雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌进展中的作用及研究进展
前列腺癌的分子生物学研究现状
前列腺癌的分子生物学研究现状前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，对于这种疾病的分子生物学研究具有重要意义。
本文将围绕前列腺癌的分子生物学研究现状展开论述，主要包括致癌基因、信号通路、治疗靶点等方面的内容。
一、前列腺癌的基因变异1. 基因突变与前列腺癌发生关系密切前列腺癌的发生与多个基因突变相关。
其中，PTEN、TP53和RB1等肿瘤抑制基因的缺失或突变被广泛认为是前列腺癌发生和进展过程中最常见的变异类型。
这些突变会导致细胞功能紊乱，增加细胞增殖能力和凋亡抵抗能力，从而促进前列腺肿瘤生长和扩散。
2. 启动子甲基化在前列腺癌中扮演重要角色启动子甲基化是一种影响DNA转录活性的表观遗传调控机制。
近年来的研究表明，在前列腺癌中存在大量启动子甲基化事件。
这些甲基化改变可以引起多个肿瘤相关基因的静默或过度表达，影响细胞增殖、凋亡和转移等关键生物学过程。
二、前列腺癌的信号通路调控1. 雄激素受体信号通路在前列腺癌中的重要性雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌发生和发展中的核心调控机制。
在正常情况下，AR通过与雄激素结合调控细胞增殖和分化。
然而，在前列腺癌中，AR 通常被广泛过度表达或突变，使得肿瘤细胞对雄激素无处不在地敏感，并且即使在低雄激素水平下仍能持续活跃。
2. PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活PI3K/AKT/mTOR信号通路异常激活在前列腺癌发展中扮演重要角色。
当该通路被激活时，会导致细胞增殖加速、凋亡抑制以及血管新生等恶性特征的出现。
因此，针对该信号通路的抑制剂已经成为前列腺癌治疗领域的研究热点。
三、前列腺癌的治疗靶点1. AR信号通路是治疗前列腺癌的重要靶点由于AR信号通路在前列腺癌中的重要作用，因此针对该通路进行干预已成为治疗前列腺癌的主要策略之一。
目前，第一代雄激素阻断剂（如达尼索胺）以及第二代雄激素拮抗剂（如恩托维酮）已被广泛应用于临床实践，并取得了一定的效果。
2. 靶向PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗前列腺癌除了针对AR信号通路进行治疗外，近年来越来越多的研究关注于PI3K/AKT/mTOR信号通路。
去势抵抗性前列腺癌发生、发展及治疗的现状及展望
作 者 单 位 ：６５０１０１ 昆 明 医 科 大 学 第 二 附 属 医 院 泌 尿 外 科 、云 南 省 泌尿外科研究所
关键词 前列腺癌 去势抵抗性前列腺癌 雄激素受体 治疗 中图分类号 Ｒ６９１．５ 文献标识码 Ａ ＤＯＩ １０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３５４８Ｘ．２０１９．１０．０４２
前列腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ，ＰＣａ）是 男 性 中 最 常 见 的恶性肿瘤之 一，在 世 界 范 围 内，ＰＣａ的 发 生 率 在 男 性肿瘤中位居第 ２位，发生率在美国男性恶性肿瘤 中 排名第 １位，病死 率 仅 次 于 肺 癌，位 于 美 国 男 性 癌 症 死亡原因的第 ２位，美 国 癌 症 中 心 统 计 ２０１８年 将 可 能发生超过 １６１３６０例 ＰＣａ病 例，其 中 ２６７３０例 患 者 将死于 ＰＣａ［１］。对于高危及 晚 期 的 ＰＣａ，尤 其 是 临 床 Ｔ４ 期及 Ｍ１ 以上 的 患 者 基 本 失 去 肿 瘤 手 术 根 治 的 机 会 ，大 部 分 治 疗 可 通 过 雄 激 素 剥 夺 （ＡＤＴ）用 于 缩 小 肿 瘤体积，达到延缓 临 床 肿 瘤 进 展 速 度，但 晚 期 ＰＣａ对 内分泌 治 疗 敏 感 的 患 者 在 １８～２４个 月 后，许 多 表 现 出对雄激素剥夺疗法的抗性，导致去势抵抗性前列 腺 癌 （ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，ＣＲＰＣ）［２］。 ＣＲＰＣ定义为 经 过 初 次 持 续 雄 激 素 剥 夺 治 疗 （ＡＤＴ） 后疾病依然进展 的 前 列 腺 癌，同 时 需 具 备 以 下 条 件： ①血 清 睾 酮 达 去 势 水 平 （＜５０ｎｇ／ｄｌ或 ＜１．７ｎｍｏｌ／ Ｌ）；② 间 隔 １周 ，连 续 ３次 ＰＳＡ上 升 ，较 最 低 值 升 高 ５０％ 以 上 。 患 有 ＣＲＰＣ的 患 者 预 后 差 及 存 活 率 较 低 ，这 表 明 了 解 其 发 生 、发 展 的 机 制 以 及 在 此 基 础 上 发 现 新 疗 法 至 关 重 要 ，目 前 ＣＲＰＣ已 成 为 泌 尿 外 科医生研 究 的 热 点。本 文 概 括 了 近 年 来 国 内 外 研 究 ＣＲＰＣ的 发 生 、发 展 的 机 制 及 新 疗 法 ，以 供 临 床 医 生参考。
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，化疗是治疗晚期前列腺癌的主要手段之一。
许多患者在接受治疗后会产生化疗耐药，导致治疗效果不佳。
去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）是指患者在去势治疗后仍然出现前列腺癌复发和进展。
理解去势抵抗性前列腺癌化疗耐药的机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。
本文将综述近年来关于去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展。
一、抗凋亡与生长信号通路异常凋亡是由于DNA损伤、细胞内压力增大以及细胞减数分裂错误等因素引起的程序性细胞死亡。
前列腺癌细胞常常通过下调凋亡通路中的相关蛋白，如Bcl-2和Bcl-xL，来抗凋亡。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞中Bcl-2和Bcl-xL的表达水平显著增加，这可能与化疗耐药有关。
生长信号通路异常也是去势抵抗性前列腺癌化疗耐药的重要机制。
去势抵抗性前列腺癌细胞中常常存在着激素受体和其他生长因子受体的异常表达。
研究发现，通过抑制PI3K/Akt、MAPK和Wnt/β-catenin等生长信号通路可以减轻化疗耐药。
二、DNA损伤修复异常DNA损伤修复异常是造成前列腺癌细胞耐药的重要原因之一。
DNA损伤修复主要分为同源重组修复和核苷酸切割修复两种机制。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞中DNA损伤修复基因RAD51和BRCA1的表达水平升高，这可能是导致耐药的原因之一。
三、肿瘤干细胞的存在肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，并且在肿瘤发生、发展和耐药中起重要作用。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌中存在肿瘤干细胞，这些细胞对化疗药物具有较高的耐药性。
针对肿瘤干细胞的治疗策略可能是克服耐药性的有效途径之一。
四、微环境的影响肿瘤微环境是由肿瘤细胞和其周围组织、血管及间质细胞组成的。
研究发现，前列腺癌细胞在与其周围细胞相互作用后可以产生许多生长因子和细胞因子，进而促进肿瘤细胞生长和耐药性。
前列腺癌——性腺轴的分子生物学雄激素受体...
前列腺癌——性腺轴的分子生物学雄激素受体...
前列腺癌——性腺轴的分子生物学
雄激素受体（AR）是受体超家族成员之一。
有接收性腺甾体类激素的受体，包括接受雄激素、雌激素、孕激素，接受肾上腺激素的甾体，包括盐皮质激素、糖皮质激素、甲状腺激素、类维生素D。
激素与受体结合后，激活前列腺癌细胞中的靶基因开始转录，引起癌细胞增殖。
所有的雄激素剥夺治疗，都是通过降低雄激素水平来阻断雄激素受体的结合。
由此推断去势抵抗性前列腺癌是雄激素介导的信号通路的再激活。
去势抵抗性前列腺癌的分子生物学机制总结为以下五点。
第一，经过分子修饰以后，雄激素受体通路变得超敏感，可以被低水平的雄激素锁激活，在1/3的去势抵抗性前列腺癌中发现了雄激素受体基因的扩增，意思就是出现了更多的雄激素受体基因；第二，雄激素受体出现杂交情况，不仅对雄激素敏感，而且对其它一些因子也变得敏感；第三，雄激素受体模型不走寻常路，在雄激素缺乏的情况下，一些肽类生长因子，包括表皮生长因子和胰岛素样生长因子也能够激活雄激素转录活性，因子类还有白细胞介素6、蛋白激酶A、蛋白激酶C；第四，雄激素受体模型中找到了另外一条信号通路，叫作旁路，可以在没有雄激素的情况下，使癌细胞继续生存；第五。
Lurker细胞模型，这些细胞原先就一直在前列腺内，数量比较少，属于上皮干细胞，在去势治疗中生存下来，进入去势抵抗性以后变为主要数量的癌细胞。
去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展
•综述•抗性前列腺癌的内分泌治疗药物研究进展，张能，陈书练，罗旭（遵义医科大学附属医院，贵州遵义563000）摘要：内分泌治疗是晚期前列腺癌（PCa）的首选治疗方式，但相当一部分患者经内分泌治疗后进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
PCa CRPC段后雄激素（AR）信号轴的程挥重要作用，以AR信号轴为作用内分泌治疗药物的特点,主要包括细胞色素酶选择性抑制剂（阿比特龙、Orteronel、Galeterone）和AR 拮抗剂（比卡鲁胺、恩杂鲁胺、Apalutamide、Darolutamide）。
阿比特龙和恩杂鲁胺是内分泌治疗药物的主要代表，二者可有效抑制AR信号轴的活性，延长患者的生存期并改善其预后。
阿比特龙和恩杂鲁胺耐药机制的及耐药基因检测为选择用药提的思路，对相关耐药基因的疗耐药性、提物反应性的方法。
阿比特龙和恩杂鲁胺提前用于激素敏感型PCa的疗效良好,但提前用药后一旦出现耐药，将为患者的后续治疗提挑战。
近年来多种内分疗药物并用于CRPC疗男现出良好的抗性及耐受性，选择合适药物、通过检测耐药基因耐药性、纟良反应及制定对应措施用药的重关键词：前列腺癌；抗性;雄激素；内分疗;阿比特龙;恩杂鲁胺doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2019.35.022中图分类号:R737.25文献标志码:A文章编号：1002-266X（2019）35-0079-04前列腺癌（PCa）性常见的恶性内分物的首选治疗。
在内分疗段,绝大多数患者可达到、血清前列腺特异性抗原（PSA）、骨、尿路梗阻和状、体力状况改善等治疗，但经过18-24月的治疗，患者多为抗性前列腺癌（CRPC）1］。
目前，关于PCa为CRPC 的机制主要包括雄激素（AR）依赖机制、AR旁路信号、AR机制、雄激激活酶下调及各种假说，包括自噬、PCa干细胞、DNA损伤缺陷等，其机制始终AR o内分疗药物的特AR号轴为作用，以阿比特龙和恩杂鲁胺为主要代表，在CRPC的治疗较好疗效。
去势抵抗性前列腺癌药物治疗的研究进展
疑难病杂志 ２０２０年 １月第 １９卷第 １期 ＣｈｉｎＪＤｉｆｆｉｃａｎｄＣｏｍｐｌＣａｓ，Ｊａｎｕａｒｙ２０２０，Ｖｏｌ．１９Ｎｏ．１
去势抵抗性前列腺癌药物治疗的研究进展
综 述
张烨综述 刘修恒审校
基金项目：武汉大学自主科研项目（２０４２０１９ｋｆ００９１） 作者单位：４３００６０ 武汉大学人民医院泌尿外科 通信作者：刘修恒，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｌｉｕｘｈ＠１２６．ｃｏｍ
【关键词】 前列腺癌；去Βιβλιοθήκη 抵抗性前列腺癌；药物治疗；研究进展
【ＤＯＩ】 １０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１６４５０．２０２０．０１．０２５
Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ ＺｈａｎｇＹｅ，ＬｉｕＸｉｕｈｅｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＵｒｏｌｏｇｙ， ＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＨｕｂｅｉＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｗｕｈａｎ４３００６０，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬｉｕＸｉｕｈｅｎｇ，Ｅｍａｉｌ：ｄｒｌｉｕｘｈ＠１２６．ｃｏｍ Ｆｕｎｄｐｒｏｇｒａｍ：ＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＩｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｊｅｃｔ（２０４２０１９ｋｆ００９１） 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 ＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｉｎＣｈｉｎａｈａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．Ｏｎｃｅａｌａｒｇｅｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓ ａｒｅｆｏｕｎｄｔｏｂｅａｄｖａｎｃｅｄ，ｔｈｅｙｌｏｓｅｔｈｅｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙｆｏｒｓｕｒｇｅｒｙ．Ａｎｄｒｏｇｅｎｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ（ＡＤＴ）ｉｓｔｈｅｍｏｓｔｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｉ ｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｓｕｃｈｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ａｆｔｅｒａｃｈｉｅｖｉｎｇｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｇｏｏｄｒｅｓｕｌｔｓ，ａｌｍｏｓｔａｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｌｌｅｖｅｎｔｕａｌｌｙｐｒｏｇｒｅｓｓｔｏ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ（ＣＲＰＣ）．ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣＲＰＣｉｓｅｘｔｒｅｍｅｌｙｃｏｍｐｌｉ ｃａｔｅｄ，ａｎｄｔｈｅｃｈｏｉｃｅｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｉｓｅｖｅｎｍｏｒｅｄｉｆｆｉｃｕｌｔｆｏｒｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ．Ｗｉｔｈｔｈｅｉｎｄｅｐｔｈｓｔｕｄｙｏｆｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｄｅ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｍａｎｙｎｅｗｄｒｕｇｓｅｍｅｒｇｅｉｎｅｎｄｌｅｓｓｌｙ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｗｉｌｌｒｅｖｉｅｗｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣＲＰＣｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｓｉｎ ｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌＣＲＰＣｄｒｕｇｓ． 【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ；Ｃａｓｔｒａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｔｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ；Ｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ
雄性激素在前列腺癌中的作用及其影响因素分析
雄性激素在前列腺癌中的作用及其影响因素
分析
前列腺癌是一种影响男性健康的常见疾病，其病因尚未完全明确。
有研究表明，雄性激素是前列腺癌发生的关键因素之一。
然而，雄性激素的作用机制以及其与前列腺癌之间的关系还需要进一步的探究。
首先，雄性激素是男性生殖系统发育和维持的重要激素，其主要由睾丸合成。
在普通生理情况下，雄性激素对身体的肌肉生长、骨密度和情绪状态等方面都有不同程度的影响。
但当雄性激素在体内过多时，会对前列腺细胞产生刺激，使其发生恶性病变，从而引发前列腺癌。
其次，除了雄性激素的水平之外，其他多种因素也可能会增加前列腺癌的发生率。
例如，遗传、环境污染、饮食习惯和生活方式等。
许多研究表明，与体内雄性激素的水平密切相关的因素有：年龄、肥胖、心理状态和一些药物的使用等。
另外，在治疗前列腺癌的过程中，雄性激素的作用也应该引起重视。
治疗前列
腺癌常见的手段是采用激素治疗和化学治疗。
这些药物会抑制体内的雄性激素水平，从而使前列腺癌失去生长的动力。
但是，长期接受这些药物治疗会导致精神状态的改变和性功能的下降等不良症状。
综合来看，雄性激素在前列腺癌中扮演着重要的角色。
虽然它是前列腺癌的一
个关键因素，但许多其他因素也是导致前列腺癌发生的原因。
因此，了解雄性激素及其与前列腺癌之间的关系，有助于采取措施预防和治疗这一常见疾病。
同时，在进行前列腺癌治疗的过程中，考虑到雄性激素的作用，选择适当的治疗手段也是非常必要的。
去势抵抗性前列腺癌新疗法的疗效和安全性研究
概述
目前去势抵抗性前列腺癌的主要研究热点是靶 向治疗、免疫疗法、雄激素疗法、骨疗法、生 物标志物以及试验终点。 四个不同的作用机制新药最近被证明有大型第 3期随机试验有积极结果，已经被美国FDA批 准：卡巴他赛 (cabazitaxel)，自体细胞免疫疗 法 (sipuleucel-T), 狄诺塞麦(denosumab)， 醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)。（图1， 表1）
FDA和/或EMEA批准了一些新的药物 不同的作用机制（见表1）
3.1.多西紫杉醇组合
一些药物已被研究多西紫杉醇结合泼尼松组合 改善第一线的治疗和减少毒性疗效。
3.1.1。多西紫杉醇联合贝伐单抗
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，目标是通过抑制肿瘤血管生 成内皮生长因子（VEGF）受体。虽然单一的贝伐单抗在前列腺 癌缺乏的重要活性。 （在CALGB）评估贝伐单抗联合化疗。79 名患者接受多西紫杉醇，雌莫司汀和贝伐单抗显示的77%的PSA 下降50％，疾病进展时间（TTP）9.7月，总生存期 (OS ) 21月]。 但大于74.8％的使用贝伐单抗患者遭受大于3级的毒性（安慰剂 组55.3％，P<0.001），4.4％发生治疗相关死亡（安慰剂组1.1 ％，P=0.001）。
第一阶段的研究中阿普西柏与多西紫杉醇组合 是安全的，主要3-4级毒性是高血压（15％）， 2毒性级为蛋白尿（12％），鼻衄（8％）， 发音困难（2％）。主要终点是在总生存期 (OS)的改善
HRPC的诊断标准