转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，在治疗中，激素治疗和化疗是比较常用的方法，其中化疗可用于治疗抵抗性前列腺癌。
然而，化疗抵抗性对于前列腺癌来说是一个常见且难以处理的问题，因此研究去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制具有重要的意义。
近年来，许多研究表明，化疗抵抗是由多个因素共同影响引起的。
其中最重要的是复杂的信号通路以及在药物代谢和转运中的变化。
此外，DNA损伤修复和自噬等细胞生物学进程也可以影响化疗的效果。
固定用于治疗前列腺癌的化疗药物包括多个类别，如顺铂、紫杉醇类、土霉素类和多西紫杉醇。
然而，当这些药物开始具有耐药性时，治疗难以实现，因此研究抵抗前列腺癌的化疗药物是很重要的。
在治疗前列腺癌的化疗中，信号转导通路被证明对治疗反应具有重要影响。
通过合适的信号转导通路，前列腺癌细胞可以更容易地适应化疗环境，并且前列腺癌细胞也可以通过多种方式抑制药物诱导的凋亡。
另一个影响药物耐受性的因素是与药代谢相关的基因变异。
细胞可以通过表达不同基因型中不同的代谢酶来影响化疗药物的吸收和转运。
这些酶包括组蛋白脱乙酰酶、NAT2和MDR1等。
DNA损伤修复也与改善前列腺癌细胞的化疗耐药性有关。
细胞有多个途径来对DNA损伤响应，尤其是在前列腺癌中，这些途径对于药物的毒性非常重要。
通过诱导DNA修复，癌细胞可能会减少化疗对其的杀伤作用。
自噬是细胞自我降解的过程，这在前列腺癌中也可能发挥作用。
自噬通过清除细胞器和蛋白质来维持细胞稳态。
然而，当细胞对化疗产生了抗药性时，它们可以通过增加自噬途径中特定基因的表达来适应环境。
总之，去势抵抗性前列腺癌的化疗药物耐受性是一个复杂的问题，涉及多种机制和信号通路。
然而，对这些机制的研究可以为发展更有效的治疗方案提供指导。
目前，基于上述机制的治疗方案正在不断开发并在基础研究和临床实践中取得了一定成果。
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展随着人们生活水平的提高和年龄的增长，癌症已成为影响人类健康的重要因素之一。
根据世界卫生组织的数据显示，前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，占据了男性癌症死亡率的第二位。
化疗是目前治疗前列腺癌的一种重要方式之一，然而随着时间的推移，一部分患者会出现对化疗的耐药性。
而去势抵抗性前列腺癌的化疗耐药机制一直是临床和科研界关注的热点问题之一。
本文将从分子机制角度，对去势抵抗性前列腺癌的化疗耐药机制进行深入的研究进展进行分析。
一、化疗耐药机制概述化疗耐药机制是指肿瘤细胞对化疗药物产生抵抗性，导致化疗药物失效的一种生物学现象。
在前列腺癌的治疗中，化疗耐药机制是一种常见现象，严重影响了治疗效果和患者的生存质量。
化疗耐药机制主要包括多种因素，如细胞内药物代谢途径的改变、靶分子的变异、免疫逃逸等。
特别是对于去势抵抗性前列腺癌，化疗耐药机制更加复杂，需要深入研究。
二、分子机制研究进展1. 雌激素受体β（ERβ）的功能雌激素受体β（ERβ）在前列腺癌的化疗耐药机制中起着重要作用。
研究发现，ERβ的表达与前列腺癌细胞对化疗药物的敏感性存在密切关系。
ERβ通过调节细胞凋亡、细胞周期和干细胞效应等途径影响前列腺癌细胞的化疗敏感性。
针对ERβ的调控可能成为克服化疗耐药的一种新策略。
2. 肿瘤干细胞的作用肿瘤干细胞是肿瘤组织中一小部分具有自我更新和分化能力的细胞群。
在前列腺癌化疗耐药中，肿瘤干细胞的存在被认为是一个重要因素。
肿瘤干细胞对化疗药物表现出较强的耐药性，能够在化疗后重建肿瘤组织，导致肿瘤复发和转移。
针对肿瘤干细胞的治疗策略对于克服前列腺癌的化疗耐药具有重要意义。
3. 靶向治疗新策略近年来，随着研究的深入，针对前列腺癌化疗耐药的靶向治疗策略也取得了重要进展。
抑制肿瘤相关基因如PI3K/AKT/mTOR信号通路、DNA修复基因、抗凋亡基因等的剂量在前列腺癌的化疗耐药中显示出了较好的治疗效果。
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一，化疗是治疗晚期前列腺癌的主要手段之一。
许多患者在接受治疗后会产生化疗耐药，导致治疗效果不佳。
去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）是指患者在去势治疗后仍然出现前列腺癌复发和进展。
理解去势抵抗性前列腺癌化疗耐药的机制对于开发新的治疗策略具有重要意义。
本文将综述近年来关于去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展。
一、抗凋亡与生长信号通路异常凋亡是由于DNA损伤、细胞内压力增大以及细胞减数分裂错误等因素引起的程序性细胞死亡。
前列腺癌细胞常常通过下调凋亡通路中的相关蛋白，如Bcl-2和Bcl-xL，来抗凋亡。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞中Bcl-2和Bcl-xL的表达水平显著增加，这可能与化疗耐药有关。
生长信号通路异常也是去势抵抗性前列腺癌化疗耐药的重要机制。
去势抵抗性前列腺癌细胞中常常存在着激素受体和其他生长因子受体的异常表达。
研究发现，通过抑制PI3K/Akt、MAPK和Wnt/β-catenin等生长信号通路可以减轻化疗耐药。
二、DNA损伤修复异常DNA损伤修复异常是造成前列腺癌细胞耐药的重要原因之一。
DNA损伤修复主要分为同源重组修复和核苷酸切割修复两种机制。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞中DNA损伤修复基因RAD51和BRCA1的表达水平升高，这可能是导致耐药的原因之一。
三、肿瘤干细胞的存在肿瘤干细胞具有自我更新和多向分化的能力，并且在肿瘤发生、发展和耐药中起重要作用。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌中存在肿瘤干细胞，这些细胞对化疗药物具有较高的耐药性。
针对肿瘤干细胞的治疗策略可能是克服耐药性的有效途径之一。
四、微环境的影响肿瘤微环境是由肿瘤细胞和其周围组织、血管及间质细胞组成的。
研究发现，前列腺癌细胞在与其周围细胞相互作用后可以产生许多生长因子和细胞因子，进而促进肿瘤细胞生长和耐药性。
阿比特龙和恩杂鲁胺超过PSA的进展在转移性前列腺癌中的应用
阿比特龙和恩杂鲁胺超过PSA的进展在转移性前列腺癌中的应用作者：于国鹏上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科来源：肿瘤资讯第二届“35 under 35”CSCO-良医汇2018优秀青年肿瘤医师风采大赛评选活动”报名及筛选阶段已正式结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生脱颖而出！他们将在近期进行三轮PK，展示青年医生风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2018ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前100位青年医生在规定的时间内已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品读！欢迎转发，让更多的医生同道看到青年力量！欢迎评论，发表您的见解，与青年医师同台论道！Abstract No. e18921 Use of abiraterone and enzalutamide beyond PSA progression in metastatic prostate cancer.阿比特龙和恩杂鲁胺超过PSA的进展在转移性前列腺癌中的应用背景：阿比特龙和恩杂鲁胺是延长前列腺癌患者生命的昂贵药物，但治疗后临床进展的终点尚不清楚。
研究者研究了整个PSA进展期和生命临终期使用阿比特龙／恩杂鲁胺的治疗模式/结果。
方法：研究者回顾了从2011年6月-2017年8月在纽约VA（VA-NYHHS）获得阿比特龙／恩杂鲁胺处方的所有转移性前列腺癌病例。
研究者记录了患者人口统计学，实验室/放射学评估，治疗和治疗变化的理由。
研究者计算了描述性统计数据，并使用多变量logistic 回归来确定与生命的最后一个月和生存期持续使用阿比特龙／恩杂鲁胺相关的因素。
结果：184例患者中，46％为白人，44％为黑人，77％有骨转移，中位年龄为68岁。
74例患者单独接受阿比特龙治疗，30例单独接受恩杂鲁胺治疗，80例同时接受两者治疗。
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，化疗是治疗晚期前列腺癌的重要手段之一。
由于长期使用化疗药物，患者容易出现抗药性，特别是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者更容易出现化疗耐药。
研究去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制具有重要的临床意义。
去势抵抗性前列腺癌的化疗耐药机制主要包括药物转运、肿瘤微环境、细胞生存信号通路以及DNA损伤修复等方面。
药物转运是化疗耐药的重要原因之一。
药物转运蛋白如ABC转运家族和多药耐药相关蛋白（MDR）等能够将药物从细胞内排出，降低细胞内药物浓度，从而减少药物的治疗效果。
肿瘤微环境也在化疗耐药中起到关键作用。
前列腺癌细胞常常依赖于肿瘤微环境中的生长因子和细胞因子来促进其生长和存活。
一些研究表明，肿瘤微环境中的细胞因子如胰岛素样生长因子（IGF）和表皮生长因子受体（EGFR）等可以通过激活细胞增殖和生存信号通路来降低细胞对化疗药物的敏感性。
细胞生存信号通路的异常激活也是化疗耐药的重要机制。
研究发现，多数CRPC患者中的肿瘤细胞存在着Androgen Receptor（AR）的异常激活。
AR的异常激活可以抑制化疗药物的作用，使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
DNA损伤修复也与化疗药物的耐药性密切相关。
化疗药物通过引发DNA的损伤来抑制肿瘤细胞的生长和分裂，进而达到治疗目的。
一些肿瘤细胞可以通过调节DNA损伤修复通路来降低药物的治疗效果。
通过激活DNA修复酶PARP（聚合酶样蛋白）可以增强DNA损伤修复，从而增加细胞对化疗药物的耐药性。
去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制是一个复杂的过程，涉及药物转运、肿瘤微环境、细胞生存信号通路和DNA损伤修复等多个方面。
了解和研究这些机制有助于开发新的治疗策略和药物，提高化疗的有效性，延长去势抵抗性前列腺癌患者的生存时间。
恩扎鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床研究
恩扎鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的临床研究摘要：【目的】：探讨恩杂鲁胺联合雄激素剥夺治疗对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效、生活质量以及安全性。
【方法】分析2019年7月至2022年6月期间汕大附一院采用阿比特龙及恩杂鲁胺治疗的患者资料。
采用对照研究分组。
入组标准：未接收化疗，使用比卡鲁胺、阿帕他胺等抗雄治疗后PSA倍增时间为3个月或更少的持续性雄激素剥夺的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。
治疗组接受口服恩扎鲁胺（160毫克/天），对照组口服阿比特龙（1000mg/天）。
观察指标：接受治疗至无进展生存期（定义为从治疗开始到影像学进展的时间或到无影像学进展的死亡时间）的时间、接受治疗后PSA应答率、PSA发生进展时间、前列腺癌患者生存质量FACT-P评分下降时间，以及治疗过程中发生的不良反应。
【结果】共69例患者入组接受了治疗。
其中恩杂鲁胺治疗组39例，阿比特龙对照组30例。
截至2023年3月 31日，恩扎鲁胺组的中位无影像学进展生存时间为16.6个月，而对照组的中位无影像学进展生存时间为13.2个月。
恩扎鲁胺组PSA应答率为92.3%，对照组的PSA应答率为83.3%（P=0.281）。
恩扎鲁胺组中位无PSA进展时间为12.6个月，对照组为9.75个月（P=0.017）。
恩扎鲁胺组中位FACT-P评分无下降时间为17个月，对照组为12个月（P=0.012）接受恩扎鲁胺治疗的患者中，33.3%发生3级或以上的不良事件，而接受阿比特龙治疗的患者中这一比例为43.3%(P=0.395)。
【结论】恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，能有效延缓转移及PSA的进展，改善患者生活质量，安全性良好。
关键词：去势抵抗性前列腺癌；恩杂鲁胺；阿比特龙；疗效1.研究背景前列腺癌是最常见的男性泌尿生殖系统恶性肿瘤之一。
2021年2月 WHO 国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告（2020年版）显示全球新发前列腺癌发病率仅次于乳腺癌和肺癌，位于第 3 位，死亡率位居第 8 位。
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，化疗是其主要的治疗手段之一。
大部分病例在接受一段时间的化疗后会出现耐药性，导致治疗效果降低或无效。
研究去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制成为当前的研究热点之一。
本文将对相关研究进展进行分析。
目前的研究表明，去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制与细胞凋亡逃避相关。
细胞凋亡是机体正常的细胞死亡过程，而肿瘤细胞通过各种途径逃避细胞凋亡，从而获得耐药性。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌细胞中凋亡相关基因的表达发生变化，如BAX、BCL-2、p53等，这些基因的异常表达会抑制细胞凋亡，从而导致化疗耐药。
一些研究表明，去势抵抗性前列腺癌化疗耐药与DNA损伤修复能力降低有关。
化疗药物通常通过干扰DNA的正常功能，从而引起肿瘤细胞死亡。
去势抵抗性前列腺癌细胞中DNA损伤修复相关基因的表达出现异常，如BRCA1、BRCA2、ATM等，导致DNA损伤修复能力降低，从而减少了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。
一些研究还发现，去势抵抗性前列腺癌化疗耐药还与肿瘤干细胞的存在有关。
肿瘤干细胞是一小部分具有自我更新和分化能力的肿瘤细胞，它们具有抗药性和复发性，是导致化疗失败的主要原因之一。
研究发现，去势抵抗性前列腺癌中肿瘤干细胞的数量增加，并且其表面标记物的表达发生改变，使其免疫耐药、抗凋亡和抗氧化能力增强，从而导致化疗药物对肿瘤干细胞的杀伤能力降低。
一些研究还发现，去势抵抗性前列腺癌化疗耐药与细胞信号通路的异常激活有关。
如PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活可以调节细胞凋亡和细胞周期，从而导致化疗药物对前列腺癌细胞的抗性增强。
研究还发现，STAT3、NF-κB等信号通路的异常激活与放化疗耐药相关。
去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制是一个复杂的过程，包括凋亡逃避、DNA损伤修复能力降低、肿瘤干细胞的存在以及细胞信号通路的异常激活等多个方面。
在今后的研究中，需要进一步深入探索这些机制，以寻找新的治疗靶点，提高化疗的治疗效果。
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展
分析去势抵抗性前列腺癌化疗耐药机制的研究进展CRPC的化疗耐药机制涉及多种因素，包括肿瘤细胞外环境、肿瘤细胞内环境及药物作用靶点等方面。
首先，肿瘤细胞外环境中的药物代谢和药物转运对化疗耐药发展有重要作用。
药物代谢酶能够清除体内药物，使其在肿瘤细胞内达到较低水平，从而导致化疗耐药。
药物转运分子（如ABCB1、ABCG2等）可能促进药物泵出，降低药物浓度，进而增加药物耐药性。
其次，肿瘤细胞内环境中的多种信号通路、增强型DNA修复机制以及转录因子等都参与了CRPC的化疗耐药。
其中，信号通路包括PI3K/Akt、Wnt、mTOR等，这些信号通路激活可以通过增强细胞存活能力、调节细胞周期等方式影响化疗的疗效；增强型DNA修复机制（如靶向修复、激活CYP450代谢等）可以使细胞对DNA损伤的抵抗性增强，进而降低化疗药物的疗效；而转录因子（如P53、NF-κB等）则可以影响细胞凋亡和反应性氧化物种的生成，从而影响化疗药物的疗效。
另外，药物作用靶点的改变也是化疗耐药的一个重要机制。
在化疗过程中，药物通常靶向肿瘤细胞的某些分子（如抑制雄激素合成等），在细胞适应性响应中，肿瘤细胞可能产生新的调节因子或途径，从而使靶点失去作用或药物产生复合效应，使化疗药物的疗效降低。
因此，目前在探索CRPC化疗耐药机制的过程中，有许多针对肿瘤细胞外环境、肿瘤细胞内环境及药物作用靶点的研究。
其中，针对肿瘤细胞外环境的策略主要包括调节ABCB1、ABCG2等药物转运分子的表达；针对肿瘤细胞内环境的策略主要包括抑制PI3K/Akt、Wnt、mTOR等常见信号通路，以及对肿瘤细胞进行辅助治疗（如激光治疗、基因治疗等）；针对药物作用靶点的策略主要包括开发新的靶向药物、合理选用化疗组合方案等。
总之，CRPC的化疗耐药机制涉及多种因素，目前尚需进一步深入探索和研究。
针对不同的耐药机制，将药物组合与辅助疗法相结合，可能是CRPC治疗的有效方法。
未来的研究可以通过开发新的化疗药物、探索新的治疗靶点等，为CRPC患者的治疗带来新的突破。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第49卷第2期新疆医学Vol.49No.2 2019年2月XINJIANG MEDICAL JOURNAL February.2019•文献综述•转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究进展孟祥龙'，张立东*王玉杰打邓小虎2,安恒庆13('新疆医科大学第一附屈医院泌尿中心.乌鲁木齐830054;2克拉玛依市人民医院泌尿外科，新船克拉玛依834000;'新疆医科大学公共卫生与预防医学博士后流动站，乌魯木齐830054)中图分类号:R737.25文献标识码:A前列腺癌是发达国家男性中最常见的癌症类型，也是全球范围内第二常见的肿瘤W在中国前列腺癌的发病率和病死率已居男性泌尿生殖系肿瘤首位，并且绝大多数初诊断前列腺癌患者即已为晚期。
雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)是晚期前列腺癌患者首选治疗方案。
但几乎所有前列腺癌患者在(1~2)年内进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)O CRPC患者预后差，治疗棘手，易发生转移，转移性去势抵抗性前列腺癌(Metastatic prostate cancer with castration resistance,mCRPC)患者的中位生存时间少于两年ll,o临床证据表明，绝大多数CRPC发生机制与雄激素受体(androgen receptor,AR)信号通路再激活有关叫两种AR靶向治疗药物(阿比特龙和恩杂鲁胺啲应用，有效延长CRPC患者的总体生存时间。
但依然有部分患者对上述两种药物产生耐药。
本文将对“~山j患者产生阿比特龙及恩杂鲁胺耐药机制研究的最新进展进行综述。
1雄激素受体及其靶向药物作用机制雄激素受体(androgen recept,AR)属于核受体超家族，基因位于XqH—12,开放阅读框为2757bp叫AR作为一种类固醇激素受体(steroid hormone receptor,sHR),在未激活状态时，与热休克蛋白文章编号:1001—5183(2019)02—183—05(heat shock protein,HSP)如HSP90.HSP70等结合，形成无法与DNA结合的复合体；当AR配体结合域与雄激素结合后，其与HSP分离,经过蛋白激酶A的作用及磷酸化过程，形成同源二聚体并与靶基因启动子区域的雄激素反应元件(androgenre-sponse element ARE)结合，调节下游基因的转录，进而调控前列腺细胞的增殖和分化叫阿比特龙是CYP17的17d-径化酶和C17, 20-裂解酶选择性抑制剂冏。
CYP17对能够产生睾酮的前体物质脱氢表雄酮及雄烯二酮的顺序反应起到催化作用。
因此，阿比特龙对CYP17的抑制作用会降低循环和肿瘤内雄激素水平叫由于阿比特龙所具有的类固醇结构，其还能抑制另一种合成雄性激素所需酶一3B-径基类固醇脱氢酶叫恩杂鲁胺是一种强效AR信号抑制剂，其通过配体结合域直接与AR相结合，抑制AR核转运的同时，还会抑制AR-DNA结合以及AR调控基因的转录过程嗣。
在一项三期实验中，无论患者前期是否接受了化疗干预，阿比特龙以及恩杂鲁胺都有效的提高mCRPC患者的临床获益叫了解AR靶向治疗过程中耐药性产生的机制，对正确使用阿比特龙及恩杂鲁胺治疗前列腺癌来说是至关重要的。
2雄激素受体靶向药的耐药机制尽管阿比特龙及恩杂鲁胺能够有效提高基金项目:新噩维吾尔自治区自然科学基金(项目编号：2018D01C167)；克拉玛依市科技计划项目(项目编号:JK2016.7)。
作者简介:孟祥龙，男，硕士在读，研究方向：前列腺恶性肿瘤。
通信作者:安恒庆，男，博士，刚主任医师,研究方向：前列腺恶性肿瘤,E-mail：9269735@ 。
184新疆医学第49卷CRPC患者治疗有效率以及整体生存率(overall survival,OS)，但部分患者在治疗过程中会产生对上述两种药物的原发性或获得性耐药叫叫耐药性的产生可能由于多种不同机制，其中包括:AR剪接变异体的产生;AR扩增或过表达、缺失及突变;AR 基因转录活性增加；ERG基因重排；交替信号通路的上调;类固醇生成增加及CYP17A1表达上调;信号通路阻断旁路的产生。
2.1雄激素受体剪接变异体雄激素受体剪接变异体(androgen receptor splice variants,AR-Vs)是全长雄激素受体(androgen receptor full length,AR-FL)的一部分(AR-V1到AR-V11)或者是丢失或跳过AR-FL部分外显子(AR-V12到AR-V14和AR-V567es)问。
AR-Vs表达增加是ADT期间疾病进展的关键分子机制，可能是mCRPC患者对AR靶向药物耐药的重要临床机制问。
与转移性激素敏感性前列腺癌相比，mCRPC中AR-Vs明显上调(叫已鉴定岀的AR-Vs 中AR-V7和ARv567最常见。
相关研究显示㈣，AR-V7与CRPC患者对阿比特龙及恩杂鲁胺的原发耐药密切相关,若患者AR-V7表达阳性,则应用阿比特龙和恩杂鲁胺几乎无效。
37%的mCRPC患者在接受恩杂鲁胺治疗后岀现了原发性耐药性,且亚型AR-V7更为常见(P=0.018)。
该研究同时报道了AR从细胞核向细胞质的转移与患者接受恩杂鲁胺治疗后PSA下降和睾酮水平升高存在一定的关联性，提示恩杂鲁胺抑制AR信号的同时也诱导适应性反馈的发生。
Xu等网的研究结果也证实，在不依赖配体的情况下，AR-FL和AR-Vs能够形成异源二聚体,N/C端突变后将减弱AR-Vs介导的转录激活作用，这说明AR-Vs和AR-FI,能够共同作用启动靶基因表达。
该研究同时证明，AR-Vs 不但可以和AF-FL形成异源二聚体,AR-Vs之间也可以形成同源或异源二聚体，与素受体反应元件(androgen response elements,ARE)结合，激活下游基因表达，促进AR细胞核定位，从而降低AR靶向治疗药物抑制AR核转运的能力，在缺乏配体(雄性激素)的情况下促进患者对AR靶向治疗药物产生抵抗性。
2.2雄激素受体基因的扩增或过度表达在CRPC中,XqII-ql2的扩增可以反映AR基因的扩增。
AR拷贝数及表达的增加有可能提高CRPC状态低雄激素水平下AR应答。
高达80%的CRPC患者AR基因复制数目增加，其中有30%的患者显示较高水平的扩增w。
初步研究表明，在产生恩杂鲁胺或者阿比特龙耐药性的过程中,AR基因扩增或过表达起着重要的作用旧叫相较于阿比特龙或者其他药剂,在使用恩杂鲁胺进行治疗的过程中AR的扩增更为常见(17%或21%vs53%;P= 0.02)1，7|o近期一项研究中，mCRPC患者AR基因扩增或过度表达的发生率为64%；阿比特龙耐药的患者中其发生率为47%；而在未接受阿比特龙或者恩杂鲁胺治疗的患者中最为常见(84%),这表明阿比特龙可能会对具有AR非扩增的细胞进行选择，但是其生物学基础尚不清楚。
上述数据也表明，恩杂鲁胺耐药的患者AR扩增率可能更高(67%)问。
2.3雄激素受体茁因转录活性增加相关研究表J,翻译后的AR修饰能够增强低雄性激素水平状态I；AR基因转录活性。
这可能有助于在CRPC状态下AR被重新激活及CYP17抑制剂(阿比特龙丽药性的产生㈣。
相较于激素敏感肿瘤细胞，激素抵抗的肿瘤细胞中AR的酪氨酸磷酸化程度更高，有数据表明酪氨酸磷酸化过程对AR的转录活性起到调控的作用㈣。
酪氨酸磷酸化过程是由诸如SRC及ACK1等蛋白质介导的，这些蛋白质表达水平会随着雄性激素水平的降低而发生提咼。
轴淑后蛋白表达水平上升或者辅抑制蛋白表达水平降低都使AR转录活性提高，并且在低雄性激素水平时前列腺癌的发展及CYP17抑制剂耐药性的产生方面起着至关重要的作用。
在缺乏雄性激素的情况下.SRC-1及白细胞介素-6(IL-6)也可能会诱导AR的激活问。
在局限性前列腺癌患者中SRC-1表达的增加与恶性程度更高的表型存在着一定的关联性;如果SRC-1表达水平降低，则会减缓前列腺癌生长及降低AR转录活性㈣。
IL-6通过上调翻译起始因子e!F4A(TIF2)促进人体产生抗雄性激素相关药物的耐药性回创。
对于恩杂鲁胺，同样也可能存在类似的耐药性机制。
在缺失配第2期孟祥龙.率；转移性去势抵抗mCRPC)对阿比特龙及恩杂鲁般耐药机制研宪进展185体的情况下，起始因子elF4A(TIF2)的高水平翻译可能会有助于诱导AR活性冋。
2.4ERG基因重排ETS相关基因(ERG)是一种转录因子，其与AR驱动基因的5'启动子的融合产物在50%以上前列腺癌患者中出现过度表达冋。
相关研究表明，在肿瘤组织或循环肿瘤细胞(Cyclic tumor cells, CTCs)中ERG基因重排与阿比特龙疗效之间存在着一定的关联性［24!o一项对COU-AA-302研究的前瞻性分析表明，使用阿比特龙及泼尼松治疗无ERG基因融合或重排的前列腺癌患者较有2+Edel 型ERG基因重排的患者，影像学无进展生存期得到了极大的延长(16.7vs8.3个月；HR=0.53；P= 0.0002)㈣。
类固醇生成酶(AKR1C3)在CRPC中较高水平的表达与恩杂鲁胺耐药性存在一定相关性。
ERG基因融合蛋白TMPRSS2-ERG在晚期前列腺癌中会与AKR1C3发生共表达，并上调AKR1C3表达水平。
它们共同形成了一个ERG基因-AKR1C3-AR前馈环，其维持人体雄性激素的合成，促进AR信号的传递，使机体对AR靶向药物产生耐药性㈤。
2.5雄激素受体突.变基因扩增及AR突变等基因异常在未经治疗的前列腺癌中相对少见，但是在CRPC中较为常见。
进行ADT治疗的患者中，有10-30%的患者会出现基因异常的情况(叫使用AR拮抗剂如比卡鲁胺，可能导致获得性AR突变的出现㈤外显子8的突变可能会改变类固醇的结合口袋，在AR拮抗剂与AR的配体结合域相连接后，使得AR拮抗剂成为激动剂㈤。
临床前期评估结果表明，AR F876L突变与恩杂鲁胺以及另外一种新药ARN-509耐药性的产生密切相关，其主要作用机制是通过将上述的药物转化为部分激动剂，使得人体对上述两种药物产生耐药性国御。
在mCRPC 肿瘤组织活检中，AR对孕酮反应性突变与阿比特龙耐药性相关。
阿比特龙抑制CYP17A1时,细胞内孕酮水平会升高，使AR驱动基因发生T877A或T878A突变并表达，进而使机体会对阿比特龙产生耐药性冏。
2.6类固醇生成增加及CYP17A1表达上调ADT治疗后,肾上腺分泌的微量雄性激素促进睾酮及双氢睾酮的瘤内合成，及由胆固醇重新合成雄激素，导致AR被重新激活。