混合性冷球蛋白血症性肾小球肾炎_王庆文

逆转灵长类移植肾的急性排斥反应[9]。有趣的是,这两条协同刺激信号途径的阻断同时抑制了Th1型(IL-1,IFN-C)与Th2型(IL-4,IL-10)细胞因子的表达[8]。结论 Th1与Th2型的免疫应答代表了细胞因子功能向两个极端的分化。各细胞因子可介导多种生物学效应,既可促进炎症反应,也可拮抗炎症反应。这取决于细胞因子的浓度,效应细胞的类型,以及细胞因子在免疫应答过程中发挥作用的时间。另外,除细胞因子外,其它一些因素如APC及它们发出的协同刺激信号均可影响免疫应答的类型。近期研究表明,利用能同时阻断Th1与Th2型的免疫应答而非调控免疫应答向Th2型转化的免疫抑制治疗,能够延长移植物的存活期。

参考文献1 MosmannTR,CherwinskiHM,BondMWetal.TwotypesofmurinehelperTcellclone.I.Definitionaccordingtoprofilesoflym-phokineactivitiesandsecretedproteins.JImmunol,1986,136:23482 ForsthuberT,YipHC,LehmannPV.InductionofTh1andTh2im-munityinneonatalmice.Science,1996,271:1728

3 O.ConnelPJ,Pacheco-SilvaA,NickersonPWetal.Unmodifiedpancreaticisletallograftrejectionresultsinthepreferentialexpres-sionofcertainTcellactivationtranscripts.JImmunol,1993,150:10934 SallustoF,MackayCR,LanzavecciaA.SelectiveeopressionoftheeotaxinreceptorCCR3byhumanThelper2cells.Science,1997,277:20055 LoetscherP,UguccioniM,BordoliLetal.CCR5ischaracteristicofTh1lymphocytes.Nature,1998,391:3446 QinL,ChavinKD,DingYetal.Retrovirus-mediatedtransferofv-iralIL-10geneprolongsmurinecardiacallograftsurvival.JIm-munol,1996,156:23167 SteigerJ,NickersonPW,SteurerWetal.IL-2knockoutrecipientmicerejectisletcellallografts.JImmunol,1995,155:4898 LarsenCP,ElwoodET,AlexanderDZetal.Long-termacceptanceofskinandcardiacallograftsafterblockingCD40andCD28path-ways.Nature,1996,381:4349 KirkAD,HarlanDM,ArmstronNNetal.CDTLA-Igandant-iCD40ligandpreventrenalallograftrejectioninprimates.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94:8789

(1999-08-14收稿)(本文编辑 蒋 群)

#医学继续教育# 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京,210002)

混合性冷球蛋白血症性肾小球肾炎王庆文 龚德华 综述 关键词 冷球蛋白血症 肾小球肾炎 治疗 混合性冷球蛋白血症(MC)是一种较少见的系统性疾病。1966年,Meltzer[1]首先报道了一种综合征,其主要的临床表现为紫癜、乏力、关节痛和肾小球肾炎,偶有胃肠道、心肺和神经系统等血管炎的系统症状。这些患者常伴有肝脏病变,部分可以多年无症状,但其中许多患者肝脏病变呈进行性发展,常死于肝脏疾患。由于当时未找到明确病因,因而称之为原发性MC,直到1990年,Pascual等[2]才发现原发性MC与丙型肝炎病毒(HCV)感染密切相关。此后,在大部分原发性MC患者中均发现有抗HCV抗体,并认为HCV感染在原发性MC的发生中起关键性作用。

1 冷球蛋白血症的分类冷球蛋白是免疫球蛋白,遇冷后发生可逆性沉淀、聚集成大分子物质。根据冷沉淀物中免疫球蛋

#457#肾脏病与透析肾移植杂志 第8卷 第5期 1999年10月 白种类的不同,1974年Brouet等[3]将冷球蛋白血症分为三种类型(见附表)。Ñ型冷球蛋白血症仅含有单克隆免疫球蛋白,常见于多发性骨髓瘤,Walden-strom巨球蛋白血症或原发性单克隆丙球蛋白病。Ò型和Ó型是混合性冷球蛋白症,至少有两种免疫球蛋白,两者均含有多克隆的IgG与其它免疫球蛋白相结合,两者的主要区别在于:Ò型MC的抗球蛋白成分通常为IgM,是单克隆免疫球蛋白,而Ó型MC则是多克隆免疫球蛋白。约60%~75%的冷球蛋白血症患者存在其它疾病,如结缔组织疾病、感染、淋巴增殖性疾病、肝脏疾病和免疫介导的肾小球疾病,称为继发性MC;而约30%的MC患者以往未发现明确病因,曾称之为原发性MC,而近年来发现这部分Ò型MC患者往往伴有HCV感染[4,5]。

附表 冷球蛋白血症的分类和病因Ñ型Ò型Ó型单克隆IgA或IgG或IgM多克隆IgG与单克隆抗

IgG-RF*结合(常为IgM)多克隆IgG与多克隆抗

IgG-RF结合(常为IgM)

1 多发性骨髓瘤1 B淋巴细胞肿瘤1 自身免疫性疾病(SLE、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、过敏性紫癜等)

2 Waldenstrom.s 巨球蛋白血症2 弥漫性淋巴瘤2 感染性疾病(单核细胞增多症、乙型肝炎、麻风、疟疾、AIDS等)

3 慢性淋巴细胞白血病3 慢性淋巴细胞白血病3 其它(原发性增殖性肾炎、淋巴瘤、慢性肝炎、胆汁性肝硬化)4 特发性单克隆丙球蛋白病4 干燥综合征5 原发性4 原发性 *类风湿因子

2 冷球蛋白血症性肾炎MC常合并肾脏损害,在大组的病例报告中,肾脏受累率约为8%~58%,女性多见。Ò型MC肾脏损害更常见。MC性肾炎发生率存在地域性差异,其根本原因在于HCV感染率的不同。这一疾病常见于地中海国家如法国、西班牙,尤其是意大利,而北欧及北美极少见。在个别伴有肾脏损害的Ó型MC患者,肾小球损伤各不相同,是一种非特异性病变;而Ò型MC存在IgMJ单克隆成份,造成的肾小球损害具有特征性改变,称之为/冷球蛋白血症性肾小球肾炎0[4~6]。绝大多数Ò型MC患者确立诊断时已50~60岁,因为许多患者在出现症状后10~20年才确诊。许多患者在HCV感染后数年至数十年才发现肾脏病变。然而少数患者在起病初期即可出现肾脏和肾外症状和体征。肾脏病变的临床表现差异很大,部分患者表现为蛋白尿,镜下血尿和(或)高血压,常伴有轻度肾功能减退。20%的患者表现为肾病综合征,另有20%~30%的患者在起病初期表现为急性肾炎综合征,伴镜下血尿或肉眼血尿、蛋白尿和进行性肾功能减退。肾脏组织最常见的病理改变为弥漫增生和渗出性肾炎,与膜增生性肾炎(MPGN)相类似。常伴有血管腔内血栓、肾小球内单核细胞浸润、肾小球基底膜双轨形成,以及小至中等大血管炎症性病变。少数重症患者可伴有系膜损害。并非全部Ò型MC性肾炎患者均具有上述特征性肾小球病变,约10%的患者仅有轻度系膜增生,不伴有明显单核细胞浸润。另外有10%的患者肾脏损害表现为分叶状肾炎,伴系膜扩张和中心叶硬化[6,7]。

3 发病机制311 混合性冷球蛋白血症的发生机制 在Ó型MC中,多克隆抗-IgG免疫球蛋白的产生,可能与免疫调节相关的抗-球蛋白产生的生理机制发生紊乱以及抗原刺激相关。而Ò型MC中单克隆抗IgG抗体可能与某克隆的B细胞异常增生有关,如淋巴系

#458#JNephrolDialyTransplant Vol.8 No.5 Oct.1999统增生性疾病。显然,长期同一抗原刺激B细胞产生多克隆类风湿因子(RF),促使某一克隆的B细胞活化、增殖,产生单克隆RF。MC患者外周B细胞比正常细胞产生更多的IgM-RF。有作者发现,在Ò型MC及继发于免疫系统恶性疾病的Ò型MC,其单克隆IgM具有相同的交叉基因型。据推测,某种抗原(如刺激RF产生的抗原)结合到Ò型或Ó型多克隆IgG上,形成IgM-RF抗复合物抗体[6]。近年来,许多研究小组证实,在各型MC患者的血清中,抗HCV抗体及HCV-RNA阳性率明显升高,提示感染及病毒复制的存在,以及慢性感染在冷球蛋白的产生中可能起重要作用。外周血单个核白细胞,特别是B淋巴细胞是HCV病毒肝外复制的场所,在慢性感染时更为明显。因此人们推测,当某些患者存在慢性HCV感染时,病毒在B淋巴细胞内直接复制,刺激多克隆的B细胞活化,产生过量IgM-RF,导致Ó型MC。此外,在一小部分患者中、多克隆B细胞在病毒感染刺激后活化,可能转变为单株的B细胞异常增生,产生单克隆IgM-RF(Ò型MC)[6,8]。312 HCV感染在冷球蛋白血症性肾炎发病机制中的作用 在三组大型的临床研究发现,Ò型MC及MPGN患者中,HCV抗体和HCV-RNA检出率接近100%,提示冷球蛋白血症性肾炎总是伴有HCV感染。但病毒是否直接导致肾脏损害仍有争议。HCV抗原是否直接介导免疫复合物性肾小球损害,而与伴发的冷球蛋白血症无关(如同HBV抗原在HBV感染中的作用);或者肾脏损害是由病毒介导,通过诱导淋巴系统增生性疾病,活化B细胞克隆产生单克隆IgM所致;并且只有在Ò型MC存在时才会出现肾脏损害;有关上述问题目前还有争议。美国和日本的资料显示,Ò型MC和MPGN通常同时出现于HCV感染的患者,但同样的肾脏损害可出现于没有冷球蛋白血症的患者。而意大利和法国则没有发现伴HCV感染的特发性MPGN存在Ò型MC[6,8,9]。从MPGN伴HCV感染患者体内分离出在37e可溶性冷球蛋白,静脉注射到小鼠体内,可以成功地复制MPGN的动物模型。进一步分离出IgM-J,其不含任何病毒抗原成份,注射后也会出现肾小球内的沉积现象,揭示冷球蛋白中IgMJ-RF成份,对某些肾小球结构具有特殊的亲和力,如同轻链沉积病。根据以上证据,有作者推测,由于原位或循环IgG抗体-HCV复合物与IgMJ-RF结合,而IgMJ-RF对肾小球基质具有特殊的亲和力,最终导致冷球蛋白血症性肾炎。

4 混合性冷球蛋白血症性肾炎的治疗411 严格控制高血压 在MC性肾炎患者,最重要的治疗措施是控制高血压。MC患者,高血压常见,且往往很严重。对于任何类型的肾脏疾病,高血压可导致肾脏病变的进展和诱发心血管疾病。这些也是最终导致MC患者死亡的主要原因。因此,应积极努力维持血压在适当的范围内。通常需联合应用抗高血压制剂才能达到这一目的[5,10]。412 干扰素治疗 由于MC往往合并HCV感染,因而往往建议MC患者使用抗病毒制剂,常选择干扰素(A-IFN)治疗。在两组开放性试验中,剂量为115@106U,每周3次,疗程为23~52周。42例患者中约有半数(53%)HCV-RNA阴转。绝大部分患者仅有轻微肾脏受累,仅有个别患者伴肾功能减退。全身症状和疾病活动性的血清标志物,如血清肌酐或循环冷球蛋白的改善常出现于治疗后的第一个月内。不幸的是,全部对治疗有反应的患者,在中断A-IFN治疗后病变复发。近期的个别报道认为,当采用更大剂量的A-IFN(最高达10@106U,每周3次),疗程缩短,缓解期可延长。Anecdotal等报道,采用A-IFN治疗后,膜增生性肾炎也可逆转。然而,来自各方面的报道均认为,A-IFN的良好疗效均是短暂的,并且仅局限于对伴有轻度和(或)静止性肾脏病变的患者有效[10~12]。目前仍无法证实A-IFN治疗伴有活动性肾脏病变或伴有肾功能减退的患者均具有良好的作用。从理论上来说,由于A-IFN治疗的免疫刺激作用,可以促进肾脏病变和血管性损伤,因此A-IFN治疗对伴有活动性肾脏病变的患者是一种禁忌证。此外,A-IFN具有骨髓抑制作用,有可能导致对造血祖细胞的抗增殖效应。有作者报道,这些作用在合并应用ACE抑制剂时有可能进一步增强。因此,在采用A-IFN治疗时需谨慎,应仔细监测相关指标,一旦患者出现MC相关的肾脏或肾外症状加重时,应终止治疗[10,12,14]。413 免疫抑制剂治疗 各种免疫抑制治疗的目的,