联合用药对结直肠癌化疗的影响

•综述•联合用药对结直肠癌化疗的影响何苗熊文碧(四川大学华西基础医学与法医学院基础医学，华西基础医学院药理教研室，四川成都610041)E f f e c t o f d r u g c o m b i n a t i o n o n c h e m o t h e r a p y o f c o l o r e c t a l c a n c e rHe M iao，Xiong Wen-bid.West China School of Basic Medicine S ciences and Forensic Medicine；".Department of Pharmacology,West China Medical Center,Sichuan University,Chengdu610041)主商要结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，起病隐匿，很多患者一经发现即已进展到晚期或转移，无法行手术治疗。

对于此类患者，化疗是极为重要的治疗方法。

但化疗不仅副反应大，肿瘤细胞的化疗耐药也日趋严重，这些均影响化疗效果。

；向药物可以在特异性抑制肿瘤细胞的同时，少伤害正常细胞，与单纯化疗相比向药物联合化疗结直肠癌，可显著提高患者生存期，改善患者预后，相对减轻化疗副反应，为结直肠癌治疗提供新的思路。

关键词：结直肠癌；化疗;靶向药物；联合用药结直肠癌是我国最常见、最致命的恶性肿瘤之 一'，发病率有逐年提X的趋势，且很多患者一'经发现 即为晚期或转移性结直肠癌。

2014年，我国肿瘤登 记地区的新发结直肠癌为79180例，死亡为38264 例％’2]。

现阶段关于结直肠癌的治疗以手术和化疗为主，具体的治疗方案取决于肿瘤的分期、位置及患者个体特点等。

常用化疗方案包括:FO LFO X:奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；F O L F IR I:伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶;CapeOx(XELO X):奥沙利铂e卡培他滨等%]。

对于无法行手术治疗的结直 肠癌患者，化疗是最有效的治疗方法，然而传统化疗 药物——细胞毒药物，不仅副反应大，且通过多机制产生肿瘤的化疗耐药，使得化疗效果不佳[4]。

靶向药物是一类通过作用于特定靶点抑制肿瘤生长的抗 肿瘤新药。

靶向药物与化疗药物联合使用，可以降 低结直肠癌细胞对化疗药物的耐药，提高治疗效果，改善患者预后，逐渐成为新的治疗趋势%]。

下面主要介绍美国F D A批准的用于肿瘤治疗的靶向药物联合化疗对结直肠癌患者的影响，文中涉及的评价 肿瘤治疗的指标主要包括:总生存期（Overall su@ viva l，OS):从试验开始至患者死亡（任意原因造成的死亡）的时间；中位生存期（Median survival tim e，作者简介:何苗，女，基础医学在读本科生，Email:1377630142@q ;通讯作者：熊文碧，女，副教授，主要从事药理学教学与科研，Email:xion-gw bcd@163,com。

M ST):患者生存时间的中位数；无进展生存期(Progression free survival,PFS):从试验开始至患 者疾病进展(肿瘤长大、转移、发现新病灶)或患者死 亡(任意原因造成的死亡)的时间。

1用于治疗结直肠癌的靶向药物联合化疗1.1抑制血管内皮生长因子及相关因子以减少肿瘤血管生成的药物血管生成在肿瘤生长中起重要作用，新生血管 可以为肿瘤组织提供生长所需的营养、氧气。

血管 内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEG F)信号通路调节血管生成过程的多个位点，且 研究发现V E G FR在多种肿瘤细胞中的表达量远高 于非肿瘤细胞%]。

因此，VEGF/V E G F R抑制剂可 通过抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长，其与传 统化疗药物联合使用，可在抑制肿瘤细胞增殖的同 时抑制肿瘤组织血管生成，从而增加化疗疗效。

1.1.1 贝伐珠单抗贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种重组人单克 抗 ，与 VEG F-A合，制 VEG F-A 与 VEGFR-2结合，从而抑制血管生成，最终抑制肿瘤 生长%]。

贝伐珠单抗已于2010年在国内批准上市，现已广泛应用于临床，其联合化疗可改善结直肠癌 患者预后。

一项纳人422名晚期结直肠癌患者的临 床研究%]显示:贝伐珠单抗联合一线化疗方案，包括X E LO X、X EL I R I、FO LF I R I、FOLFOX治疗晚期结直肠癌，在近期疗效方面，观察组客观缓解率(P<0.01)与总缓解率(P<0.001)均高于对照组，在远期疗 效方面，观察组PFS(P<0.001)和O S均高于对照 组(P<0.001)，且左半结肠癌患者较右半结肠癌患 者预后更佳，提示不同部位贝伐珠单抗受体的表达 数量可能不同。

另一项纳人3710名转移性结直肠 癌患者的m eta分析%&显示：贝伐珠单抗联合化疗 与单纯化疗相比，患者PFS(P<0.0001)和OS(P= 0. 0001)均延长，且若化疗方案中包含伊立替康，加 人贝伐珠单抗效果更佳。

在安全性方面，有研究指 出贝伐珠单抗联合化疗可能出现的副反应有高血 压、蛋白尿、出血等，均可以经治疗后好转，没有产生 严重的骨髓抑制、肝肾功不全等[10，11]，这说明联合 用药的副反应可控，安全性较高。

1.2.2 雷莫芦单抗雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种完全人源化 单克隆抗体，可与VEGFR-2的胞外结构域结合，阻 止其与V E G F配体的结合与激活，抑制肿瘤血管生 成。

雷莫芦单抗联合一线化疗方案具有一定的临床 意义。

一项随机双盲安慰剂对照I I I期试验%2&显 示:与安慰剂+F O L F IR I组相比，雷莫芦单抗十F O L F IR I组患者预后更佳，且癌基因K R A S野生 型患者获益较K R A S突变型患者获益更大。

安全 性方面，一项随机双盲多中心8期研究%3&显示：1072名在最后一■次一■线化疗期间或化疗结束后6个月内发生结直肠癌进展的患者，按人数1：随机 接受雷莫芦单抗+F O L H R I或安慰剂+FO LFIR I 治疗，两组副反应发生率为：中性粒细胞减少:38 %、23%;发热性中性粒细胞减少：3%、2%;高血压：11%、3%;腹泻：11%、10%;疲劳：12%、8%。

可以 看出雷莫芦单抗联合化疗治疗结直肠癌，不会产生 化疗外的副反应，且副反应可控。

1.2.3 阿柏西普阿柏西普（Ziv-aflibercept)是一种重组人融合 蛋白，其与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(Placental growth factor，P1GF)结合，阻止 VEGF 与内皮细胞上的受体结合，干扰V E G F的生物学功 能%%]。

一项I I I期临床研究，在排除奥沙利铂辅助 化疗期间或化疗结束6个月内复发的患者后，分析 显示：阿柏西普+FO LF I R I组O S长于安慰剂+ FO LF I R I组(M S T差异为1.87个月），对于转移性 结直肠癌患者，FO LF I R I联合阿柏西普可以改善预后，且安全性较高[15]。

另一项阿柏西普治疗转移性 结直肠癌的2期研究%6&显示:治疗过程中IL8水平 升高与P F S降低显著相关（FD R=0.0478)，表明 IL8 阿柏西普 疗 的生物 志物。

IL8 在 癌发生发 一定作用，可以通过检测IL8水平预测结直肠癌患者 疗效 。

"2抑制表皮生长因子受体及相关因子以控制肿瘤细胞增殖分化的药物表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor，EGFR)是细胞膜表面受体，在很多肿瘤中 发现其表达过量。

E G FR有酪氨酸激酶活性，通过 调控多条信号传导通路，在肿瘤细胞的生长增殖、损 伤修复、转移侵袭、血管形成等方面起作用％7]。

因此抑制E G FR活性可从多方面抑制肿瘤生长，已经 成为肿瘤治疗的新的临床策略，同时E G FR抑制剂 可与多种化疗药物协同，提高耐药肿瘤细胞对化疗 的敏感性，治疗K R A S野生型的结直肠癌患者。

1.2. 1西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab)是一种重组人鼠嵌合 单克 抗 ，制 EGFR与配 合，而抑制EG FR磷酸化，最终抑制肿瘤细胞的生长、侵袭及血管生成，已于2006年在国内批准上市。

一 项纳人58157名患者的m eta分析%8&显示：对多种 方案进行对比，包括单独使用化疗药物、单独使用靶 向药物和靶向药物与化疗药物联合使用，FO LFIR I +西妥昔单抗方案的疗效，在各个指标的比较上，包 括1 一3年O S和1一3年PFS，均有优势。

一项单 纯化疗对比西妥昔单抗+化疗治疗晚期结直肠癌的 临床分析%9]结果表明，化疗e西妥昔单抗治疗晚期 结直肠癌，总体效果优于单纯化疗，且对左半结肠癌 疗效更佳。

副反应方面，西妥昔单抗e化疗组与化 疗组相比，只有皮疹、手足综合征的发生率增加，余 不良反应如骨髓抑制、神经毒性、肝功能损害等两组 。

，RAS基因 生 与 KRAS 基因野生型患者相比，结直肠癌进展风险低69. 5%，西妥昔单抗 疗 大，RAS基因变型患者不能从中获益%0]，这提示全R A S基因检 测结果可用来判断患者是否适宜予西妥昔单抗治 疗。

1.2. 2 帕尼单抗帕尼单抗Panitumumab)是一种完全人源化单 克隆抗体，也可与E G FR结合发挥作用。

一项Q -T W iS T分析%1&显示：对于未行治疗的转移性结直 肠癌患者，与FO LFO X4组（18.2个月）相比，帕尼 单抗+?〇1^〇乂4组（20.5个月）提高了<八/基因野生型患者的〇S(P=0.025)。

另一项8期研究％2]显示：与F O L F IR I组相比，帕尼单抗+F O L F IR I组 提高了 R A S基因野生型患者的PFS(P=0.004)和 OS(P=0.12)，而R A S基因突变型患者获益不大。

帕尼单抗+F O L F IR I组，R A S基因野生型结直肠 癌患者的客观缓解率为41%，F O L F IR I组为10%。

因此，与西妥昔单抗相同，结直肠癌患者的R A S基 因检测在帕尼单抗的应用中也有重要意义。

1.2.3 小分子激酶抑制剂瑞戈非尼瑞戈非尼(Regorafenib)是一种多激酶抑制剂，通过抑制多种激酶，主要为酪氨酸激酶的活性，抑制 肿瘤相关基因通路及肿瘤细胞生长，阻断肿瘤血管 生成，在实体瘤如结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌等 的治疗中起作用[23]。

一项2期临床试验%4&显示：对转移性结直肠癌患者，瑞戈非尼e〇FO LFO X6的客观缓解率为43.9 %，与历史对照相比并没有改 善，与单纯m FO LFO X6相比，瑞戈非尼+m FO L-FOX6没有明显的不良耐受性。