新的细胞毒类抗肿瘤药
提要
白附子（Rhizoma Typhonii，Giant Typhoniumh Rhizome），为天南星科植物独角莲（Typhonium giganteum Engl.）的块茎。我们对其抗肿瘤作用和机理进行了研究。通过选择不同极性的溶液提取白附子不同组分，采用细胞生物学实验完成对提取所得各组分抑制肿瘤细胞增殖活性的筛选，确定具有抑制肿瘤作用的有效组分，再进一步分离纯化，最后筛选出具有抑制肿瘤细胞生长作用的E2Ⅰ组分。对Ｅ２组分进行动物实验，也发现Ｅ２组分在接种Ｓ－１８０肿瘤小鼠体内具有抑制肿瘤生长的作用。然后通过ＳＯＤ活力，过氧化氢酶活力，核糖核酸酶活力的体外实验和小鼠体内各项生化指标的变化初步阐述白附子抗肿瘤的机理。所得 各组分通过纸层析和薄层层析初步确定所含物质的种类。对其中一个有效纯组分通过红外、紫外、核磁等光谱初步确定样品Ｘ为丁二酸。
前 言
一、 肿瘤药物的研究新进展
近几年来，肿瘤治疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；高通量药物筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：（１）以占恶性肿瘤９０％以上的实体瘤为主攻对象；（２）从天然产物中寻找活性成分；（３）针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用（酶、受体、基因）靶点；（４）高通量药物筛选（High-through put screening）；（５）新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、ＤＮＡ芯片、药物基因组学（功能基因组学与药理学结合）等。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：（１）以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、ＭＡＰＫ信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；（２）以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；（３）减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药；（４）以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；（５）针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；（６）促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；（７）特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；（８）增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；（９）提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；（１０）针对癌基因和抑制癌基因：基因治疗—导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等。
１． 新的细胞毒类抗肿瘤药
目前或在相当一段时期内，传统细胞毒性药物仍将是肿瘤药物治疗的主体。细胞毒性药物的主要缺陷是对实体瘤疗效差，不良反应大，易产生耐药性。因此，细胞毒性药物的发展战略是：（１）针对实体瘤，改进筛选方法，提高筛选效率；（２）重视从天然产物（植物、海洋生物等）中寻找新的化学结构；（３）针对关键靶点如拓扑异构酶（TOPO）、微管系统（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ｓｙｓｔｅｍ）、胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶（ＴＳ）、ＤＮＡ聚合酶（ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）、ＤＮＡ引物酶（ＤＮＡ ｐｒｉｍａｓｅ）等，提高选择性；（４）克服耐药性。近１０年来，细胞毒性抗肿瘤药物的研究和开发有了明显的进展［１］，美国国家癌症研究所（ＮＣＩ）与制药公司和科研机构合作，现有一批前景良好的新化合物正在临床Ⅰ期研究阶段。
一些已投入临床使用或临床Ⅱ、Ⅲ期试验取得较理想效果的抗肿瘤新药有［２］。
１．１拓扑异构酶抑制剂 真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由两类关键酶ＴＯＰＯⅠ和ＴＯＰＯⅡ调节，这两类酶在ＤＮＡ复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构，染色体分离、浓缩中发挥重要作用。ＴＯＰＯⅠ抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年发展了２个新的喜树碱类药物，即拓扑特肯（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）［３］和依莲洛特肯（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）［４，５］， 临床上主要对卵巢癌、小细胞和非小细胞性肺癌、宫颈癌、结直肠癌、前列腺癌等疗效较好，其他ＴＯＰＯＩ抑制剂还有 ９Ａ Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ， Ｃａｍｐｏｔｏｓａｒ， ＤＸ８９５１等。由于ＴＯＰＯＩ与ＤＮＡ片断共价结合及非共价复合物的三维晶体结构已于最近阐明［６，７］，新ＴＯＰＯＩ抑制剂的寻找又成为热点，发展喜树碱类药物的口服制剂以提高治疗指数也显得越来越重要。ＴＯＰＯⅡ抑制剂种类较多， 近年来临床上疗效较好的有ＤＮＡ嵌入型的阿霉素衍生物去甲柔红霉素 （ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、吡喃阿霉素 （ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）和非ＤＮＡ嵌入型的鬼臼毒素
类药物鬼臼噻吩甙 （ｔｅｎｉｐｏｓｉｄ，ＶＭ２６）等。原有抑制剂的改造又发现了一批新的ＴＯＰＯⅡ抑制剂，如蒽环类抗生素ＭＸ２， ＡＤ３２， ＡＤ１９８， ＡＤ３１２ ， 吡啶并咔唑衍生物Ｓ１６０２０２［８～１０］都进入了临床研究阶段。中国科学院上海药物研究所最近从药用植物红根草中提取到有效成分， 经修饰后得到一个全新的抗肿瘤化合物沙尔威辛（ｓａｌｖｉｃｉｎｅ） ［１１，１２］， 也是ＴＯＰＯⅡ抑制剂 ，体外实验显示其对肺癌、胃癌等疗效明显，现已完成临床前研究工作。
１．２微管蛋白活性抑制剂 研究表明， 有大量天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能。它们主要是与微管作用， 抑制微管聚合，使纺锤体无法形成， 从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合、抑制微管解聚而抑制细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一，紫杉醇类药物是近年来发现的新作用机制的细胞毒类抗肿瘤药物， 紫杉醇及其衍生物紫杉特尔 （ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）能促使微管蛋白迅速聚集成微管， 并结合到微管上抑制微管的解聚， 从而使细胞有丝分裂中止。临床上对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞性肺癌、头颈部恶性肿瘤等有显著的疗效［１３～１８］。由于紫杉醇溶解度很差， 不良反应大和耐药性的产生， 许多研究机构正在探寻新的紫杉醇衍生物［１９］，并开发缓释等新剂型。
１．３其他 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶 （ＴＳ）把单磷酸脱氧尿嘧啶 （ｄＵＭＰ）转换成单磷酸胸腺嘧啶（ＴＭＰ）， 是ＤＮＡ合成过程中的关键酶之一。近年来发展了一系列新的ＴＳ特异性抑制剂［２０，２１］， 其中最著名的是ｄａｌｔｉｔｒｅｓｅｄ （Ｔｏｍｕｄｅｘ）。Ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ是水溶性的ＴＳ特异性抑制剂， 不影响ＲＮＡ合成等其他细胞内生命活动， 因而不良反应较小［２２，２３］。临床试验中单药或与其他抗癌药 （如 ５ＦＵ，ＣＰＴ１１，ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）及放射线治疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织
肉瘤、白血病等有较理想的疗效［２３］。第三代铂类抗癌药物奥沙利铂 （ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）和萘达铂 （ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）在临床试验中取得了良好的反响。一项国际多中心临床ＩＩＩ期试验表明奥沙利铂与 ５ＦＵ联合应用， 对大肠癌的总缓解率超过５０ ％［２４］。目前， 奥沙利铂已被认为是治疗晚期大肠癌的一线药， 与ＴＯＰＯＩ和ＴＳ抑制剂的联合化疗试验正在美国、欧洲、中国等地进行中。萘达铂的肾脏毒性较小， 临床ＩＩ期试验表明其对肺癌、头颈部恶性肿瘤、睾丸和女性生殖系统肿瘤有明显的疗效［２５］。 ２． 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物
细胞的活性受外部信号控制， 外部信号转导到细胞内部引起细胞内的一系列反应， 这一过程称为信号转导。信号转导包括多种细胞内途径， 最经典的为丝裂原活化的蛋白激酶 （ＭＡＰＫ）信号转导通路， 在肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过ＭＡＰＫ信号转导通路起作用的。细胞信号转导异常， 导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。针对ＭＡＰＫ信号转导通路的各个环节研究ＭＡＰＫ通路特异性抑制剂， 从理论上讲可以从根本上防治恶性肿瘤， 现介绍两类研究最活跃［２６］、进展较快的细胞信号转导过程中关键酶的抑制剂。
２ ．１蛋白酪氨酸激酶 （ＰＴＫ）抑制剂 ＰＴＫ是一组酶系， 能催化ＡＴＰ上的磷酸基转移到许多重要的蛋白质的酪氨酸残基上， 使其残基磷酸化， 从而激活各种底物酶， 通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。真核细胞的生长因子如ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、胰岛素受体和许多癌基因的表达产物都具有ＰＴＫ活性。多数肿瘤细胞ＰＴＫ活性异常升高， 因此ＰＴＫ是一个非常重要和有价值的抗肿瘤靶点［２７］。目前ＰＴＫ抑制剂主要有黄酮类、肉桂酰胺类、苯乙烯类、苯和苯胺类、二底物型抑制剂、吡哆嘧啶类、吡哆并喹唑啉和联硒双吲哚类等。来源于天然产物的有三羟异黄酮， ｅｒｂｓｔａｔｉｎ，ｌａｖｅｎｄｕｓｔｉｎ Ａ， ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ Ａ等；其中， ｅｒｂｓｔａｔｉｎ是ＰＴＫ
的双底物竞争性抑制剂， ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎＡ则是一种不可逆的共价抑制剂； 这种奇特的作用方式将为发展新型ＰＴＫ抑制剂提供思路。合成的ＰＴＫ抑制剂有ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ， 它是基于ｅｒｂｓｔａｔｉｎ和酪氨酸的结构设计的， 随后又发展了多种结构各异的抑制剂。迄今为止， 已证明许多ＰＴＫ抑制剂有抗癌活性， ＰＴＫ抑制剂与其他抗癌药物合用治疗癌症也取得了一些可喜的成果。小分子肽类受体酪氨酸激酶 （ＲＴＫ）抑制剂的研究已取得显著的进展［２８］， 如具有ＲＴＫ活性表皮生长因子（ＥＧＦ）受体小分子肽类抑制剂ＰＤ１５８７８０， ＰＤ１６９５４０， ＣＬ３８７７３５， ＺＤ１８３９， ＣＰ３５８７４４， ＣＧＰ５９３２６， ＣＧＰ５９３２６Ａ等在体内外试验中显示出很强的抗肿瘤活性，已准备进入临床试验；具有ＲＴＫ活性的血小板源性生长因子 （ＰＤＧＦ）受体小分子肽类抑制剂ＰＤ１６６２８５可明显延长荷瘤裸鼠的生存时间；ＳＵ１０１已进入ＩＩＩ期临床试验，且因其能增加细胞毒类抗肿瘤药物ＢＣＮＵ的作用，正在准备将两药合用进行ＩＩ期临床试验。
２ ．２法尼基转移酶 （ＦＴａｓｅ）抑制剂 Ｒａｓ癌变基因的表达产物Ｒａｓ蛋白存在于多数肿瘤之中， Ｒａｓ蛋白是一种三磷酸鸟苷 （ＧＴＰ）的结合蛋白， 调控细胞有丝分裂。Ｒａｓ蛋白在细胞增殖和恶性转化方面起重要作用， 其最终须与胞浆膜结合才能发挥生物学效应， 从胞浆到胞膜需要Ｒａｓ蛋白的翻译后修饰， 即从半胱氨酸残基法尼基化开始， 法尼基化后， ３个Ｃ末端的氨基酸残基被蛋白酶水解；法尼基基团的结合使分子容易插入到胞膜中， 这是Ｒａｓ成熟必须的第一步。ＦＴａｓｅ是近年来发现的与Ｒａｓ蛋白异戊二烯化修饰密切相关的一种必需酶， 抑制ＦＴａｓｅ活性， 阻止Ｒａｓ蛋白法尼基化， 可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖［２９］。正在进行临床前和临床研究的ＦＴａｓｅ抑制剂（ＦＴ１ｓ）可分为：①法尼基二磷酸（ＦＰＰ）竞争性ＦＴａｓｅ抑制剂（ＦＰＰｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ＦＴＴＩｓ）： ＦＰＰ是ＦＴａｓｅ作用底物之一， 被ＦＴａｓｅ的α亚基所识别， 法尼基转移到受体肽上需与Ｍｇ２＋配位；这一
机制为设计ＦＴＩｓ提供了思路。这类ＦＴＩｓ有ＭａｎｕｍｙｃｉｎＡ， Ｌ７０４２７２， ＢＭＳ１８６５１１， Ｊ１０４８７１［３０］等正在进行临床前研究。②ＣＡＡＸ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＦＴＩｓ： ＦＴａｓｅ催化的法尼基反应是在Ｃ端具有ＣＡＡＸ序 （其中Ｃ为半胱氨酸，Ａ常为脂肪类氨基酸，Ｘ常为甲硫氨酸、丝氨酸、丙氨酸或谷氨酸 ）的Ｒａｓ蛋白， 如ＲａｓＢ， ＫＲａｓＢ， ＮＲａｓ， ＨＲａｓ等。基于所需ＣＡＡＸ的结构特征与酶构象上的适应性，现已设计并合成了具有ＦＴａｓｅ识别与结合的Ｒａｓ蛋白Ｃ端ＣＡＡＸ序四肽结构特征的肽模拟， 如Ｌ７３９７４９， Ｌ７３９５５０， Ｌ７４４８３２， Ｌ７４５６３１， ＦＴＩ２ ７６， ＦＴＩ２７７， Ｓｃｈ４４３４２，Ｓｃｈ ５４３２ ９， Ｓｃｈ６６３３６， Ｓｃｈ５９２２８等， 抑制有ＨＲａｓ， ＫＲａｓ和ＮＲａｓ突变的恶性肿瘤，其中Ｓｃｈ６６３３６已进入Ｉ期临床研究［３１］。
３．肿瘤新生血管生成 （ＴＡ）抑制剂
原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）的。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气， 又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移细胞， 并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成， 导致肿瘤转移。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成， 有效地阻止肿瘤生长和转移的药物， 这类药物称为ＴＡ抑制剂， 是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。ＴＡ抑制剂治疗具有许多优势： ①肿瘤发生时，血管形成已被启动，故具有良好的特异性；②血管内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应小；
③内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性。目前已有 ２０余种ＴＡ抑制剂分别进入Ｉ至ＩＩＩ期临床试验［３２～３４］。 我国的科研工作者也开始进行ＴＡ抑制剂的寻找和研究工作，取得了一些进展。如中国科学院上海药物研究所发现来源于植物的天然化合物ＰＡＡ和ＰＡＢ具有对抗血管形成作用， 这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。２１世纪初， ＴＡ抑制剂将在
临床上正式应用；我国也正在急起直追，争取具有自主知识产权的ＴＡ抑制剂早日进入开发阶段。
４．肿瘤耐药逆转剂 （ＲＲＡ）
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性， 大多数肿瘤患者的死因与耐药直接或间接相关。因此， 寻找耐药逆转剂是抗肿瘤药物研究的重要策略之一。肿瘤耐药多为多药耐药（ＭＤＲ）， 也有单药耐药， 产生的可能原因是药物代谢障碍、ＤＮＡ修复机制障碍、ＤＮＡ多聚酶活性改变等。另外， 耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因（如ｂｃ１２，ｂｃｒ／ａｂ１， ＮＫκＢ等）的表达产物可阻断或阻碍多种因素（如化疗药物、辐射、激素等）诱导的肿瘤细胞凋亡， 产生耐药性。在多种ＭＤＲ细胞系中ｂｃ１２水平显著升高， 是又一个佐证。多药耐药逆转战略为： 以ｐｇｐ及上述耐药相关蛋白为作用靶点， 筛选、设计合成耐药相关蛋白逆转剂；寻找对耐药肿瘤有效的凋亡诱导剂。目前正在研究中的作用于ｐｇｐ的逆转剂有［３５］：①钙拮抗剂， 主要有ｅｒａｐａｍｉｌ及其衍生物等，在ｍｄｒ１翻译水平抑制ｐｇｐ合成及其活性，部分药物已在临床使用；②钙调蛋白拮抗剂，包括ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ等吩噻嗪类衍生物，已进入临床试验；③环孢菌素类，环孢菌素Ａ及其结构类似剂ＰＳＣ８３３， ＳＤＺ２８０４６６等， 阻断Ｐｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ， 能改变抗癌药物的药代动力学， 已显示出良好的临床应用前景；④喹啉类，ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ等已进入临床试验，疗效不理想；⑤抗雌激素类化合物，其中ｔａｍｏｘｉｆｅｎ研究较深入， ｔａｍｏｘｉｆｅｎ与ｖｅｒａｐａｍｉｌ合用疗效更好。以上药物大多不良反应较大，疗效报道不一。其他耐药逆转剂有［３６］：①反义核酸与核酶：针对ｍｄｒ１的反义核酸或核酶，破坏肿瘤细胞ｐｇｐｍＲＮＡ的表达；临床应用需要合适的转移载体；②细胞因子ＴＮＦα；③ＧＳＨ耗竭剂ＶｉｔａｍｉｎＫ３ ，ＢＳＯ（丁硫氨酸亚砜胺）；④蛋白药物交联剂等。理想的ＭＤＲ逆转剂应具备以下条件：①
安全，对正常组织毒性小；②在体内及肿瘤细胞能达到体外有效浓度；
③本身具有一定的抗肿瘤活性；④稳定、体内半衰期较长；⑤其代谢物也有效。
５．反义药物
反义寡核苷酸 （ＡＳＯＤＮ）具有特异性抑制基因表达的能力。随着快速基因克隆、测序技术及快速自动ＤＮＡ化学合成技术的出现， ＡＳＯＤＮ的研究已进入蓬勃发展时期。针对肿瘤的反义药物的研究较早， 迄今为止已有十几种ＡＳＯＤＮ 试用于临床。选择的反义靶点主要包括：①癌基因类：ｃｍｙｃ，ｃｍｙｂ， ｂｃ１２， ＮＲａｓ， ＫＲａｓ，ＨＲａｓ，ｃｊｕｎ，ｃｆｏｓ，ｃｄｃ２和ｃｍｏｓ等；
②宿主基因类：多药耐药基因、周期素（ｃｙｃｌｉｎ）、前胸腺素、Ｔ细胞受体、表皮生长因子受体、蛋白激酶Ｃ等；③细胞因子类：ＩＬ２， ＩＬ１１α， ＩＬ１β等；④病毒类：人Ｔ淋巴细胞病毒、Ｒｏｕｓ肉瘤病毒等；⑤抑癌基因类：ｐ５３等。ＡＳＯＤＮ作为一种治疗药物用于抗肿瘤治疗［３７］， 是目前最有可能应用于临床的基因疗法， 但尚有许多问题亟待解决并进行充分评价［３８］， 如 ：①提高ＡＳＯＤＮ在体内和细胞内的稳定性；②增强ＡＳＯＤＮ导入靶细胞的能力和效率；③作为药物必须合成足够量， 并要降低成本；④研究ＡＳＯＤＮ体内代谢专一性分布情况；⑤ＡＳＯＤＮ的专一性效能和非专一性作用的意义；⑥ＡＳＯＤＮ的作用机制；⑦ＡＳＯＤＮ及其代谢物的安全性、不良反应， 尤其是长期毒性；⑧ＡＳＯＤＮ作为药物在管理中的特殊问题。 ６．基因治疗
自本世纪 ９０年代初开始， 生物治疗已发展到基因治疗阶段。针对肿瘤进行基因治疗，为抗肿瘤治疗开辟了广阔的前景［３９］。主要方法包括：①细胞因子基因疗法： 通过体外／体内法转导细胞因子基因，调节免疫反应；②药物敏感基因疗法： 即自杀基因疗法；③多药耐药基因疗法：将多药耐药基因转到骨髓造血干细胞，结合大剂量化疗抗肿瘤；④基因
置换或补充：置换突变的癌基因或补充缺失的抑癌基因；⑤反义核苷酸技术： 用于抑制癌基因的表达；⑥肿瘤基因工程瘤苗： 即利用基因重组技术，将目的基因导入受体细胞而制备的瘤苗；可用于肿瘤术后的转移、复发及术中无法清除的残留灶的治疗。目前研究得最深入最广泛的是Ｐ５３ 基因治疗，一项Ｉ期临床试验表明局部注射携带Ｐ５３ 基因的腺病毒， 可导致一部分肺癌和头颈部肿瘤消退［４０］。这个试验结果令人鼓舞， 但基因治疗仍须与传统的抗肿瘤药物一起应用， 两者可能有协同作用。 ７．端粒酶抑制剂
端粒酶 （ｔｅｌｏｍｅｒｅａｓｅ）是一种ＲＮＡ依赖的ＤＮＡ聚合酶，能以本身ＲＮＡ为模板，在染色体末端合成六聚脱氧核苷酸ＴＴＡＧＧＧ的重复序列，以补偿细胞分裂时的染色体末端缩短，解决“末端复制问题”。端粒酶存在于绝大部分正常人体细胞，但在肿瘤细胞中广泛表达，提示它可能为恶性肿瘤细胞无限增殖所必需。抑制端粒酶的活力，将有可能阻止肿瘤细胞恶性增殖；因此，端粒酶抑制剂有望成为一种高效低毒的新型抗肿瘤药［４１］。端粒酶抑制剂研究策略［４２］：①针对端粒酶ＲＮＡ组分ｈＲＴ或催化亚基ｈＴＥＲＴ的ｍＲＮＡ设计反义核苷酸；②用小分子化合物抑制ｈＴＥＲＴ的活性中心；
③破坏底物端粒的结构，如破坏端粒的鸟嘌呤四聚体；④针对其他一些未知相关蛋白干扰酶和底物的结合；⑤利用端粒酶间接抑制剂调控端粒酶的活力， 如蛋白激酶Ｃ抑制剂、肿瘤细胞诱导分化剂等。端粒酶抑制剂的有关研究显示出了良好的发展趋势，但是当前对端粒动力学及端粒酶的作用、调控机制认识尚不深入，所以，要将端粒酶抑制剂最终应用于治疗恶性肿瘤尚需更深入的研究和探索。
二、 临抗肿瘤用药情况[43-46]
根据全国医药经济信息网2001年第1季度14个城市219家医院进药信息统计，抗肿瘤药物总的销售金额达到1.35亿元人民币，其中随着
抗肿瘤辅助药物日益得到人们的关注，其它抗肿瘤药物的销售金额最高，其次是抗肿瘤抗生素类(各大类具体份额详见图1)。从1999年到2001年1季度9个季度的抗肿瘤药物各大类销售趋势图（图2）中可见，其它抗肿瘤药物、抗肿瘤中草药和抗肿瘤抗生素的销售金额呈上升趋势，抗代谢药和烷化剂的销售趋势上看，有轻微的下滑。
在我国抗肿瘤药物的研究和生产都取得了很大的进展，并从单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段，这为新药的研发提出了更多的挑战和机遇。
图１：２００１年第一季度抗肿瘤药物大类销售金额拼图
图2：1999年至2001年1月抗肿瘤药物各大类药品销售趋势图三、立题依据及介绍
综上所述，但现在新型抗肿瘤药物的发现仍是一个焦点，其中从已有的动、植物中草药中分离、提出未知的具有有效生物活性的药物仍是一大研究热点。
中药白附子（Giant Typhoniumh Rhizome），又称为禹白附、牛奶白附、红南星，为天南星科植物独角莲（Typhonium giganteum Engl）的块茎。中国药典I部中有收载，主治祛风痰，定惊搐，解毒散结止痛。用于中风痰壅、口眼歪斜、语言涩謇、痰厥头痛、偏正头痛、喉痹咽痛、破伤风症；外治瘰疲痰核、毒蛇咬伤。其主要成分有β- 谷甾醇及其葡萄糖甙、肌醇、粘液质、蔗糖等。据伤寒杂病论的记载白附子很早就是一味治疗肿瘤的良药，但其作用活性及机理还没有报道，我们的实验就是对白附子的抗肿瘤活性及机理进行研究。
图3：独角莲及白附子
第一部分分离提纯与鉴定
对白附子的初步分离主要是根据白附子中各种成分在不同溶剂中的溶解性质，选用不同极性溶剂分离出来。之后进一步分离纯化是根据不同组分与硅胶柱亲和力的差别，用不同极性溶剂洗脱。每次分离所得的组分均留下一部分作肿瘤细胞增殖作用细胞生物学实验，选择具有抑制肿瘤细胞生长的组分作为以后分离提纯的目标。所得组分根据不同类物质特定性质，通过纸层析和薄层层析确定其所含有的物质种类。
一、 材料与试剂
1、白附子：由吉林省中医中药研究院提供，产地为河南省。采集到的独角莲块茎切片，晾干，粉碎，粉碎度为10目。
2、茚三酮分析纯上海试剂厂
3、磷钼酸分析纯北京化工厂
4、甲基橙分析纯北京化工厂
5、吲哚醌 ISATIN 北京化工厂
6、羧甲基纤维素钠分析纯北京化工厂
7、硅胶G 薄层层析用青岛海洋化工厂
8、硅胶H 薄层层析用青岛海洋化工厂
9、G-25葡聚糖凝胶上海生化所进口分装
10、层析滤纸新华纸业有限公司
11、柱层析硅胶 60－100目青岛海洋化工厂
实验过程中其它试剂均为分析纯。
二、主要仪器
1、搅拌器郑州长城科工贸有限公司
2、旋转蒸发仪上海医械专机厂 2FQ 85A
3、循环水式多用真空泵郑州长城仪器厂
4、台式高速离心机 TGL16G
5、电子天平上海精密科学仪器有限公司 JA1003A
6、检测仪 LKB BROMMA 2138
7、记录仪 LKB BROMMA 2210
三、实验方法
1、提取流程图[47-61]
白附子粉末200g
加80%乙醇1000m，l400rpm搅拌8hr
静止，4000rpm离心15min
F组分）
20ml）
调至pH5-6
CO3萃取
萃取
减压蒸馏减压蒸馏
D
图4：提取流程图
称取白附子粉末200g，加入1000ml，80%乙醇400rpm搅拌提取8hr，
静止，4000rpm离心10min，分别收集残渣和上清液。残渣加入1000ml2%乙酸，400rpm搅拌提取8hr，静止，4000rpm离心10min，去上清液减压蒸馏浓缩至约20ml，为E组分，取5ml作肿瘤细胞增殖实验，残渣弃去。乙醇提取离心后所得的上清液减压蒸馏浓缩至约20ml，为F组分，取5ml作细胞生物学实验，与乙酸提取的浓缩液合并，加入10%NaOH 调pH5-6，用体积比为1：1的乙醚－氯仿溶液萃取三次，每次300ml 混合液，分别合并上、下层溶剂，其中的水相用10%NaOH调pH值至8，用氯仿萃取，所得的酸性溶液减压蒸馏至约10ml，为D组分，有机相减压浓缩至约10ml，得C组分，其中的有机相用300ml 2%Na2CO3 萃取，所得的水相减压蒸馏至约10ml，得B组分，有机相浓缩至约10ml，得A组分。
每次从白附子粉末提取开始相同步骤所得的组分均合并，分别蒸干至固体，称重计算产率。做肿瘤细胞增殖实验，以确定对肿瘤细胞生长有抑制作用的组分，为下一步的分离纯化作指导。通过肿瘤细胞活性实验得E组分具有抑制肿瘤细胞生长的作用。所以下一步的分离纯化就针对E组分进行。
一共用白附子粉末３５５６ｇ，最后得到Ａ组分４７ｇ，Ｂ组分６８ｇ，Ｃ组分５２ｇ，Ｄ组分４９ｇ，Ｅ组分１７２ｇ，Ｆ组分１６８ｇ，产率分别为Ａ组分１．３２％，Ｂ组分１．９１％，Ｃ组分１．４６％，Ｄ组分１．３８％，Ｅ组分４．８４％，Ｆ组分４．７２％。
2、分离纯化流程
乙酸提取物 (E组分)
组分
减压蒸馏减压蒸馏
E2Ⅰ组分 Ｅ２Ⅱ组分 Ｅ２Ⅲ组分
图５：分离纯化流程图
取所有的E组分用10%NaOH调pH值至6-7，4000rpm离心10min，沉淀（E1）加酸水溶解，上葡聚糖凝胶G25柱，用蒸馏水洗脱，得三个峰，收集洗脱峰为E1Ⅰ组分，Ｅ１Ⅱ组分，Ｅ１Ⅲ组分，留作肿瘤细胞增殖影响实验。上清液（Ｅ２）减压蒸馏浓缩，之后上６０－１００目层析用硅胶柱（柱规格为直径３ｃｍ，长２７ｃｍ），分别用９５％乙醇、体积比为１：１的丙酮水溶液、５％ＨＣｌ溶液洗脱，所得洗脱峰均分别减压蒸馏至干，得E2Ⅰ组分，Ｅ２Ⅱ组分，Ｅ２Ⅲ组分，作肿瘤细胞增殖影响实验，得E2Ⅰ组分具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
３、高压液相检测
３．１分析型高压液相检测
柱型：Ｗａｔｅｒｓ Ｐａｋ １２５ ７．８ ╳ ３００ｍｍ，孔径１０ｕｍ
流动相 ：０．２ｍｍｏｌＡＡＢ（醋酸钠＋醋酸）
仪器型号：日本岛津ＳＰＤ－１０Ａ
检测波长：２８０ｎｍ
取E2Ⅰ组分，用超纯水溶解，上分析型液相，检测纯度。
３．２制备型高压液相检测
柱型：Ｗａｔｅｒｓ Ｄｅｌｔａ Ｐｒｅｐ０００
流动相 ：０．２ｍｍｏｌＡＡＢ（醋酸钠＋醋酸）
仪器型号：日本岛津ＳＰＤ－１０Ａ
检测波长：２８０ｎｍ
取E2Ⅰ组分，用超纯水溶解至浓度约为１０ｍｇ／ｍｌ，上制备型液相，上样量为５００ｍｌ，收集主峰。主峰用相同条件上分析型液相，检测纯度。 ４、性质检定［４８－５９］
性质检定采用纸层析和薄层层析，根据中草药中几大类物质的特征反应来检定所得各组分所含物质的种类。
4.1纸色谱法鉴定
纸色谱法系以纸为载体，以纸上所含水分或其他物质为固定相，用展开剂进行展开的分配色谱。供试品经展开后，可用比移值（Rf）表示其各个组分的位置（比移值＝原点中心至斑点中心的距离/原点中心至展开剂前沿的距离），但由于影响比移值的因素很多，因而一般采用在相同实验条件下与对照物质对比以确定其异同。
取20×20cm新华滤纸，在距离底边2cm处用铅笔轻轻划线，点样于线上，点样量约50ug左右。待样品点晾干后放入装有展层液的层析
缸内平衡30min，平衡后在展层系统中进行展层，展层与平衡的溶剂系统要一致，当溶剂前沿距滤纸上沿1-2cm时，取出滤纸，表出前沿的位置，待滤纸晾干后，用特定的显色剂显色。
4.1.1蛋白质、多肽类物质检定
酸性展层系统：正丁醇：80%甲酸：水＝15：3：2（体积比）
显色剂：0.1％茚三酮丙酮溶剂，0.1mg茚三酮加入100ml丙酮中
样品: 乙酸提取物（E组分），乙醇提取物（F组分），A组分, B组分, C 组分, D组分
在酸性展层系统中展层，之后拿出滤纸，晾干，用0.1％茚三酮丙酮溶剂在纸的一面喷雾，干燥后放在110℃烘箱内烘5min，用铅笔画出斑点的位置。含有氨基酸、多肽和蛋白质的斑点显蓝色。
4.1.2荧光类物质鉴定
酸性展层系统：正丁醇：80%甲酸：水＝15：3：2（体积比）
样品：乙酸提取物（E组分），乙醇提取物（F组分），A组分, B组分, C 组分, D组分
滤纸晾干后用紫外灯照射，用铅笔画出斑点的位置。
4.1.3皂甙类物质鉴定
展层液：氯仿：甲醇：乙酸乙酯：水＝4：8：1：1（体积比）
显色剂：称取磷钼酸1.25g加入50ml无水乙醇中，溶解后得草绿色2.5％磷钼酸显色剂。
样品：乙酸提取物（E组分），乙醇提取物（F组分），A组分, B组分, C 组分, D组分
滤纸晾干后，喷显色剂，140℃加热５－１０ｍｉｎ，皂甙元均呈深蓝色。 ４．１．４酸性物质鉴定
展层液：氯仿：甲醇：乙酸乙酯：水＝4：12：1：1（体积比）
显色剂：称取0.1g甲基橙加入10ml蒸馏水中，配成1.0％的甲基橙水溶液。
样品：乙酸提取物（E组分），乙醇提取物（F组分），A组分, B组分, C 组分, D组分
滤纸晾干后，室温喷显色剂。
4.1.5生物碱类鉴定
展层液：氯仿：甲醇：乙酸乙酯：水＝4：12：1：1（体积比）
显色剂：碘1g和碘化钾10g溶于50ml蒸馏水中，加热，加冰醋酸2ml，用水稀释到100ml。
样品：乙酸提取物，乙醇提取物，A组分, B组分, C组分, D组分
滤纸晾干后，室温喷显色剂。
4.1.6强心甙类鉴定
展层液：氯仿：甲醇：乙酸乙酯：水＝4：12：1：1（体积比）
显色剂：25%三氯乙酸的乙醇溶液。
样品：乙酸提取物（E组分），乙醇提取物（F组分），A组分,B组分,C 组分,D组分
滤纸晾干后，喷显色剂，110℃加热７－１０ｍｉｎ，紫外灯下观察。 ４．１．７黄酮类物质鉴定
展层液：氯仿：甲醇：乙酸乙酯：水＝4：12：1：1（体积比）
显色剂：１％－２％的ＦｅＣｌ３乙醇溶液
样品：乙酸提取物（E组分），乙醇提取物（F组分），A组分, B组分, C 组分, D组分
滤纸晾干后，室温喷显色剂
４．１．８游离氨基酸鉴定
酸性展层系统：正丁醇：80%甲酸：水＝15：3：2（体积比）
新型铂类抗肿瘤药物综述
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮 201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自 20世纪 60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来 ,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止 ,人们大约已合成了数千种铂类化合物 ,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅 30种左右 ,其中 20 多种因抗肿瘤活性弱或毒
cancer杂志年终大盘点2015肿瘤学十大发现
Cancer杂志年终大盘点——2015肿瘤学十大发现 2015年年尾，美国肿瘤学会官方杂志Cancer 对过去一年肿瘤领域预防、诊断和治疗等方面的重大研究做了大盘点。下面，请随我们一起看看，2015年有哪些发现登上了cancer的头条吧！ 1、肿瘤疫苗：未来预防结肠癌的“利器”尽管有了结肠镜等筛查手段，仍然有相当一部分患者（尤其是高危因素患者）死于结肠癌。为了加强结肠癌的预防措施，来自华盛顿大学的Mary (Nora) Disis博士正试图通过将特异性基因导入疫苗激发机体的免疫系统从而预防结肠癌的发生发展。目前Disis博士和她的团队已经研究了上百种可作为结肠癌疫苗靶点的基因，下一步的目标就是明确哪一种基因是肿瘤发生发展过程的关键信号，并且能够被机体的免疫系统较好地识别。 在美国肿瘤学会研究基金会的帮助下，该研究已经进入了筛选阶段，Disis博士认为：“我们预计要花费3年时间对所有的基因疫苗在小鼠体内的有效性进行检测，筛选出最有的肿瘤疫苗，并且预计再花一年的时间进行扩大检测以保证它在人体内的安全性。” 2、中医耳压法：乳腺癌患者最简便的疼痛减轻疗法 疼痛一直是很多癌症患者的梦魇，超过40%的乳腺癌女性患
者称，术后两三年内一直受疼痛困难，严重影响她们的生活质量。Pittsburgh大学的Chao Hsing Yeh教授2015年9月18号在Cancer Nursing发表一篇文章称，一天三次按压贴在耳朵上的带小种子的敷贴可以有效地减轻乳腺癌患者的 疼痛和疲劳。Yeh教授将这种疗法称为“耳压法”（APA）.这种方法类似于中医的针灸，理论也来源于传统中医理论。中医认为人体是一个统一的整体，通过一种看不见的能量，也称之为“气”将内外器官连接起来。耳部的某些特殊穴位与大脑是相通的，刺激这些穴位可以激发脑内神经反应从而减轻疼痛，而且一些研究也通过fMRI找到了耳部某些穴位与大脑神经元活动的关联。 APA疗法简单易行，第一次时需要医生将一种叫vacarria的植物种子贴在特殊部位（这些敷贴可以保持4周左右），并教患者按摩手法，一天三次，一次九分钟，以后患者可以自己在家中操作。Yeh教授在31例一直受疼痛困扰的中年乳腺癌患者中进行了试验，这些患者共接受APA疗法共4周。Yeh教授称7天后接受APA疗法的患者疼痛减轻了51%，4周之后，她们的疼痛程度减轻了71%，而且患者的疲劳感和睡眠都有所改善。 “APA疗法不仅是一种简单而廉价的疗法，而且没有药物带来的副作用，是一种比较适合乳腺癌患者的疼痛疗法。”目前，Yeh教授正在计划开展更大规模的临床试验验证APA
新型铂类抗肿瘤药物综述
新型铂类抗肿瘤药物发展概况 作者：韩学亮201100260102 摘要 奈达铂、奥沙利铂等新型铂类抗肿瘤药物在临床上广泛应用,其具有抗癌谱广、活性强、不良反应低、与顺铂无交叉耐药性等特点。此外,尚处于临床研究中的亲脂性铂配合物、多核铂配合物等新型铂类化合物,也显示出提高疗效、降低不良反应的优势。该文对铂类抗肿瘤药物的发展历程、作用机制和一些具体药物进行了综述。 关键字 铂类抗肿瘤药物、卡铂、顺铂、奥沙利铂、作用机制 引言 铂族金属包括铂、铑、铱、锇、钌6个元素，它们具有许多独特和卓越的理化性质，一直在高新技术方面发挥着重要的作用。铂配合物，在肿瘤的治疗方面以其显著的疗效，被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联合用药方案中的重要组成部分。 铂类药物的研究最早兴起于40年前，1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg和Camp首次发现顺铂具有抗癌症活性。这一发现迅速引起了肿瘤界的广泛兴趣，之后铂类抗肿瘤药物的研究成为热点，随着一个个有历史意义的试验结果的公布，肿瘤化疗疗效有了大幅的飞跃。1995年WHO对上百种抗肿瘤药物进行排名，顺铂在疗效及市场等方面的综合评价位于第二位。有统计数据表明，我国所有的化疗方案中的有70％～80％以铂为主或有铂类药物参加配伍。同时，铂类金属药物也是当前抗肿瘤药物最为活跃的研究开发领域之一，新的铂
类抗肿瘤药奥沙利铂、乐铂等已相继推出。铂类药物的抗肿瘤作用机制也有了进一步了解。目前第三代铂类抗肿瘤药沙铂和4-NDDP等已进入临床试验［1］。 自20世纪60年代发现顺铂具有抗肿瘤活性以来,铂类金属抗肿瘤药物的应用和研究得到了迅速的发展。迄今为止,人们大约已合成了数千种铂类化合物,但作为抗肿瘤药物投入临床的仅30种左右,其中20 多种因抗肿瘤活性弱或毒性过强而被淘汰［2］。 1 铂类抗肿瘤药物发展历程 在过去的30余年里，人们对几千个新的铂类化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入了临床研究，目前已上市的铂类抗肿瘤药物有4个品种，其发展大致经历了3个阶段。 1.1 第1代铂类抗肿瘤药物 顺铂是顺二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称，缩写为DDP或CDDP(Ⅱ）。1979年首次在美国上市，是第一个上市的铂类抗肿瘤药物，目前已被收录入中、美、英等国的药典。顺铂对睾丸癌和卵巢癌的疗效明显，也可以用来治疗膀胱、颈部、头部、食管的肿瘤以及小细胞肺癌，还可与博来霉素、阿霉素及5-氟尿嘧啶配伍进行联合用药。顺铂抗癌谱广、作用强、活性高，易与其他抗肿瘤药配伍，因其交叉耐药性少而有利于联合用药，但其严重的毒副反应（包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性）及低溶解性、耐药性限制了临床的大剂量和长期使用。 1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效、市场等)名列前茅，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参与配伍的化疗方案占所有化疗方案的70%～80%。顺铂仍是目前应用最广泛的药物之一，含铂类化疗方案是晚期非小细胞肺癌的首选方案，亦是小细胞肺癌的主要组方之一。顺铂是头颈癌单药有效率最高的药物之一；顺铂加五氟尿嘧啶（5-FU）是头颈癌化疗的标准方案之一，联合紫杉醇、吉西他滨亦是非常有前景的头颈癌化疗方案。顺铂及卡铂一直是治疗睾丸癌（尤其是非精原细胞性）、卵巢癌的主要治疗药物。顺铂与其他化疗药物联合是侵袭性膀胱癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等的标准化疗方案。 早期的顺铂合成是以K2PtCl4为原料与氨水反应得到，但因重现性差且含有大量的杂质被放弃。目前顺铂合成(收率为80%)以K2PtCl4为起始原料，通过下面三个步骤来实现: (1)加入KI ,转化成K2 PtI4，与氨水反应，制备出相应cis-[Pt(II)I2(NH3)2]中间体。(2)中间体与AgNO3 (或Ag2SO4/Ag2O)反应，过滤分离AgI得到cis-[Pt(NH3)2(H2O)2 ]2 +母液。(3)母液与KCl反应,制得顺铂［3］。
癌细胞的十大特征
癌细胞的十大特征 2000年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在Cell上发表文章：The Hallmarks of Cancer，这篇综述性文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征：自给自足生长信号；抗生长信号的不敏感；抵抗细胞死亡；潜力无限的复制能力；持续的血管生成；组织浸润和转移。这篇论文被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，已经被引用了上万次。 在2011年3月出版的Cell杂志上，两位教授又发表了一篇升级版综述：Hallmarks of Cancer: The Next Generation，这篇论文长达29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，在原有的六大特征的基础上，新增了四大特征，包括避免免疫摧毁、促进肿瘤的炎症、细胞能量异常和基因组不稳定和突变。
将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是： 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），
抗肿瘤药物分类
抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，
肿瘤细胞的十大特征
癌细胞的十大特征 癌细胞十大特征释义 众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。 癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细 胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横 捭阖，所向披靡。 1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）， 2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）， 3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)， 4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)， 5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)， 6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)， 7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)， 8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）， 9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）， 10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation） 其一：生长信号的自给自足 在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到 生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的 令行禁止一样。就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的 健康。到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。 这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞 产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器 （受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。 在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依 赖降到了最低限度。首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是 的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。比如科学家们发现在神经胶母细 胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤 生长因子α）的能力。其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周 围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信 号不足以触发生长分化）。此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生 产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。 其二：对抑制生长信号不敏感 平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细 胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化， 或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。这样正常细胞才能保 持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘， 不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。他们主要策略就是通过基因突变使 得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。 其三：规避细胞凋亡 逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。负责细胞凋亡的信号分子大体上可 以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要 的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况 足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以 及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。
抗癌药简介
青春卫士功能简介 我们的抗癌药品青春卫士是在绝密秘方结合现代生产工艺制造的光 谱抗癌中药，是我国唯一一款中药国药准字号的抗癌药。 首先从选料上我们使用正宗泰山灵芝，采取纳米对撞在高速对撞中形成破壁孢子粉。 芦笋选用正宗的菏泽天然无污染下段老皮优质原料，经粉碎低温压榨再混合破壁孢子粉用低温发酵罐嫁接菌种发酵，低温浓缩提纯而成。 艾康宝青春卫士适用人群：艾康宝在直接杀死癌细胞的同时，又能提高机体免疫力，改善骨髓造血机能，阻断癌细胞的转移扩散，而且配合放化疗适用能够减毒增白，提高生活质量、延长生命，因此，他是一种广谱抗癌药和全新的综合疗法，对于各类型各个阶段的恶性肿瘤均有良好疗效，尤其是对以下几种情况的肿瘤患者疗效显著：（1）正在进行放化疗患者配合使用可以减轻放化疗毒副反应，增强放化疗对癌细胞的杀伤效果； （2）急、重、晚期癌症患者或者身体情况差不能或不愿做手术者；（3）手术后身体虚弱者服用可杀死残存癌细胞，防止复发、转移；（4）康复期患者服用可以清除体内残存的癌细胞，控制病情，防止复发、转移、扩散； （5）免疫力低下的患者，用后可促进骨髓造血，升高白细胞、血小板，增强机体免疫力。 6、治疗乳腺增生，子宫肌瘤疗效好？ 答：早发现早治疗是治愈的关键，我们的产品是经过三十年不断的研究，特别对增生肿瘤有疗效，发现有肿块要尽早按要求服用这类药品，不能拖不能靠，一定消灭在早期发展萌芽中，尽快使肿块消失或缩小。 ?我们的药品在抗癌方面彰显的六大抗癌绝招： ?直接杀灭肿瘤细胞艾康宝所含的原薯蓣皂甙（Protodioscin），对肿瘤细胞有直接杀灭作用。这与美国国家癌症研究所的研究 结论是一致的。 ?生化障碍作用中山医科大学肿瘤研究所运用高科技的设备仪器分析艾康宝的成分，并进行比较试验，认为艾康宝的抗癌作 用与其成分有关，天冬酰胺以游离态存在，能对体内恶变细胞 形成一种生化障碍，既能防止正常细胞恶变，又能使恶变细胞 发生营养障碍，从而抑制肿瘤细胞的生长繁殖；另外，丰富的 组织蛋白，能有效防止癌细胞扩散及抑制癌细胞生长，促进细 胞生长的正常化，被专家们誉为“使细胞生长正常”的卫士。
多西他赛简介及抗肿瘤
多西他赛简介 1.简介 多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。 然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。 本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。 本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。 2.研究现状及创新性 中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。
抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则
抗肿瘤药物药效学实验方法及指导原则 一、基本原则 1. 抗肿瘤药物分类 (1) 细胞毒类药物(cytotoxic agent)：包括干扰核酸和蛋白质合成、抑制拓扑异构酶及作用于微管系统的药物等； (2) 生物反应调节剂(biological response modifier)； (3) 肿瘤耐药逆转剂(resistance reversal agent)； (4) 肿瘤治疗增敏剂(oncotherapy sensitizer)； (5) 肿瘤血管生成抑制剂(tumor angiogenesis inhibitor)； （6）分化诱导剂(differentiation inducing agent)； (7) 生长因子抑制剂(growth factor inhibitor)； （8）反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide) 。 2. 抗肿瘤药物药效学需研究内容 2.1 包括体外抗肿瘤试验，体内抗肿瘤试验。 2.2 评价药物的抗癌活性时，以体内试验结果为主，同时参考体外试验结果以做出正确的结论。 2.3 I类抗肿瘤新药应进行药物作用机制初步研究。 二、体外抗肿瘤活性试验 1. 试验目的 1.1 对候选化合物进行初步筛选； 1.2 了解候选化合物的抗瘤谱； 1.3 为随后进行的体内抗肿瘤试验提供参考，如剂量范围、肿瘤类别等。 2. 试验方法 选用10-15株人癌细胞株，根据试验目的选择相应细胞系及适量的细胞接种浓度，按常规细胞培养法进行培养；推荐使用四氮唑盐MTT还原法、XTT 还原法、磺酰罗丹明B(SR染色法、或51Cr释放试验、集落形成法等测定药物的抗癌作用。
抗肿瘤药物的作用机制
抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。
肿瘤新十大特征
CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation 2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为： 避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction); 促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。 并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。 背景介绍 我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。 我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。在接下来的十
铂类抗肿瘤药的简介
铂类抗肿瘤药的简介 摘要：本文综述了铂类抗肿瘤药的分类、发展和各类铂类抗肿瘤药的简介、药理作用、临床应用及不良反应。 关键词：铂类、抗肿瘤药、分类、简介 癌症，是威胁人类健康的第二大杀手，全球每年有上百万人死于癌症。因此，加强抗肿瘤药物研究，降低癌症死亡率，是医药工作者亟待解决的难题。目前临床上治疗癌症主要以化疗为主，而铂类药物作为临床上不可或缺的一线化疗药物，在研究与临床应用中取得迅猛发展。铂类药物的抗癌活性是由美国学者于1965年发现的，之后第一代铂类药物顺铂、锡铂、顺氯氨铂，第二代铂类药物奈达铂、依铂、卡铂、卡波铂、碳铂，第三代铂类药物洛铂、奥沙利铂、诺贝铂、赛特铂等相继用于临床治疗（1）。 自从第一代铂类药物顺铂用于临床，铂类药物沿着两个较宽方向发展，一是改善顺铂的毒副作用；二是克服其在瘤体内的耐药性。自70年代开始，人们从数千种铂化合物中仅筛选出10余种进行了临床试验。至1986 年卡铂上市, 成为第二代铂类药物，目前顺铂与卡铂在世界范围内被接受。随着近几年对铂类药物的作用机理、构效关系、以及临床治疗的深入研究内外的深入研究, 发现以二氨基环己烷为载铂配体的一类铂配合物，不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性（2）。这种新型的铂类药物被称为第三代抗癌药，其代表药物有洛铂、奥沙利铂等。
1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅，排在第2位。另据统计，在我国医院抗癌化疗治疗方案中，以顺铂为主或有顺铂参加配伍的方案占所有化疗方案的70%~ 80%（3）。通过这些数据表明，铂类药物在化疗治疗中占有举足轻重的地位。下面本文就对一些临床上常用的各类铂类抗肿瘤药物做一下简单的介绍。 1.第一代铂类抗癌药 1.1．顺铂 顺铂的化学名为顺式二氨基二氯络铂，又名顺氯氨铂，英文缩写为DDP。1967年，美国密执安州立大学教授Rosenberg等人发现，其顺式异构体有抗癌作用，而反式异构体无此作用。1969年，顺铂开始应用于临床（4）。 在血液中氯离子浓度相对高(100mM )的环境中,顺铂以完整分子形态和血浆蛋白相结合。在胞内氯离子浓度相对较低(4~20mM)的环境中发生水化，其中的双氯配体全部或其中一个解离，这样顺铂才能和靶标DNA相结合。它作用于鸟嘌呤的N7位，部分通过共价键与腺嘌呤结合，当结合上第2个DNA键时形成一个闭合的环状复合物，扭转了DNA 分子构象，从而阻止复制和转录，最终致细胞凋亡。
抗肿瘤药物的分类和临床应用
抗肿瘤药物的分类和临床应用 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏体t 1/2 障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等也有一定疗效。 静脉注射，联合用药一次500mg/m2，每周静脉注射1次，连用2次，3～4周为一疗程。口服50—100mg，每日2～3次，一疗程总量10—15g。 不良反应有骨髓抑制、脱发、消化道反应、口腔炎．膀胱炎等。超高剂量时可引起心肌损伤及肾毒性.。肝功能异常时可使CTX毒性加强，药酶诱导剂巴比妥类、皮质激素、别嘌呤醇及氯霉素等影响CTX代，CTX代物对尿路有刺激，应用CTX时应多饮水。 顺铂 DDP高效广谱的抗肿瘤药，抗肿瘤作用强，对男性睾丸肿瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤、宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫膜癌等都有效。血浆半衰期长，不良反应主要是肾毒性和消化道反应，恶心呕吐等，大剂量有耳毒性。临床常与其他抗肿瘤药物联合使用，有协同作用。 卡铂作用机制与顺铂相同，不良反应小，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药。主要不良反应是骨髓抑制。这是其主要的剂量限制性毒性。其他不良反应包括肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性等，均远低于顺铂。近几年来对含卡铂的化疗方案临床研究日益增多，在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用值得注意。 奥沙利铂第三代铂类抗肿瘤药，有广谱的体外细胞毒性和体抗肿瘤作用，临床与5-Fu和甲酰四氢叶酸联合一线应用治疗转移性结直肠癌。对某些铂类耐药患者仍有作用。最显著的不良反应是外周感觉神经异常，表现为末端感觉障碍，
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
抗肿瘤药物心脏毒性
抗肿瘤药物心脏毒性
抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤，导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注，尤其是心血管不良反应，近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应，其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡，了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围，有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。 靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化目前，靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言，靶向治疗药物不良反应发生率较少，程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。2008年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swain在题为“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同，其中贝伐单抗为3%，舒尼替尼为19%~28%，索拉非尼为3%。因此，Swain强调，靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物，包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF）相关的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常
见的不良反应。靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压，心肌缺血/梗死（MI）、左室射血分数（LVEF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QT间期延长等。 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是靶向作用于人 表皮生长因子受体2（HER2）的 单克隆抗体，也是最早获美国 FDA 批准用于HER2过表达乳 腺癌的靶向药物。心脏毒性是曲 妥珠单抗最主要的不良反应。有报告表明，曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高，尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外，既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告，单用曲妥珠单抗时，心脏毒性的发生率为4%~7%；而与化疗药物联合应用时，HF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HF发生率达到27%，NYHA心功能分级3~4级发生率为16%。近来多项研究显示，曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测，并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。 贝伐单抗 贝伐单抗作为一种人源化VEGF单克隆抗体，用于治疗
抗肿瘤药物
抗肿瘤药物 一.烷化剂 环磷酰胺Cyclophosphamide（环磷氮芥、CTX） 【作用用途】细胞周期非特异性药物。体内转化为磷酰胺氮芥而发挥作用，抗瘤谱广，毒性低。主用于急或慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。可与长春新碱、甲氨蝶呤合用，以提高疗效。 【用法用量】静注：每次0.2g，每日或隔日1次或每次0.6～0.8g，每周1次。一疗程总量8～10g。小儿每次2～6mg/kg，每日或隔日1次，2～3g为一疗程。肌注：每次0.2g,每日或隔日1次，总量8～10g。动脉注射：每次0.2～0.4g，每日或隔日1次，总量8～10g。口服：每次50～100mg，每日2～3次，一疗程总量10～15g；小儿每日2～8mg/kg，每日2次。 【制剂规格】片剂：50mg。注射剂：0.1g、0.2g。 【注】可见胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝脏损害、膀胱炎等。孕妇禁用，肝肾损害者慎用，哺乳期妇女不宜用。用药累积达4g，疗效不明显者应停药。用药期间应定期检查血象及骨髓象，白细胞过度下降者应停药。 异环磷酰胺Ifosfamide（匹服平） 【作用用途】环磷酰胺异构体。溶解度高，代谢物活性增强。抗癌作用具有时间依赖性，分次给药可增加抗癌效果和降低毒副反应。主要用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌等。 【用法用量】静滴：常用量为2.5～5g/m2 ，每日1次，连续5天，每3～4周重复1次。最大剂量为18g/m2 静脉滴注，连续4天。 【制剂规格】粉针剂：0.5g、1g、2g。 【注】宜与尿路保护剂美司纳合用及适当水化。心、肾、神经功能不全者慎用或忌用。不宜与中枢神经抑制药（镇静药、镇痛药、抗组胺药、麻醉药）并用。 消卡芥Nitrocaphane（消瘤芥、AT-1258） 【作用用途】氮芥类抗肿瘤药。主要破坏细胞DNA，对增殖细胞和非增殖细胞均有抑制作用，属细胞非周期性药物。本品治疗指数高，毒性较小。主用于肺癌、鼻咽癌、淋巴肉瘤等，对食管癌、肝癌、脑瘤也有效。局部用于乳腺癌或宫颈癌有较好疗效。与更生霉素合用于绒毛膜上皮癌疗效也较好。 【用法用量】口服：每次20mg，每日2次，5～7日为一疗程。小儿每日1mg/kg，分3次服，5～7日为一疗程。静注或静滴：每次20～40mg，每日或隔日1次，200～400mg为一疗程。治疗肝癌时剂量减半。小儿每次0.4～0.8mg/kg，5～10次为一疗程。肿瘤内注射：每次20～40mg，用生理盐水溶解，于肿瘤四周分点注入。 【制剂规格】片剂：5mg、10mg。注射剂：20mg、40mg。 【注】可见有胃肠道反应、白细胞及血小板减少等。恶液质及肝、肾功能不全者禁用。 苯丁酸氮芥Chlorambucil（瘤可宁） 【作用用途】氮芥类抗肿瘤药。口服吸收好，但奏效慢，服药2周后才逐步呈显治疗反应。对淋巴细胞有较高选择性。主用于治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、巨滤性淋巴瘤等。对多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤也有一定疗效。
最新抗癌药替拉扎明详细介绍
一类新药—替拉扎明项目简介 一、概况 据世界卫生组织（WHO）统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690 万人，新发病为870 万例，且这一数字还在逐年增加。全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000 万人，预计到2020 年，全世界每年将新发生2000 万例肿瘤，其中1400 万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。 据我国卫生部统计，目前我国每年有106 万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7 万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有212.7 万，即肿瘤的全国发病率约在1.65 %o左右。每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，癌症（肿瘤）成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。 缺氧是诱导肿瘤血管生成的一个非常重要的因素，在目前国内外均有大量的实验和临床研究证实了这一点。缺氧对促进肿瘤血管生成的调节主要是通过在分子水平上，缺氧对促进肿瘤血管生成的细胞因子转导的调节而实现的。与缺氧有关的促进肿瘤血管生成的细胞因子有如下几种。1、HIF－1 （缺氧诱导因子－ 1 ）， 2 、VEGF （血管内皮生长因子）以及血管内皮生长因子的两个受体 （flt-1,KDR/flk-1 ），3、bFGF（碱性成纤维细胞生长因子），4、IGF（胰岛素样生长因子）及其主要受体IGF－IR，5、MMP （基质金属蛋白酶）。 目前，临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主，但由于在实体瘤中 存在着10 %?50 %的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5?3倍。因而，在常规放（化）疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，于是埋下了癌症复发祸根。要想杀灭肿瘤乏氧细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，
抗癌常用中成药
抗癌常用中成药 １．康莱特注射液 该药是由中药薏苡仁中提取的酯类化合物，制成水包油型白色乳状注射液供静脉滴注。本药具有益气养阴、软坚散结作用，适用于不宜手术的气阴两虚、脾虚湿困型原发性非小细胞肺癌及原发性肝癌等恶性肿瘤的治疗。 康莱特注射液的体外抑瘤实验及对荷瘤动物的抑瘤观察都表明该药对多种肿瘤有抑制作用，对放化疗有协同增效及减毒作用，并且有一定的止痛效果。该药的脂类剂型可增加患者营养，祛邪兼顾扶正、提高生存质量及延长生存时间。 本品偶见过敏现象，如寒颤、发热、轻度恶心，使用3~5天后多自然消退。偶有轻度静脉炎。对休克、胰腺炎、高脂血症、严重脂肪代谢失调及孕妇禁用。 该药为100毫升注射液，缓慢静脉滴注200毫升，每天一次，20天为一疗程，间隔3~5天可进行下一疗程。联合放化疗可酌情减量。首次应用宜减慢滴速，20分钟后再缓慢增加滴数。 2．榄香烯乳注射液 该药为II类非细胞毒性的广谱抗肿瘤药，在肺癌中多用于胸腔积液及呼吸道肿瘤，但该药也用于腹腔恶性积液、消化道肿瘤、妇科肿瘤、乳腺癌、皮肤癌、骨转移癌等。 榄香烯对多种肿瘤细胞株有抑制作用，并且具有免疫保护、提升白细胞、放化疗减毒、缓解疼痛、改善微循环等功能，本品为脂类乳剂，尚具有提供营养的作用。 本品主要不良反应为可致少数病人发生静脉炎，故最好应用锁骨下静脉注射或以3%芒硝溶液外敷。有人初次应用后可有轻微发热，预防方法为给药前30分钟口服强的松或解热镇痛药。本品在低剂量时有较强活血作用，对血小板减少症或有出血倾向者当慎。极少病人会发生过敏或胃肠道反应，应对症处理。 该药有5毫升：25mg及20毫升：100mg两种剂型，静脉注