010000；2.包头市中心医院神经内科，内蒙古 包头 014040）【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的毁灭性中枢神经系统退行性疾病，已成为老年人最致命的疾病之一。
虽然近几年我们对这种神经退行性疾病的认识有了显著的进步，但它仍然是一种不治之症。
有研究显示p38MAPK 信号通路与AD 病理生理机制有着密切的联系。
所以，探讨p38MAPK 信号通路在AD 形成和发展中的作用将有助于对AD 的治疗提供强有力的理论基础。
本文将对p38MAPK 信号通路与AD 的关系作一个简要概述。
【关键词】p38MAPK ；阿尔兹海默病；抑制剂【中图类图分类】R245 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2018.20.197.021 p 38 MAPK 信号传导通路简介丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs ）是广泛表达的丝氨酸/酪氨酸激酶，在哺乳动物细胞多种信号传导通路中起重要通路，MAPKs 在调控细胞的反应环境，基因表达，细胞生长和凋亡具有重要的意义[1-3]。
目前已确定的存在于人体的4条并行的MAPKs 信号传导通路包括：p38MAPK 传导途径，ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1途径，C-Jun 基末端激酶/应激活化蛋白途径和细胞外信号调节蛋白激酶途径。
p38MAPK 传导途径在其中居于重要地位，得到广泛关注。
2 AD 的发病机制AD 的发病机制十分复杂，具体机制并未完全研究清楚，目前研究发现主要有5种主要机制：（1）β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein ，Aβ）：Aβ的聚集和异常沉积是AD 发病机制的首要环节。