去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展
多西他赛-前列腺癌化疗一线选择知识交流
多西他赛,前列腺癌化疗一线选择多西他赛，前列腺癌化疗一线选择引言我们知道，前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，转移性前列腺癌首选内分泌治疗。
然而，内分泌治疗期间前列腺癌病程仍不断进展，在经过18~24个月后，几乎所有病人最终都会进展成去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。
这类患者的生存期非常短，通常只有1~2年，而此时传统的雄激素去势药物的作用已十分有限。
那么对于这类患者，我们该如何选择治疗呢？多西他赛——前列腺癌化疗药物- FDA首个批准的可延长mCRPC患者生命的药物在2004年之前，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗进展缓慢，并无有效的治疗可延长患者生存期。
2004年5月19日，FDA批准多西他赛联合泼尼松用于去势抵抗性前列腺癌的治疗，这是首个被批准的已证实能给mCRPC患者带来生存获益的药物。
多西他赛治疗前列腺癌的相关研究-多西他赛治疗mCRPC 的两项关键性研究全球性、随机、开放研究（TAX 327研究）：从24个国家纳入了1006例CRPC患者，分别接受强的松联合多西他赛75mg/m2（每3周）、30mg/m2（每周）或米托蒽醌12mg/m2（每3周）治疗。
中国患者临床研究：国内15个医疗中心纳入了228例mCRPC患者，分别接受强的松联合多西他赛75mg/m2（每3周）或米托蒽醌12mg/m2（每3周）治疗。
1 多西他赛可延长mCRPC患者总生存-多西他赛治疗mCRPC的两项关键性研究两项研究结果一致证实：多西他赛一线化疗显著延长mCRPC患者总生存。
在TAX 327研究中，多西他赛每3周方案较米托蒽醌组总生存延长了2.9个月在中国研究中，多西他赛治疗使患者总体生存率延长8.21个月。
2 多西他赛可减轻CRPC患者疼痛症状-多西他赛治疗mCRPC的两项关键性研究TAX 327研究显示：多西他赛可使35%的患者疼痛缓解。
中国研究显示：多西他赛可使61%的患者疼痛缓解。
3 多西他赛可降低CRPC患者PSA水平- 多西他赛治疗mCRPC的两项关键性研究TAX 327研究显示：多西他赛可使45%的患者PSA下降＞50%。
CRPC
醋酸阿比特龙组rPFS比安慰剂组延长1倍
100
无进展或死亡生存 (%)
80 60 40 20 0 醋酸阿比特龙：中位16.5个月 泼尼松：中位8.3个月
HR=0.53 95%CI=0.45-0.62 P<0.0001
0
6
12
18
24
30
36
自随机化起时间 (月)
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
安慰剂 (生理盐水) +BSC
次要终点： • 至首次骨骼相关事件时间 • 至总ALP进展时间 • 总ALP缓解 • 总ALP正常化 • 至PSA进展时间 • 安全性 • 生活质量
分层因素： • 总ALP：<220 U/L vs. 220 U/L • 双膦酸盐使用：是 vs. 否 • 既往多西他赛：是 vs. 否
所有临床终点均获得改善
醋酸阿比特龙 中位(月) 次要终点 至麻醉剂使用时间 (癌症相关疼痛) 至开始化疗时间 至ECOG PS恶化之间 至PSA进展时间 探索性终点 NR 26.5 12.3 11.1 23.7 16.8 10.9 5.6 0.71(0.59-0.85) 0.61(0.51-0.72) 0.83(0.72-0.94) 0.50(0.43-0.58) 0.0002 <0.0001 0.0052 <0.0001 泼尼松 中位(月) HR(95%CI) P值
3/4级
2 1 3 4 3 0 7 6 3
所有级别
35 24 13 14 8 7 18 5 5
3/4级
2 2 2 3 2 0 4 1 1
Saad F, et al. 2013 AUA Abstract 713.
mcrpc治疗标准
mcrpc治疗标准
MCRPC是指转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer）
的缩写。
针对MCRPC的治疗标准包括以下几种方法：
1. 化疗（Chemotherapy）：常用于MCRPC患者，常用的化疗药物包括多西他赛（docetaxel）
和卡培他滨（cabazitaxel）。
2. 靶向治疗（Targeted Therapy）：例如恩替卡韦（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone），这些药物可以抑制前列腺癌生长和蔓延。
3. 免疫治疗（Immunotherapy）：例如sipuleucel-T（Sipuleucel）和普利妥（Pembrolizumab），这些药物能够激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。
4. 辅助治疗（Supportive Care）：包括控制疼痛和其他症状的药物、放疗和手术疗法等。
治疗选择通常是基于患者的总体健康状况、肿瘤特征、血液标志物等因素进行个体化的决策，
并在治疗过程中进行动态调整。
因此，具体的治疗标准应由医生根据患者的情况进行评估和确定。
crpc前列腺癌 诊断标准
crpc前列腺癌诊断标准
CRPC，全称为Castration-Resistant Prostate Cancer，即去势抵抗性前列腺癌，是指前列腺癌患者经过雄激素去除治疗后，如睾丸摘除术、抗雄激素药物治疗等，仍持续血清睾酮在去势水平（小于/L）以上且前列腺特异抗原（PSA）进行性升高，引起超过25%以上的前列腺癌细胞死亡，新的细胞在生成取代它们。
CRPC的诊断标准包括：
1. 血清睾酮达去势水平（小于/L）。
2. 间隔1周，连续3次PSA上升，较低值升高50%以上。
此外，其属于前列腺癌的晚期，多发生于中老年男性，早期症状不明显，进展后可能出现骨头痛、胸痛、咳嗽、腹痛等不适症状。
以上仅供参考，如有更多专业问题或疑虑，可咨询专业的医师进行解答。
去势抵抗性前列腺癌的治疗进展 PPT
4 3.2 2.9 3.4
2
0
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
摘自：复旦大学肿瘤医院泌尿外科 叶定伟
Prostate Cancer
Treatment Paradigms
Clinically Localized
Relapsed
• 正是由于激素受体基因突变，一部分患者存在激素治疗撤 退反应（Hormone therapy withdrawal response），如前 列腺癌患者抗雄激素药物治疗失败后，停药可使约30%的病 人肿瘤缓解或PSA水平下降，并且骨扫描、癌性贫血以及其 他相关症状改善，中位缓解时间3.5-5月，个别患者超过2 年，停药反应动力学因不同制剂而异。
Prostate Cancer
Treatment Paradigms
Clinically Localized
Relapsed
and
Newly diagnosed M+
Hormone Refractory
Local treatment
Endocrine
Chemotherapy
Safety results of a phase III trial evaluating ADT+ docetaxel versus ADT alone in hormone-
去势抵抗性前列腺癌治疗进展
目录
• 概况 • 内分泌治疗 • 化疗 • 靶向治疗 • 生物免疫治疗 • 骨转移的治疗 • 间断性雄激素剥夺 • 问题和展望
目录
• 概况 • 内分泌治疗 • 化疗 • 靶向治疗 • 生物免疫治疗 • 骨转移的治疗 • 间断性雄激素剥夺 • 问题和展望
CRPC进展
在CRPC中，即使低水平的雄激素也可促进肿瘤生长
临床前研究显示，肿瘤对其微环境中的低水平雄激素的敏感性不断增高是导致 CRPC的原因之一 肿瘤通过增加和/或保持雄激素受体数量稳定，以尽可能利用所有的雄激素 雄激素受体对低水平雄激素更加敏感，提高了二氢睾酮促进肿瘤生长的效应
Chen CD, et al. Nat Med. 2004;10(1):33-39. Gregory CW, et al. Cancer Res. 2001;61:2892-2898
CRPC治疗进展
前列腺癌疾病进程
晚期前列腺癌（去势抵抗） 前列腺癌虽病程缓慢 仍不断进展 去势治疗是前列腺癌 治疗的基本理论 几乎所有病人最终都 会进展成CRPC
肿 瘤 体 积 和 活 性
雄激素去势治疗 局部治疗
抗雄激素治疗后
死亡
经LHRH*激动剂和
化疗
化疗后
时间
转移前
*LHRH：促黄体激素释放激素
影像学转移 有症状
Chen Y, et al. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):981-91. Hofland J, et al. Cancer Res. 2010 Feb 1;70(3):1256-64.
无症状
目前国际指南推荐治疗方案
风险程度 低危局限性前 列腺癌 中危局限性前 列腺癌 高危局限性或 局限性进展期 前列腺癌 转移性 前列腺癌 去势抵抗性前 列腺癌
有远处转移
非局部性淋巴结 骨转移 罹患或未罹患骨科疾病的其他部位的转移
帮助对前列腺癌进行定位和分期
观察前列腺区域的解剖学状况 用于检测结节转移性疾病 不用于确定局部扩散前列腺癌
* M = 转移。如果存在一个以上的转移部位，则采用最高分类。pM1c为最高分类。
去势抵抗性前列腺癌化疗研究进展
18中国处方药 第17卷 第1期·综述·前列腺癌是男性特有的恶性肿瘤，主要发病群体是55岁以上的中老年男性，发达国家的中老年男性恶性肿瘤中，前列腺癌的发病率最高，而我国的前列腺癌的发病率近年来呈现出上升趋势[1-2]。
前列腺癌的早期阶段常无症状，病情逐渐进展，肿瘤逐渐长大，患者出现转移症状、压迫症状等较为明显的症状时，已经处于中晚期[3]。
同时，患者缺乏健康意识、筛查方式限制等也导致前列腺癌难以早期诊断，从而导致治疗也较为棘手。
1 去势抵抗性前列腺癌概述通过内分泌治疗或抗雄激素治疗等方式阻断肾上腺素产生的雄激素，能控制并改善多数患者的病情，但是，经过缓解期（缓解期的中位时间为14～30个月）后，多数患者会产生雄激素受体突变，同时肿瘤细胞自行合成雄激素的能力提高，突变后的雄激素受体对雄激素更敏感，此时患者血清睾酮处于去势水平，但由肿瘤细胞分泌的雄激素仍促进病情发展，此阶段称为去势抵抗阶段，发展为CRPC[4]。
病情一旦进展为CRPC，传统化疗的治疗效果就变得极差，传统化疗对CPRC的有效率仅为10%～20%，中位生存期多为1年左右[5]。
CRPC包括雄激素非依赖性前列腺癌（AIPC，二线激素治疗仍有效）与激素抵抗性前列腺癌（HRPC，二线治疗激素无效）两种，对AIPC患者可仍采用二线激素治疗联合化疗的方案进行治疗，给予HRPC患者二线激素治疗无效，可采用化疗。
采用化疗的方法时，需注意化疗属全身治疗，杀灭癌细胞的同时也对正常细胞造成破坏，因此具有较大的副作用，同时也应注意患者对化疗药物的耐受性以及耐药性。
2 CPRC化疗药物2.1紫杉醇类紫杉醇类药物属于抗微管类药物，主要对有丝分裂期（M 期）发挥作用。
通常情况下，微管与微管蛋白二聚体处于动态平衡状态，此类药物的作用机制为破坏二者动态平衡，对微管蛋白的聚合发挥促进、诱导作用，对微管具有稳定作用，破坏肿瘤细胞的有丝分裂过程，达到抗肿瘤的作用。
去势抵抗性前列腺癌新疗法的疗效和安全性研究
概述
目前去势抵抗性前列腺癌的主要研究热点是靶 向治疗、免疫疗法、雄激素疗法、骨疗法、生 物标志物以及试验终点。 四个不同的作用机制新药最近被证明有大型第 3期随机试验有积极结果，已经被美国FDA批 准：卡巴他赛 (cabazitaxel)，自体细胞免疫疗 法 (sipuleucel-T), 狄诺塞麦(denosumab)， 醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)。（图1， 表1）
FDA和/或EMEA批准了一些新的药物 不同的作用机制（见表1）
3.1.多西紫杉醇组合
一些药物已被研究多西紫杉醇结合泼尼松组合 改善第一线的治疗和减少毒性疗效。
3.1.1。多西紫杉醇联合贝伐单抗
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，目标是通过抑制肿瘤血管生 成内皮生长因子（VEGF）受体。虽然单一的贝伐单抗在前列腺 癌缺乏的重要活性。 （在CALGB）评估贝伐单抗联合化疗。79 名患者接受多西紫杉醇，雌莫司汀和贝伐单抗显示的77%的PSA 下降50％，疾病进展时间（TTP）9.7月，总生存期 (OS ) 21月]。 但大于74.8％的使用贝伐单抗患者遭受大于3级的毒性（安慰剂 组55.3％，P<0.001），4.4％发生治疗相关死亡（安慰剂组1.1 ％，P=0.001）。
第一阶段的研究中阿普西柏与多西紫杉醇组合 是安全的，主要3-4级毒性是高血压（15％）， 2毒性级为蛋白尿（12％），鼻衄（8％）， 发音困难（2％）。主要终点是在总生存期 (OS)的改善
HRPC的诊断标准
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去势抵抗性前列腺癌CRPC治疗药物进展
来源：药智网作者：中华小吃
图五：阿比特龙国内申请类型及百分比
图六：恩杂鲁胺国内申报进度
（数据来源：药智数据）
5.一些在研的CRPC候选药物
目前，在研的用于CRPC的药物已有多个进入临床，而相对较为“火”的两个研发方向，自然是CYP17A1抑制剂和AR抑制剂（也许与阿比特龙、恩杂鲁胺的高销售额有关吧）。
如AR抑制剂，Tokai Pharmaceuticals的galeterone(TOK-001)处于III期（终止），国内苏州开拓药业的Proxalutamid （GT-0918）已进入临床II期，强生公司的ARN-509已进入II期临床等；而CYP17A1抑制剂，Viamet Pharmaceuticals Innocrin 开发的Seviteronel（VT-464）已进入FDA快速通道，武田制药的orteronel(TAK-700)已进入三期（终止）等。
图七：一些在研候选药物结构
6.小结与展望
虽然，多西他赛和后续的卡巴他赛作为一线化疗药物成功提高了mCRPC患者的生存率，但就目前，阿比特龙和恩杂鲁胺却越来越受到更多泌尿科医生的关注和青睐，不过，他们均不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺乏“持久性受益”。
故而，更为高效的用于治疗CRPC的药物亟待开发。
与此同时，每种新药的最适患者群是什么？如何确定CRPC患者的最佳给药时间和给药顺序？能否尽快评估和确定新老药物联合使用的最佳组合？如何克服药物的耐药性等等问题，都是我们所应该认真思考的。
相信，如同肺癌一样，随着研发人员对前列腺癌的重视，尤其是对CRPC的不断深入研究，更为安全、高效的药物，终究会出现并更好的发展开来！。