扁桃酸的制备(含TEBA的制备)
扁桃酸
扁桃酸, 又名苦杏仁酸、苯羟乙酸、A- 羟基苯乙酸。
在有机合成和药物生产中有着广泛的用途, 是尿路杀菌剂扁桃酸乌洛托品、末稍血管扩张剂环扁桃酯、滴眼药羟苄唑及乌托品类解痉剂的重要中间体。
同时, 由于扁桃酸为手性分子, 有R- ( - ) -扁桃酸和S- ( + ) - 扁桃酸两种构型。
单一构型的扁桃酸是不对称合成反应中非常重要的手性中间体, 被广泛应用于光学纯的氨基酸、血管紧张肽转化酶抑制剂、辅酶A 的不对称合成。
单一构型的扁桃酸( 或扁桃酸衍生物) 所合成的药物与外消旋的扁桃酸( 或扁桃酸衍生物) 相比, 不仅药效提高一倍, 更关键是副作用下降, 而且在许多生物技术方面应用必须要求是单一性化合物。
目前市场上对R- 型或S- 型扁桃酸单体的需求远远大于对其外消旋体的需求。
因此, 制备手性扁桃酸已成为合成化学中一个富有挑战性的目标
以苯甲醛和氢氰酸为原料, 先制得扁桃腈,后在腈水解酶的作用下, 得到R- ( - ) - 扁桃酸。
苦杏仁酸制备工艺研究[权威资料]
![苦杏仁酸制备工艺研究[权威资料]](https://img.taocdn.com/s3/m/25df026ba36925c52cc58bd63186bceb19e8ed26.png)
苦杏仁酸制备工艺研究[摘要]以TEBA季铵盐为相转移催化剂，苯甲醛为原料合成苦杏仁酸是一种新的合成方法。
大大加快了反应速度提高了收率，也简化了操作，代替了以往多由苯甲醛与氰化钠加成得氰醇再水解制得的路线长，操作不便，劳动保护要求高的缺点。
本文介绍了实验条件对合成苦杏仁酸反应的具体影响，找到了合成实验的最佳条件。
[关键词]相转移催化苯甲醛苦杏仁酸O621.3 A 1009-914X（2014）18-0308-010 引言苦杏仁酸（Mandelic acid）？，又称扁桃酸，或α―羟基苯乙酸[1]。
分子式（Formula）为 C8H8O3，分子量（Molecular Weight）为 152.15，外观（Appearance）：白色结晶粉末，熔点范围118.0-121.0℃。
由于其具有较强的抑菌作用，可直接口服用于治疗泌尿系统感染疾病。
苦杏仁酸具有手性分子，是重要的手性药物中间体和精细化工产品，不但可用于合成血管扩张药环扁桃酯、尿路感染消炎药苦杏仁酸乌洛托品和镇痉药苦杏仁酸苄酯等药物，而且具有杀精子和灭滴虫的双重作用。
2012 年我国苦杏仁酸消费量约为250 t，目前国际市场上苦杏仁酸需求量正以年均约10 %的速度增长。
苦杏仁酸制备的方法有三种，即苯甲醛氰化法，苯乙酮衍生法，相转移催化法。
本文采用相转移催化法避免了氰化物的使用，而且反应时间大为缩短，产率得到较大的提高，是较为理想的方法。
1 实验方法本课题实验原理：用苯甲醛、TEBA与氯仿在碱性条件下发生加成反应，制备苦杏仁酸。
反应式如下：在装有搅拌器、滴液漏斗、球形冷凝管的250ml三口烧瓶中，加入7.1g（0.068mol）新蒸苯甲醛、0.7g TEBA（氯化三乙基苄基铵）和12ml（0.15mol）氯仿，加热、搅拌，用调温水浴锅加热至溶液温度为50 ～60 ℃ 时，从滴液漏斗缓缓滴加 26g 50% 氢氧化钠溶液，始终控制溶液温度在60 ～65 ℃ 之间。
相转移催化法合成扁桃酸的工艺研究
扁桃 酸 （ ｍ ａ ｎ ｄ ｅ ｌ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ） 具 有 较 强 的 抑 菌 作 用， 可用于 治疗 泌尿 系统等 疾病 ， 它在 医药 合成 中 具有 广 泛 的 用 途 ． 用 于合 成 环 扁 桃 酸 酯 、 头 孢 羟 唑、 羟苄 唑 、 匹莫 林 以及 一些 抗 生 素类 药 物． 也 用
２ ０ １ ６年 １ １ 月
文章编号 ： １ ０ ０ ７ － ２ ８ ５ ３ （ ２ ０ １ ６ ） １ １ － ０ ０ １ ５ — ０ ５
相 转移 催化 法合 成扁 桃 酸 的工 艺研 究
于 丽颖 ， 罗亚楠 ，郑 凤 梅
（ １ ． 吉林化工学院 化学 与制药工程学 院， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ ２ ； ２ ． 吉化炼油厂 ， 吉林 吉林 １ ３ ２ ０ ２ １ ）
基本相符． 关 键 词： 扁桃 酸 ； 十六烷基三 甲基溴化铵 ； 一 环糊精 ； 相转移催化
文 献 标 志码 ： Ａ Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． １ ６ ０ ３ ９ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｅ ｎ ２ ２ — １ ２ ４ ９ ． ２ ０ １ ６ ． １ １ ． Ｏ Ｏ ４ 中 图分 类 号 ： ０ ６ ２ ２ ． ５
第３ ３卷
第 １ １ 期
吉 林 化 工 学 院 学 报
Ｊ Ｏ Ｕ Ｒ Ｎ Ａ Ｌ Ｏ Ｆ Ｊ Ｉ Ｌ Ｉ Ｎ Ｉ Ｎ Ｓ Ｔ Ｉ Ｔ Ｕ Ｔ Ｅ ＯＦ Ｃ ＨＥ Ｍ Ｉ Ｃ Ａ Ｌ Ｔ Ｅ Ｃ Ｈ ＮＯ Ｌ Ｏ Ｇ Ｙ
பைடு நூலகம்
Ｖ０ １ ． ３ ３ Ｎｏ ． １ １ ＮＯ Ｖ ． ２ ０１ ６
产物产率的影响． 在单因素实 验的基础上 ， 根据 Ｂ ｏ ｘ — Ｂ ｅ ｎ ｈ ｎ ｋ ｅ ｎ设计原 理 ， 设 计三 因素三水平 响应 面分析 法， 建立二 次多项式 回归方程 的预测模型 ， 获得最佳工艺参数 ： 反应温度 ８ ０℃ ， 反应 时间 ２ ． １ ６ ｈ ， 催化剂 用量 ７ ． ５ ４％（ Ｃ Ｔ Ｍ Ａ Ｂ占 ５ ． ３ ７％， 口 － Ｃ Ｄ 占２ ． １ ７ ％） ， 摩尔 比ｎ （ 苯 甲醛 ） ： ｎ （ 氯仿 ） ：１ ： １ ． ３ ８ ． 在此条件下通过 曲面响应法预测 的扁桃酸的理论 产率为 ６ ３ ． １ ６％， 实际测得 扁桃 酸的产率 均值 为 ６ ３ ． ｏ ０ ％， 与理论 预测 值
超声波与相转移催化合成扁桃酸
作者简介：刘志雄（１９７３－），男，湖南新化人，讲师，硕士，从事化学工程和工艺的教学与研究，研究方向：医药中间体合成工艺研究。
（Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｕｚｈｘｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ）收稿日期：２００７－０９－２７第３７卷第６期２００７年１２月Ｖｏｌ．３７Ｎｏ．６Ｄｅｃ２００７超声波与相转移催化合成扁桃酸刘志雄（吉首大学化学化工学院湖南吉首市４１６０００）摘要：以超声波、相转移催化法合成了扁桃酸，同时采用正交设计法确定了反应优惠条件：以ＴＢＡＢ作相转移催化剂、原料配比ｎ（苯甲醛）∶ｎ（氯仿）＝１∶２．５、４０％的氢氧化钠、超声波功率１６０Ｗ、反应温度６０℃。
优惠条件下收率达到８７．６％。
由于采用低浓度的氢氧化钠，给生产操作带来了方便。
关键词：扁桃酸；超声波；相转移催化；季铵盐；正交设计法中图分类号：ＴＱ４６５．１文献标识码：Ａ文章编号：１００９－９２１２（２００７）０６－００３３－０３ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＭａｎｄｅｌｉｃＡｃｉｄＰｒｏｍｏｔｅｄｂｙＵｌｔｒａｓｏｎｉｃＰｈａｓｅＴｒａｎｓｆｅｒＣａｔａｌｙｓｔＬＩＵＺｈｉ－ｘｉｏｎｇ（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＪｉｓｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｓｈｏｕ４１６０００，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｔｈｅｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｔａｎｄｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ．Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｐａｒａｍｅｎｔｓｗｅｒｅｏｐｔｉｍｉｚｅｄｂｙｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄ．Ｔｈｅｏｐｔｉｍｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅａｓｆｏｌｌｏｗｓ：ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｔｗａｓＴＢＡＢ，ｍｏｌｅｒａｔｉｏｏｆＣ６Ｈ５ＣＨＯａｎｄＣＨＣｌ３ｗａｓ１∶１．２５，ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｐｏｗｅｒ１６０Ｗ，ｒｅａｃｔｉｏｎｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ６０℃．Ｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｔｈｅｙｉｅｌｄｏｆ８７．６５％ｉｓａｃｈｉｅｖｅｄ．ＵｓｉｎｇｌｏｗｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＮａＯＨｂｒｏｕｇｈｔｃｏｎｖｅｎｉｅｎｃｅｔｏｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍａｎｄｅｌｉｃａｃｉｄ；ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ；ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒｃａｔａｌｙｓｉｓ；ｑｕａｔｅｒｎａｒｙａｍｍｏｎｉｕｍｓａｌｔ；ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｍｅｔｈｏｄ!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体精细化工中间体ＦＩＮＥＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ１前言扁桃酸具有较强的抑菌作用，可用来治疗泌尿系统的疾病，是合成药环扁桃酯及滴眼药羟基苄唑药物和羟苄头孢菌素唑等的中间体［１，２］。
扁桃酸实验报告
一、实验目的1. 学习掌握扁桃酸提取的基本原理和方法。
2. 了解扁桃酸在植物中的分布及生理功能。
3. 学习使用紫外分光光度法测定扁桃酸含量。
二、实验原理扁桃酸是一种天然存在于植物中的有机酸，具有较强的抗氧化、抗菌、抗炎等生物活性。
本实验采用溶剂提取法从扁桃中提取扁桃酸，并通过紫外分光光度法测定其含量。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：新鲜扁桃、无水乙醇、硫酸、氢氧化钠、乙醚、氯化钠等。
2. 实验仪器：电子天平、紫外分光光度计、旋转蒸发仪、超声波清洗器、恒温水浴锅、研钵、漏斗、烧杯、容量瓶、移液管等。
四、实验步骤1. 扁桃酸提取（1）将新鲜扁桃去核，洗净，晾干。
（2）将扁桃研磨成粉末，过筛。
（3）取5g扁桃粉末，加入50ml无水乙醇，超声提取30分钟。
（4）过滤，取滤液。
（5）将滤液加入硫酸溶液中，调节pH值为2，静置过夜。
（6）取上层溶液，加入乙醚萃取。
（7）旋转蒸发仪蒸干乙醚，得到扁桃酸粗品。
2. 扁桃酸含量测定（1）配制标准溶液：准确称取10mg扁桃酸标准品，加入50ml无水乙醇，超声溶解，配制成100mg/L的标准溶液。
（2）测定吸光度：分别取0.1ml标准溶液和样品溶液，加入1.5ml无水乙醇，混合均匀，以无水乙醇为参比，在波长210nm处测定吸光度。
（3）绘制标准曲线：以标准溶液浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，绘制标准曲线。
（4）计算扁桃酸含量：根据样品溶液的吸光度，从标准曲线上查得扁桃酸含量，再根据样品质量计算扁桃酸含量。
五、实验结果与分析1. 标准曲线绘制以标准溶液浓度为横坐标，吸光度为纵坐标，绘制标准曲线。
结果显示，标准曲线线性良好，相关系数R²=0.998。
2. 扁桃酸含量测定根据样品溶液的吸光度，从标准曲线上查得扁桃酸含量为0.5mg/g。
六、实验讨论1. 实验过程中，超声提取时间对扁桃酸提取率有较大影响。
实验结果表明，超声提取30分钟时，扁桃酸提取率最高。
2. 在酸化过程中，pH值对扁桃酸的沉淀有较大影响。
R-(-)-扁桃酸的生物合成研究进展
Tetrahedron:Asymmetry,2004,15(2):207-211.
[3]Takahashi E,Nakamichi K,Furui M,et a1.R-(-)-Mandelicacid production from Racemic mandelic acids by pseudomonaspolycolor with asymmetric degrading activity[J].Journal ofFermentation and Bioengineering,1995,79(5):439-442.
3水解酶生物催化合成R-扁桃酸
腈水解酶是一类可以将腈转化成相应酸及氨基的酶。当以扁桃腈为底物时，脂肪族水解酶立体选择性地生成R型扁桃酸，最重要的是其理论动力学反应产物收率为100％。具体作用机制如图4所示。
D_L扁桃酸的合成研究_陈红飙
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合 成 化 学 Chinese Journal of Synthetic Chemistry
D/ L 扁桃酸的合成研究
陈红飙 , 林原斌 , 刘展鹏
(湘潭大学化学学院 , 湖南 湘潭 411105)
摘要 :对 D/ L 扁桃酸的合成工艺进行了优化 , 尤其在溶剂的选择与回收 、二氯化物的制备以及产品 的纯化与提
参考文献
图 1 D/ L 扁桃酸连续萃 取装置 A .被萃取液 ;B.产品和萃取液
3 的纯化 , 文献中均采用多次重结晶的方法来实 现 , 不仅操作繁 , 溶剂损耗大 , 而且产品在溶剂中溶解 量大 , 因而导致收率大为降低 。我们通过对影响产品
[ 1] Corson B.B ., et al nanic Synthesis[ M] .John Wiley :New York :1941, Collect .Voll.(Ⅰ):336.
方法 c 是我们研究的重点 , 虽然它有三步反应 , 但 每一步的收率都很高 。该路线存在的问题是每一步使 用的溶剂量大 , 产品的质量(外观及含量)不高 , 产品的 成本降不下来 。 为此 , 我们在溶剂的回收套用 , 产品及 中间体的纯化 , 以及产品的提取与纯化等方面进行了 深入的研究 , 使之更贴近工业化要求 , 达到降低成本 , 提高效益的目的 。
的文献 , 氯化结束后 , 是将反应产物与溶剂一起倒入冰 水中 , 当采用冰乙酸作溶剂时就难以回收溶剂 , 必将导 致工业生产成本大幅度提高 , 并加重了环境污染 。 我 们采取减压蒸馏回收溶剂后再用水洗涤的方法 , 回收 的溶剂只需简单处理就可套用 。
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合成化 学
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扁桃酸的制备
（《药物合成反应实验》考核）
【目的】
1. 学会利用卡宾中间体进行有机合成；
2. 学会使用相转移催化剂催化反应的方法。
【反应式】
【试剂】
苄氯5.5 mL(6.4 g , 0.05 mol)；三乙胺7 mL(5.1g ，0.05mol)；苯甲醛6.8 mL (7.1g ，0.067 mol)；氯仿12 mL (18g ，0.15 mol)；氢氧化钠13g （0.325 mol ）；1,2-二氯乙烷；乙醚；硫酸；无水硫酸钠；无水乙醇；甲苯。
【操作】
1. 苄基三乙基氯化铵（TEBA ）的制备
在干燥的100 mL 锥形烧瓶中加入5.5 mL 苄氯、7 mL 三乙胺、19 mL 1,2-二氯乙烷，振摇，使混合均匀，室温放置一周后，析出结晶，用干燥的布氏漏斗抽滤，用少量二氯甲烷或无水乙醚洗涤，置于真空干燥器中干燥后产量约10 g 。
2. 扁桃酸的制备
在集热式磁力搅拌器[1]上，安装具有搅拌子、温度计、滴液漏斗和球形冷凝管的250 mL 三颈瓶。
在三颈瓶中加入6.8 mL 苯甲醛、1.0 g TEBA 和12 mL 氯仿，在搅拌下用水浴慢慢加热反应液。
当温度达50-60℃时，开始慢慢滴加氢氧化钠溶液[2]，滴加过程中需控制反应液温度在55～65℃之间，整个滴加过程需45-60分。
滴加完毕后，保持此温度继续搅拌1h [3] 。
将反应液用140 mL 水稀释，每次用15 mL 乙醚萃取两次[4]，合并乙醚萃取液，倒入指定容器回收。
此时水层为亮黄色透明状，用50%硫酸酸化至pH 1-2后，再每次用30 mL 乙醚萃取两次，合并酸化后的乙醚萃取液于干燥的250mL 锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，放置12小时以上。
以干燥并称重的100mL 茄形瓶为蒸馏瓶，将干燥后的乙醚萃取液加入其中，于水浴中常压蒸馏乙醚，此刻蒸出的乙醚倒入指定容器回收。
最后用循环水式真空泵减压蒸尽残留的乙醚[5]，得粗产物，称重，计算产量和产率。
粗产物约为6-7g 。
将粗产物用甲苯-无水乙醇（8:1）进行重结晶（每克粗产物约需3mL ），趁热用折叠的扇形滤纸过滤，母液在室温下放置使结晶慢慢析出，冷却后抽滤，即得精产物，称重，计算产量、回收率和总产率。
产品为白色结晶，产量约为4-5g ，熔点为 118-119℃。
【注释】
1. 相转移反应是非均相反应，搅拌必须是有效而安全。
2. 配制方法：用烧杯称取13 g 氢氧化钠，然后量取13 mL 水加入其中，搅拌至全溶。
配制的氢氧化钠溶液呈粘稠状，腐蚀性极强，应小心操作。
所用的滴液漏斗滴毕后要立即清洗干净，以防活塞受腐蚀而粘结。
3. 此时可取反应液用广泛试纸测其pH 值：当反应液pH 值近中性时方可停止反应；否则，要继续延长反应时间，直至反应液pH 值为中性。
4. 以除去反应液中未反应完的氯仿。
5. 回收溶剂和重结晶均为无水操作，切忌将水蒸气和水带入相关的容器中。
【思考题】
1. 该反应过程中为什么必须保持充分的搅拌？
2. 该反应为放热反应，为什么开始反应加热到55℃才滴加氢氧化钠水溶液？
3. 反应过程中为什么要控制反应温度，使反应液处于缓慢回流状态？
4. 本实验中酸化前后两次用乙醚萃取的目的何在？
5. 相转移催化法有何特点？
6. 根据相转移催化原理，写出本反应中离子的转移和二氯卡宾的产生及反应原理。
H O + CHCl 3NaOH TEBA H COOH
OH。