药物性肝损害的诊断与治疗
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该标准由国际医学科学组织委员会（CIOMS）于1990年制订一直沿用至今。
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药物性肝损害的诊断标准
（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用 药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特 异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘 酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现 肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝 损害的潜伏期≤30天。
精品课件
肝损害的评估标准及分型
1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下， 丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（DBil）升高 ≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶 （AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil） 均升高，且其中之一升高≥2ULN；
2）若单纯AST、ALP或TBil升高≥2ULN，或1ULN＜ ALT、AST、ALP、TBil＜2ULN（升高介于正常值上 限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异 常”，不宜称为“肝损害”；
精品课件 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
DILI的发生机制
DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫 机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制） 3种。
以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、 脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反 应。
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DILI的发生机制
药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏， 与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异 烟肼发生率为0.5%~2%。
（2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT 峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30 天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP 或TBil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。
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药物性肝损害的诊断标准
（3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒， 急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性 肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素 等）。
296
9.42
657
抗肿瘤药物
577
6.79
59
1.88
636
神经系统用药△
296
3.48
0
0
296
免疫抑制剂
243
2.86
5
0.16
248
心血管疾病用药
160
1.88
14
0.45
174
其他药物
298
3.51
1
0.03
299
总计
8500
100
3143
100
11643
注：▲包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素精及品抗课甲件状腺药物；△包括精神疾病用药。
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肝损害的评估标准及分型
3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表 示）：
①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN） /ALP（ULN）≥5；
②胆汁淤积性肝损害：ALP ≥2ULN ，并且ALT（ULN） /ALP（ULN）≤2；
③混合性肝损害： ALT≥2ULN， ALP ≥2ULN ，并 且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。
合计 % 38.56 20.97 10.22 5.65 5.64 5.46 2.54 2.13 1.49 2.57 100
DILI的易患因素
因素
年龄
性别
剂量
遗传
酗酒 其他反应 肥胖 饥饿 肝病 糖尿病 艾滋病 肾功能减退 合并用药 肝移植
影响
＞60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷 肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差 交叉过敏反应 增加发生率 增加发生率 增加肝损伤 增加肝纤维化 过敏反应增加 增加肝毒性、纤维化 异烟肼、磺胺类 增加血管毒性
药物性肝损害的诊断 与治疗
潍坊市中医院 普外二科 马晓东
精品课件
药物性肝损害的定义
药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中， 由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细 胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢 产物的过敏反应所致的疾病。
DILI是常见的药物不良反应之一，约占所 有药物不良反应的10%~15%。
（4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复 发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至 少＞2倍正常值上限。
符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项， 均可确诊为DILI。
以上为2007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》 中最新标准。
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容易引起DILI的药物
药物
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 丙戊酸钠、水杨酸类 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸钠 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 甲氨喋呤 甲氨喋呤 磺胺类 四环素、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚
发病机制可互相重叠。
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DILI分型与临床表现
急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、 混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修 订。
1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致 肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪 类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上 最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型： 主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红 素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。② 脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短 期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现 为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。
特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质 结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免 疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有 不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后 3~4周出现。
代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可 达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者， 即使用常规剂量药物也会出现肝损害。
2003~2008年国内文献致DILI的药物种类
药物种类
综合报道
个案报道
例数
%
例数
%
例数
抗结核药
2359
27.75
2131
67.80
4490
中药▲
1848
21.74
Hale Waihona Puke Baidu593
18.87
2441
抗生素
1176
13.84
14
0.45
1190
解热镇痛药
631
7.42
27
0.86
658
甲状腺药物*
361
4.25
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药物性肝损害的诊断标准
（1）有与DILI发病规律相一致的潜伏期，初次用 药后出现肝损害的潜伏期一般在5~90天内，有特 异质反应者潜伏期可＜5天，慢代谢药物（如胺碘 酮）导致肝损害的潜伏期可＞90天；停药后出现 肝细胞损害的潜伏期≤15天，出现胆汁淤积性肝 损害的潜伏期≤30天。
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肝损害的评估标准及分型
1）“肝损害”是在缺乏组织学检查依据的情况下， 丙氨酸转氨酶（ALT）或结合胆红素（DBil）升高 ≥2倍正常值上限（ULN），或天冬氨酸转氨酶 （AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBil） 均升高，且其中之一升高≥2ULN；
2）若单纯AST、ALP或TBil升高≥2ULN，或1ULN＜ ALT、AST、ALP、TBil＜2ULN（升高介于正常值上 限的1~2倍之间），则称为“肝脏实验室检查异 常”，不宜称为“肝损害”；
精品课件 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
DILI的发生机制
DILI的机制可分为药物直接毒性（非免疫 机制），代谢异常，过敏反应（免疫机制） 3种。
以上3种机制引发一相酶CYP、二相酶GSH、 脂质过氧化及肝细胞受损，四个环节的反 应。
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DILI的发生机制
药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏， 与药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和异 烟肼发生率为0.5%~2%。
（2）停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT 峰值水平在8天内下降＞50%（高度提示），或30 天内下降≥50%（提示）；胆汁淤积性的血清ALP 或TBil峰值水平在180天内下降≥50%（提示）。
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药物性肝损害的诊断标准
（3）排除其他病因或疾病所致肝损害（如酗酒， 急性高血压，心脏病，病毒性肝炎，自身免疫性 肝炎，病毒感染，胆道梗阻，怀孕及年龄因素 等）。
296
9.42
657
抗肿瘤药物
577
6.79
59
1.88
636
神经系统用药△
296
3.48
0
0
296
免疫抑制剂
243
2.86
5
0.16
248
心血管疾病用药
160
1.88
14
0.45
174
其他药物
298
3.51
1
0.03
299
总计
8500
100
3143
100
11643
注：▲包括中草（成）药及保健品；*包括甲状腺激素精及品抗课甲件状腺药物；△包括精神疾病用药。
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肝损害的评估标准及分型
3）肝损害的分型（ALT及ALP均以ULN的倍数表 示）：
①肝细胞性肝损害：ALT≥2ULN，并且ALT（ULN） /ALP（ULN）≥5；
②胆汁淤积性肝损害：ALP ≥2ULN ，并且ALT（ULN） /ALP（ULN）≤2；
③混合性肝损害： ALT≥2ULN， ALP ≥2ULN ，并 且2＜ALT（ULN）/ALP（ULN）＜5。
合计 % 38.56 20.97 10.22 5.65 5.64 5.46 2.54 2.13 1.49 2.57 100
DILI的易患因素
因素
年龄
性别
剂量
遗传
酗酒 其他反应 肥胖 饥饿 肝病 糖尿病 艾滋病 肾功能减退 合并用药 肝移植
影响
＞60岁易患，病情重 儿童多见 女性多见 男性多见 血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷 肝毒性阈值降低，发生率增加，预后差 交叉过敏反应 增加发生率 增加发生率 增加肝损伤 增加肝纤维化 过敏反应增加 增加肝毒性、纤维化 异烟肼、磺胺类 增加血管毒性
药物性肝损害的诊断 与治疗
潍坊市中医院 普外二科 马晓东
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药物性肝损害的定义
药物性肝损害（drug-induced liver injury, DILI）是指在药物使用过程中， 由于药物或（和）其代谢产物引起的肝细 胞毒性损害或肝脏对药物或（和）其代谢 产物的过敏反应所致的疾病。
DILI是常见的药物不良反应之一，约占所 有药物不良反应的10%~15%。
（4）再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复 发史，肝酶（主要为ALT、ALP）活性水平升高至 少＞2倍正常值上限。
符合前3项中的2项以上，并且再加上第（4）项， 均可确诊为DILI。
以上为2007年中华医学会肝胆疾病协作组制定的《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》 中最新标准。
精品课件
容易引起DILI的药物
药物
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮 丙戊酸钠、水杨酸类 氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤 某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸钠 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬 氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 甲氨喋呤 甲氨喋呤 磺胺类 四环素、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚
发病机制可互相重叠。
精品课件
DILI分型与临床表现
急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、 混合型，该分型由CIOMS建立，由FDA药物肝毒性委员会修 订。
1）肝细胞损伤型：肝细胞损害是DILI的主要表现，导致 肝细胞损伤的常见药物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪 类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼等。该类型临床上 最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：①肝炎型： 主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALT、AST、胆红 素升高及凝血酶原时间延长，严重者可致肝功能衰竭。② 脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其是孕妇服用或静脉短 期（3~5天）使用大剂量四环素（＞3g/d）以后。可表现 为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。
特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质 结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免 疫系统，导致肝损害，这与药物剂量无关，具有 不可预测性，多伴有过敏症状1~8周，甚至停药后 3~4周出现。
代谢异常性：与个体CYP遗传多态性相关（最长可 达1年），与药物剂量无关。存在CYP遗传缺损者， 即使用常规剂量药物也会出现肝损害。
2003~2008年国内文献致DILI的药物种类
药物种类
综合报道
个案报道
例数
%
例数
%
例数
抗结核药
2359
27.75
2131
67.80
4490
中药▲
1848
21.74
Hale Waihona Puke Baidu593
18.87
2441
抗生素
1176
13.84
14
0.45
1190
解热镇痛药
631
7.42
27
0.86
658
甲状腺药物*
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4.25