药物性肝损害的诊断与治疗
药物性肝损伤
停
药
最为重要的治疗措施(1A)
约95%患者可自行改善甚至痊愈
少数发展为慢性
极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能 衰竭)
停药原则
出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)
（1）血清ALT或AST＞8 ULN（正常值上限）；
（2）ALT或AST＞5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST＞3 ULN，且TBil（总胆红素）＞2 ULN或 INR＞1.5；
ALT升高超过正常值上限10倍，肯定为急性 肝损伤，立即停药。
小结
1、药物性肝损伤是临床常见的肝病；
2 、药物性肝损伤的机制有药物的固有型和特异质型肝毒
性； 3、药物性肝损伤的治疗主要是停药和保肝治疗； 4、根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
谢 谢！
急性肝损伤的分型的诊断标准
1. 肝细胞性损伤：临床表现类似病毒性肝炎，血清 ALT水平显著升高；临床诊断标准:ALT升高大于 正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值≥5 ；常于停药后1-2月恢复正常，组织学特征为肝细 胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。 2. 胆汁淤积性肝损伤：主要表现为黄疸和瘙痒临床 诊断标准：ALP＞正常2倍，ALT正常或 ALT/ALP≤2 3. 混合性肝损伤：临床和病理兼有肝细胞损伤和淤 胆的表现，ALT和ALP同时升高，其中ALT、 ALP均大于正常值上限，ALT/ALP介于2～5.
中草(成)药所致DILl以 中成药常见，单一用药 以雷公藤及土三七多见； 抗肿瘤药物所致 DILl 多 以化疗联合用药多见。 两类文献中，中草(成)药 和保健品引起的DILl均 在20％左右。
心血管药
NSAIDs 免疫抑制剂
10
药物性肝损伤的诊断和治疗方法
药物性肝损伤的诊断和治疗方法肝脏是人体最重要的消化器官之一，它负责分解代谢体内的各种物质和药物。
但是，一些药物如乙酰唑胺、氨基苷、异烟肼等，如果长期使用，会对肝脏产生损害，引起药物性肝损伤。
据统计，药物因素占据了药物性肝损伤的70%。
那么，如何去诊断和治疗药物性肝损伤呢？下面，我们将从多个方面探讨其诊治方法。
一、药物性肝损伤的诊断方法1.临床表现分析药物性肝损伤的临床表现是多种多样的。
早期症状通常是食欲不振、头昏乏力等，晚期症状则会出现肝区疼痛、黄疸等。
除了症状外，临床医生还需要注意患者的年龄、药品使用情况、家族史等因素，对比判断，才能确诊药物性肝损伤。
2.实验室检测血清酶学指标检验是诊断药物性肝损伤的一种常用方法。
如果ALT（丙氨酸转氨酶）、AST（天门冬氨酸转氨酶）浓度升高，碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）也随之上升，说明患者肝功能出现异常。
同时，医生还要检测尿液毒酶浓度是否升高，这是诊断药物性肝损伤另一种有效手段。
3.肝组织病理学分析如果患者服用的药物导致肝损伤病情加重，确诊需要进行肝活检，以确定肝脏组织的病理变化和透过肝细胞暴露出的药物元素。
在此基础上，可以对症治疗。
二、药物性肝损伤的治疗方法药物性肝损伤的治疗方法一般分为肝保护和药物治疗两部分。
1.肝保护肝保护是指采取一定的措施，减轻药物对肝脏的损伤。
采取的措施包括停药、限制体力活动、调节饮食、定期监测肝功能检查结果等。
2.药物治疗药物治疗是指采用具有直接肝细胞保护作用的药物。
例如，注射谷胱甘肽（GSH）可以有效增加肝细胞对氧化应激的耐受性；采用草药治疗药物性肝损伤也是一种有效的治疗方法，比如黄连、丹参等，这些综合治疗对消除症状和恢复肝脏功能有特殊作用。
除此之外，中药保肝也是治疗药物性肝损伤的一种治疗方法。
中药对于肝损伤有很好的效果。
比如，丹参、茯苓等中药有很好的活血化瘀、清热解毒、健脾养肝的作用。
例如葳婆草和金钱草等草本植物释放抗氧化剂和抗击自由基物质。
药物性肝损伤诊治指南(摘录)
药物性肝损伤诊治指南（2015年）——摘录中华医学会肝病学分会药物性肝病学组药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。
我国目前报道的DILI 发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI 约占急性肝损伤住院比例的20%；由于缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据，故尚不清楚DILI 在人群中的确切发病率。
已知全球有1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS 等。
国内有报道相关药物涉及TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。
国内报道较多的与肝损伤相关的TCM-NM-HP-DS 有何首乌、土三七，以及治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂等。
但由于组分复杂，很难确定究竟是哪些成分引起肝损伤。
一、危险因素(一)宿主因素：包括遗传学因素和非遗传学因素。
1.遗传学因素：药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性与DILI 相关。
不同种族的患者对DILI的易感性可能存在差异。
2.非遗传学因素：（1）年龄：高龄可能是DILI 的重要易感因素；（2）性别：女性可能对某些药物，如米诺环素、甲基多巴等表现出更高的易感性，且易于呈现慢性自身免疫性肝炎（AIH）的特点；（3）妊娠：妊娠期DILI常见可疑药物有甲基多巴、肼苯达嗪、抗生素、丙基硫氧嘧啶（PTU）及抗逆转录病毒药物（ART）等。
药物性肝损伤的诊断和治疗 ppt
增加胆汁的 流动和排泄
转丙氨基 转硫基 半胱
氨酸
促进肝细胞复制、 组织再生
牛磺酸 谷胱甘肽 硫酸盐
-
IL 10
抗氧化
TNF α
炎症 纤维化
胆汁摄取
胆汁分泌
胆汁酸
退黄 保肝
解毒 保肝
16
腺苷蛋氨酸具有多重作用机制
硫普罗宁
磷脂酰胆碱
还原型谷胱甘肽
甘草甜素制剂
腺苷蛋氨酸
茵栀黄、苦黄 机制不详？
药物性肝损伤的诊断和治疗
-
1
HZBY-XMX-PIM-2013-V2-1
药物性肝损伤发病率高
世界范围内，每年药物性肝损的发病率为13.9/100000-24.0/1000001 美国：药物性肝病发生率约占急性肝功能衰竭的13%1 我国：药物性肝病发生率占急性肝炎住院病例的10%2
1.Suk KT et al.Clinical and Molecular Hepatology 2012;18:249- -257.
11
什么是保肝？？？
血液、肿瘤科 消化科 普外科，肝胆外科 感染科
预防肝功能损害 延缓肝病进程 保护肝细胞 恢复肝功能指标
2020/5/3
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12
什么是血液科的保肝？？？
有肝病既往史 未发生DILI 发生DILI
保肝
保护肝细胞，恢复肝功 预防肝功能损害 恢复肝功能指标
血液科-我的学科我做主
2020/5/3
-
10
Lee WM. N Engl J Med 2003;349:474-85.
药物性肝损伤可采用多种的治疗措施
• 重症患者出现肝 功能衰竭时，建 议采用人工肝或 紧急肝移植治疗
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点
药物性肝损伤的诊断策略｜临床要点导读：药物性肝损伤（DILI）普遍缺乏特异性临床表现、生物标志物、影像和病理形态学特征，且多数DILI起病隐袭，因此其往往并不容易识别，导致DILI的临床诊断主要依赖排查法，出现漏诊或误诊的情况很常见，并进而影响正确的治疗选择。
如何及时而准确地诊断DILI，并在此基础上给予合理的治疗，是临床上关注的核心问题。
一、DILI的诊断策略1. 临床常用药物与肝损伤之间的因果关系评估方法初次接诊肝损伤患者时，若发现有可疑伤肝药物应用史，在一定的潜伏期后出现了肝损伤，并可初步排除其他任何原因引起的肝损伤，临床上即应考虑存在DILI的可能，但此时往往难以立即确诊。
进一步前瞻性考察停药后肝生化指标的变化趋势，并通过实验室、影像乃至组织病理学等辅助检查充分排除其他原因引起的肝损伤，才能基本确认是由药物引起的肝损伤。
目前临床上主要依靠上述逻辑对药物与肝损伤之间的因果相关性进行判断，这是一种程序简化的“总体判断法”，又称“专家判断法”或“专家观点法”。
而Roussel Uclaf 因果关系评估法（RUCAM)量表则在梳理相关诊断逻辑所需要素的基础上，通过量化评分对药物与肝损伤之间的相关程度进行判断，这是一种经过校验的结构化的量化评估方法，是本文阐述的诊断策略重点。
➤ RUCAM量表RUCAM量表包括7个评估项目，涵盖了对DILI从起病到结束整个过程的评估，主要适用于前瞻性评估，也可用于药物应用史和基础疾病史及临床生化指标监测完善的DILI 病例的回顾性评估，是全球应用最广泛且最受肯定和好评的DILI因果关系评估工具。
应用RUCAM量表首先应当遵循其操作规程和肝损伤判断标准：（1）通常用于前瞻性评估，一般不用于或很少用于回顾性评估，因为绝大多数回顾性资料存在信息不全或缺失而无法弥补的问题。
（2）血清ALT≥5倍正常上限值（ULN），和（或）ALP≥2×ULN，伴/不伴其他明确的肝损伤证据。
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 年版
中国药物性肝损伤诊治指南(2023 年版下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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药物性肝损伤诊治指南
药物性肝损伤诊治指南概述药物性肝损伤是指药物与肝脏之间的代谢反应导致肝脏损伤，其中包括肝脏细胞的坏死、肝酶的释放和其他严重的病理反应。
随着使用药物数量的增加，药物性肝损伤成为临床治疗的一大难题。
因此，在临床工作中，提高对药物性肝损伤的认识和预防是至关重要的。
病因药物性肝损伤的病因十分复杂，大致可分为以下两大类：直接肝毒性药物这种药物直接会对肝细胞产生直接损害，例如：•氨基糖苷类抗生素；•异烟肼和利福平等抗结核药物；•4-氨基邻苯二甲酸（PAM）；•苯丙氨酸、磺胺类药物，阿司匹林等止痛药等。
免疫性肝损伤药物免疫性肝损伤药物可以诱发由机体免疫系统介导的肝脏细胞自身免疫性损伤反应，例如：•抗生素如氯霉素、氯哌灵、甲氧苄啶、青霉素、四环素和磺胺等；•解热镇痛药；诊断药物性肝损伤的临床表现和其他肝病相似，通常是:•肝区疼痛；•乏力和全身不适感；•皮肤黄疸；•黄疸期间神经系统和胆道系统功能的障碍；•肝功能指标的异常，如转氨酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和总胆红素等水平的升高；•血清及尿中食欲增强素的增高。
如果患者出现上述症状，应该及时到医院进行检查。
医生应该注意通过详细询问患者的病史和反复检查，进一步确认患者是否存在药物性肝损伤。
对于患者来说，若出现不同寻常的症状，应尽早就医，以便及时得到到技术支持和治疗。
治疗对药物性肝损伤的治疗主要包括以下几个环节：停止疑似药物的使用停用药物是药物性肝损伤治疗的第一步。
对于患者，如果他们正在使用任何疑似诱发药物性肝损伤的药物，应该在医师的指导下立即停止使用。
如果疑似药物无法确定，应立即放弃其他可能的影响因素，如酒精摄入或其他化学性物质的接触。
对症治疗对症治疗是药物性肝损伤诊治的重要环节，能够缓解症状，提高患者的生活质量，常包括：•给予肝保护药物，如乙酰半胱氨酸 (NAC)、左旋多巴、腺嘌呤、N-乙酰半胱氨酸等；•维生素和矿物质的补充；•输液补充体液，补充营养。
药物性肝损伤的诊断与治疗-精品文档
药 物 性 肝 损 伤 病 理
胆汁淤积
汇管区炎细胞浸润
药物性肝损伤的定义
ALT或CB≥2ULN
AST、ALP和TB同时升高，且其中一项指 标≥2ULN
未达到上述标准，称肝功能检查异常
International Consensus Meeting: J hepatol 1990，11:272-276.
药物性肝损伤的 诊断和治疗
中山大学附属第一医院消化内科 刘思纯
定义
药物性肝损伤(drug induced liver injury) 简称药肝，是指由于药物或/及其代谢产物 引起的肝脏损损伤。可以发生在以往没有 肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病 人，在使用某种药物后发生程度不同的肝 脏损害，均称药肝。
胆汁淤积型 14.3% 混合型 10.6%
肝细胞型 76.1%
药物性肝损伤的诊断
熟识常见的肝毒性药物 定期肝功能检查 注意肝损伤的早期临床表现 判断药物与肝损伤的因果关系 分析肝损伤的严重程度
可引起肝损害的各类药物
抗生素类：
青霉素类：美西林、苯唑西林钠、氯唑西林钠等可引 起ALT、ALP升高。 头孢霉素类：头孢唑林、头孢哌酮、头孢甲肟等可引 起ALT升高。 其他β-内酰胺类：泰能可引起ALT、ALP和TBIL升高。 大环内酯类：普遍都有肝损害，尤其是无味红霉素 （淤胆型或混合型肝损害）。 喹诺酮类：诺氟沙星 其他抗生素：四环素（剂量1.5g/d，既可引起），林 可霉素和克林霉素可引起淤胆型黄疸，磺胺可引起黄 疸。
抗结核药：异烟肼（快乙酰化体质）、利福霉 素类（利福平、利福定、利福喷丁和利福霉素 钠）、乙胺丁醇和对氨基水杨酸等均有肝损害。 抗真菌药：酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、二性 霉素B和氟胞嘧啶。 抗病毒药：阿糖腺苷、齐多夫定（AZT）。 抗原虫药：哌喹、咯奈啶，青蒿素、蒿甲醚、 伯氨喹。
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296
9.42657源自抗肿瘤药物5776.79
59
1.88
636
神经系统用药△
296
3.48
0
0
296
免疫抑制剂
243
2.86
5
0.16
248
心血管疾病用药
160
1.88
14
0.45
174
其他药物
298
3.51
1
0.03
299
总计
8500
100
3143
100
11643
注：▲包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素精及品抗课甲件状腺药物；△包括精神疾病用药。
合计 % 38.56 20.97 10.22 5.65 5.64 5.46 2.54 2.13 1.49 2.57 100
DILI的易患因素
因素
年龄
性别
剂量
遗传
酗酒 其他反应 肥胖 饥饿 肝病 糖尿病 艾滋病 肾功能减退 合并用药 肝移植
影响
＞60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷 肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差 交叉过敏反应 增加发生率 增加发生率 增加肝损伤 增加肝纤维化 过敏反应增加 增加肝毒性、纤维化 异烟肼、磺胺类 增加血管毒性
2003~2008年国内文献致DILI的药物种类
药物种类
综合报道
个案报道
例数
%
例数
%
例数
抗结核药
2359
27.75
2131
67.80
4490
中药▲
1848
21.74
593
18.87
2441
抗生素
1176
13.84
14
0.45
1190
解热镇痛药
631
7.42
27
0.86
658
甲状腺药物*
361
4.25
药物性肝损害的诊断 与治疗
潍坊市中医院 普外二科 马晓东
精品课件
药物性肝损害的定义
药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中， 由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细 胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢 产物的过敏反应所致的疾病。
DILI是常见的药物不良反应之一，约占所 有药物不良反应的10%~15%。
精品课件
肝损害的评估标准及分型
1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下， 丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（DBil）升高 ≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶 （AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil） 均升高，且其中之一升高≥2ULN；
2）若单纯AST、ALP或TBil升高≥2ULN，或1ULN＜ ALT、AST、ALP、TBil＜2ULN（升高介于正常值上 限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异 常”，不宜称为“肝损害”；
（2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT 峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30 天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP 或TBil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。
精品课件
药物性肝损害的诊断标准
（3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒， 急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性 肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素 等）。
精品课件
肝损害的评估标准及分型
3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表 示）：
①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN） /ALP（ULN）≥5；
②胆汁淤积性肝损害：ALP ≥2ULN ，并且ALT（ULN） /ALP（ULN）≤2；
③混合性肝损害： ALT≥2ULN， ALP ≥2ULN ，并 且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。
特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质 结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免 疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有 不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后 3~4周出现。
代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可 达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者， 即使用常规剂量药物也会出现肝损害。
该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。
精品课件
药物性肝损害的诊断标准
（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用 药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特 异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘 酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现 肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝 损害的潜伏期≤30天。
药物
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 丙戊酸钠、水杨酸类 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸钠 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 甲氨喋呤 甲氨喋呤 磺胺类 四环素、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚
精品课件 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
DILI的发生机制
DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫 机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制） 3种。
以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、 脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反 应。
精品课件
DILI的发生机制
药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏， 与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异 烟肼发生率为0.5%~2%。
（4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复 发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至 少＞2倍正常值上限。
符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项， 均可确诊为DILI。
以上为2007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》 中最新标准。
精品课件
容易引起DILI的药物
发病机制可互相重叠。
精品课件
DILI分型与临床表现
急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、 混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修 订。
1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致 肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪 类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上 最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型： 主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红 素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。② 脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短 期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现 为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。