肿瘤细胞周期
细胞周期素与肿瘤放射敏感性
些 细胞 可 以 暂 时地 离 开增 殖 周 期 ， 保 持 增 殖 的能 力 ， 于 但仍 处
这 样 一种 状 态 的 细胞 被 称 为 Ｇ 期 细 胞 。细 胞 周 期 的时 间 随 。 着 不 同 的生 物 种 属 、 织 以 及 不 同 的 生 理 状 态 可 以 有 很 大 的 组 波 动 ， 整个 细 胞 周期 的长 度 则 主要 取 决 于 Ｇ 期 口 。 而 ］ 细胞周期是细胞生命运 行的核 心， 一个高 度有序 、 是 环 环 相 扣 、 密 调 节 、 胞 内外 信 号 交 互 作 用 的 过 程 。细 胞 周 精 细 期 是 在 一 整 套 精 密 的 周 期 蛋 白依 赖 性 蛋 白 激 酶 （ ｙｌ —ｅ ｅｃ ｎｄ — ｉ
王 若 峥 审校
乌鲁木齐 ８０１） ３ ０ １
（ 疆 医科 大 学 附 属 肿瘤 医 院放 疗 一 科 ， 疆 新 新
文 章 编 号 ：０ ９５ ５ （ ０ ８ １ － ５ ＯＯ １ ０ — ５ １ ２ ０ ） １１ １ — ３
近 年 研 究 支 持 肿 瘤 是 一 种 细胞 周 期 病 ， 在 各 种 致 瘤 因 是 素 的作 用 下 最 终 导 致 细 胞 周 期 异 常 而 产生 的 ， 瘤 的 本 质 在 肿 于细胞周期调节失调失控 ， 胞无限制 、 细 自主 的增 殖 和分 裂 。
ｐ ｎ ｅ ｔ ｉａｅ ， Ｄ ） 相 关 的 周 期 蛋 白 （ ｙ ｌ ｓ 以 及 周 ｅ ｄ ｎ ｎ ｓｓ Ｃ Ｋｓ 和 ｋ Ｃ ｃｉ ） ｎ
２ Ｃ ｃ ｎＤ１ Ｃ ｃｉ ｌ的结构 与功 能 ｙｌ 、 ｙ ｌ Ｂ ｉ ｎ
ｃｉ Ｄ１ 因是 细 胞 周 期 调 节 因 子 中 已 被证 实 的 与肿 ｌ 基 ｎ 瘤最相关的原癌基因 。 ｙｌ Ｃ ｃｉ Ｄ１是 在 研 究 甲 状 腺 癌 时 发 现 ｎ 的， 定位 于染 色体 １ ｑ ３长 度 约 １０ｋ ］ １１ ， ２ ｂ 。基 因 跨 距 约 １ ５ ｋ ， 有 ５个 外 显 子 ， 动 子 区域 有 Ｓ １结 合 位 点 而 无 Ｔ ｂ含 启 Ｐ Ａ—
细胞周期调控和肿瘤发生的关系研究
细胞周期调控和肿瘤发生的关系研究通过多年的研究，科学家们逐渐揭开了细胞周期调控和肿瘤发生的关系。
细胞周期是指从细胞分裂到下一次细胞分裂的过程，分为G1、S、G2和M四个阶段，其中通过DNA复制的S期是最重要的阶段之一。
而肿瘤是指由于细胞长期暴露于致癌物质等刺激因素下，导致细胞不断增殖而形成的疾病。
那么，为什么细胞周期的调控会与肿瘤发生有关呢？首先，我们需要了解细胞周期调控的基本机制。
细胞周期调控主要由细胞周期蛋白激酶（CDK）和Cyclin等多种蛋白质复合物共同完成。
CDK是一种酶，需要结合Cyclin才能活化，不同的Cyclin对应不同的细胞周期阶段。
例如，G1/S期转换时需要Cyclin D/CDK4活性化，S期则需要Cyclin E/CDK2活性化。
此外，细胞周期调控还受到多种激酶、磷酸酶、抑制因子等多种调控因素的影响。
而肿瘤发生的机制涉及多种因素，其中细胞周期的异常调控是一个非常重要的因素之一。
有研究表明，肿瘤细胞往往会表现出细胞周期不正常的现象，比如不受外界刺激而不断分裂、细胞周期的阻滞失效等。
这些都是由于细胞周期调控机制的紊乱所导致的。
细胞周期的异常调控是肿瘤发生的根本原因之一。
常见的肿瘤抑制基因和肿瘤促进基因在细胞周期调控中都扮演着非常重要的角色。
肿瘤抑制基因能够抑制细胞分裂，并参与G1期和G2期的调节，如P53和P21基因。
而肿瘤促进基因则可以刺激细胞分裂，促进细胞周期的转换，如标记S期和G2期的CyclinA。
在很多情况下，肿瘤细胞往往会出现这些基因的缺陷或突变，影响正常的细胞周期调控机制，进而导致肿瘤的发生。
例如，P53基因的缺失或突变会导致细胞周期的紊乱及细胞凋亡的抑制，从而导致肿瘤发生。
因此，研究细胞周期机制、肿瘤基因突变等方面，对于肿瘤的预防和治疗具有非常重要的意义。
近年来，不断涌现的新技术（如基因编辑技术、单细胞测序技术等）让我们更加深入地了解了细胞周期调控和肿瘤发生的机制。
肿瘤细胞生物学1-2
(4)细胞周期与抗肿瘤治疗
抑制Cyclin表达，阻止抑癌细胞异常增殖；
限制CDK活性，抑制肿瘤过度生长；
提高CKI表达水平，减轻肿瘤细胞增殖失控；
抑制E2F活性，阻止肿瘤细胞增殖；
增强p53作用，介导肿瘤细胞凋亡；
利用Chk缺陷，加速肿瘤细胞死亡。
3.肿瘤细胞的增殖特点
(1)细胞生长控制反应丧失
移，但转移必定包含一个浸润的过程，它们共
同构成恶性肿瘤的播散。
1.浸润
浸润是指恶性肿瘤在质和量方面异常地 分布于组织间隙的现象，是肿瘤细胞粘连， 酶降解，移动，基质内增殖等一系列过程的 表现。通常，肿瘤浸润发生于恶性肿瘤。
浸润过程
由细胞粘附因子介导的肿瘤 细胞彼此之间的粘附力减少 肿瘤细胞表达 上皮性钙粘素下调
MPF=CDK+ Cyclin
促使间期核膜破裂，细胞核解体；
MPF的 作用
促使染色质凝聚为染色体；
促使核骨架崩解。
MPF活性在细胞分裂中呈周期性改变：当细胞处于间期 时，检测不到MPF活性；处于分裂期时MPF有活性。
（2）细胞周期调控机制
细胞周期得以进行的核心机制是在一系列cyclin
时相起伏的调控下，相应的CDK依次激活，驱使细胞
2细胞周期调控机制细胞周期得以进行的核心机制是在一系列cyclin时相起伏的调控下相应的cdk依次激活驱使细胞通过g1sg2期达到m期细胞一分为二实现忠于亲代的细胞复制这一过程的顺利完成依次激活驱使细胞通过g1sg2期达到m期细胞一分为二实现忠于亲代的细胞复制这一过程的顺利完成取决于细胞周期是否启动和能否忠于运行取决于细胞周期是否启动和能否忠于运行
(4)细胞生长的密度依赖性抑制作用降低； (5)恶性肿瘤细胞的“永生性”；
细胞周期异常与肿瘤治疗
细胞周期异常与肿瘤治疗在肿瘤学领域，研究细胞周期异常与肿瘤治疗的关系已成为一个热门话题。
细胞周期是指细胞自生长到分裂的整个过程，包括G1期、S 期、G2期和M期。
细胞周期的异常与肿瘤的发生、发展以及治疗反应密切相关。
本文将探讨细胞周期异常与肿瘤治疗之间的相互影响。
一、细胞周期异常及其与肿瘤发生的关系细胞周期异常是指细胞在某个特定的阶段停滞或过度进展，从而影响正常的细胞分裂和生长。
这种异常的产生往往与DNA损伤、异常表达的细胞周期蛋白以及调控细胞周期的信号通路异常有关。
细胞周期异常会导致DNA复制不完整、染色体异常、基因突变等，从而增加了细胞的不稳定性，促进了肿瘤的发生和发展。
二、细胞周期异常与肿瘤治疗的关系细胞周期异常在肿瘤治疗中起到重要的作用。
许多抗肿瘤药物都是通过干扰或阻滞细胞周期中的某个特定阶段来抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
例如，经典的细胞毒性药物如环磷酰胺和顺铂可通过干扰细胞的DNA复制和DNA损伤修复过程来抑制肿瘤细胞的增殖。
此外，通过靶向细胞周期调节蛋白的药物也取得了一定的疗效，如CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的应用。
三、细胞周期相关分子标志物在肿瘤治疗中的应用近年来，越来越多的研究表明某些细胞周期相关分子标志物在肿瘤治疗中具有重要的临床意义。
例如，通过检测肿瘤组织中的Ki-67、PCNA和p53等细胞周期相关分子标志物的表达水平，可以评估肿瘤细胞的增殖活性、DNA损伤程度以及治疗的反应程度。
这些分子标志物的变化可以帮助医生制定个体化的肿瘤治疗方案，提高治疗的效果。
四、细胞周期异常与肿瘤免疫治疗的关系细胞周期异常对肿瘤免疫治疗的效果也有一定的影响。
研究发现，细胞周期异常的肿瘤细胞在免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的治疗下更容易受到免疫系统的攻击，从而增强了免疫治疗的效果。
此外，一些细胞周期相关蛋白也被证实与肿瘤免疫治疗的预后和反应相关。
结束语细胞周期异常与肿瘤治疗之间存在着紧密的联系。
细胞周期的调控机制及其在治疗肿瘤中的应用
细胞周期的调控机制及其在治疗肿瘤中的应用细胞是生命存在的最基本单元，它们需要持续不断地分裂来维持生命的延续。
这个过程称为细胞周期，包括四个阶段：G1期、S期、G2期和M期。
不同的细胞周期阶段具有不同的生物学特征，它们是通过一系列的生物化学反应来调控的。
在细胞周期调控中，许多蛋白激酶和蛋白激酶抑制剂发挥关键作用。
在肿瘤治疗中，我们可以利用这些调控机制来阻止恶性肿瘤细胞的生长和分裂。
G1期是细胞周期中最长的阶段，也是细胞生长和代谢活动最为活跃的阶段。
在G1期，细胞会合成新的细胞器和蛋白质，并进行DNA修复和检查，以确保没有受到损伤。
如果细胞处于不利的环境下，或者检查发现DNA受损，细胞将停滞在G1检查点，以确保正确的复制。
在G1检查点，细胞会激活一个蛋白激酶复合物，即CDK4/6-磷酸化的P-RB蛋白，通过调节转录因子的作用，促进细胞进入下一个阶段的S期。
S期是细胞周期的第二个阶段，细胞在S期中会进行DNA复制，将单倍体的DNA复制成二倍体。
在S期中，细胞会活化CDK2蛋白激酶，与其结合的CyclinE-CDK2复合物会磷酸化数个底物，包括RB蛋白，促进DNA复制和细胞生长。
G2期是细胞周期中的第三个阶段，此时细胞会进行检查以确保已经正确地复制了DNA。
如果细胞处于不利状态或DNA没有完成复制，则细胞将停留在G2检查点，继续处理已有的DNA。
在这个检查点，复杂的信号通路会判断DNA是否正确复制，如CDK1与CYCLIN B1形成复合物，向下调配合成相关的蛋白。
M期是细胞周期的最后一个阶段，此时细胞会开始分裂过程，分裂成两个新细胞。
在M期中，细胞会活化CDK1，为细胞分裂和染色体分离做准备。
细胞周期调控的各个阶段需要诸多蛋白质及其复合物进行协同配合，特别是CDKs和Cyclins。
如果这个协调过程出现失调，可能会导致癌症等疾病的发生。
以癌症为例，癌症细胞的分裂周期速度往往超过正常细胞的速度，从而导致肿瘤快速生长扩散。
细胞周期在肿瘤中的重要作用
细胞周期在肿瘤中的重要作用细胞生命周期是指细胞在生长、复制和分裂过程中的一连串基本事件。
包括G1期、S期、G2期和M期（有些教科书中还包括G0期）。
这些基本事件有着严格的时间间隔，并依赖于一系列的分子机制。
细胞周期在正常细胞生长和分裂中起着决定性的作用。
然而，在肿瘤生长和发展中，细胞周期也起着关键性的作用。
研究表明，肿瘤细胞周期常常是不正常的。
肿瘤细胞可以跳过某些细胞周期阶段，比如G0期或G1期。
由于跳过了这些阶段，肿瘤细胞可以迅速增殖，形成肿瘤组织。
肿瘤细胞周期的不正常进程主要是由于细胞周期调控机制的失控所导致的。
正常情况下，细胞周期调控机制能够控制细胞周期的各个阶段。
细胞周期调控机制包括细胞周期检查点、细胞周期蛋白以及其他相关的细胞周期蛋白激酶等。
在肿瘤生长和发展的过程中，细胞周期调控机制往往失调。
肿瘤细胞中常常会出现细胞周期检查点的故障，使得细胞能够在基因损伤的情况下完成细胞周期。
此外，肿瘤细胞的细胞周期调控蛋白也常常发生异常。
例如，某些癌症细胞中的p53等细胞周期调控蛋白常常发生异常，导致细胞周期异常，从而在肿瘤生长和发展中起着关键性的作用。
肿瘤细胞周期的异常表现为癌细胞的快速增殖。
这些快速增殖的细胞往往是不稳定的，因为它们在很短的时间内就会完成细胞周期。
这种不稳定性可能导致细胞遗传材料的损伤。
随着癌细胞的不断增殖，这些遗传损伤积累起来，形成了更为具有侵袭性的肿瘤组织。
因此，在肿瘤疾病的研究和治疗中，细胞周期的研究显得尤为重要。
对抗肿瘤细胞周期，是目前肿瘤治疗的一个重要策略。
目前已有许多治疗肿瘤的药物，其中不少是针对肿瘤细胞周期的。
这些药物能够干扰细胞周期的不同阶段，从而抑制癌细胞的增殖和扩散。
除了药物治疗，放射疗法也是利用不同阶段细胞对放射线不同的敏感性实现治疗目的的。
肿瘤细胞周期研究还有很大的发展和应用前景。
未来的研究将提高对细胞周期调控机制的了解，寻找肿瘤细胞周期调控的新靶点和新药物。
细胞周期与肿瘤
细胞周期调控与肿瘤Cell Cycle Control and Cancer主要内容细胞周期概述细胞周期运行的分子机制——CDKs调控机制 细胞周期运行的的启动和监控细胞周期的启动—限制点细胞周期的监控—检查点细胞周期与肿瘤发生、治疗、耐药细胞周期概述增殖是生命的基本特征种族的繁衍、个体的发育、损伤的修复一个受精卵发育为初生婴儿，细胞数目增至1012个，长至成年有1014个成人体内每秒钟仍有数百万新细胞产生，以补偿血细胞、肠粘膜上皮细胞等的衰老和死亡。
无限制的增殖是一场灾难！细胞无限制增殖对个体来说意味着癌症个体无限制繁殖对地球来说意味着灾难一个大肠杆菌若按20分钟分裂一次，并保持这一速度，两天即可超过地球的重量。
细胞的增殖由细胞周期系统执行什么是“细胞周期”¾连续分裂的细胞从一次分裂完成开始¾到下一次分裂完成为止，所经历的全过程。
¾细胞周期是细胞复制/繁殖的过程¾其结果是产生两个子细胞。
细胞周期三个重要事件：细胞内容物加倍（doubling of cell mass）染色体的忠实复制染色体精确的分离和细胞内容物的大致等分细胞周期的四个时相：G1、S、G2、M间隔（G1、G2）: 感受促增殖或抑增殖的信号复制细胞器和胞质组分；合成（S）: 染色体复制；分裂（M）: 染色体分离和其他细胞组分分配到两个子细胞。
间期(G1、S、G2）分裂期（M)分裂期分为四个阶段Prophase(早期)Metaphase(中期)Anaphase(后期)Telophase(末期) Spindle fibres/Prophase: Chromatin condenses into chromosomes；Nuclear envelope starts to disappear.Metaphase：Chromosomes attach to spindles andalign at the equatorial plate.Anaphase：Sister chromatids separate and move apart.Telophase: Daughter chromosomes arrive the pole of spindle；A new envelope reassembles; Cytoplasm divides.不同细胞的分裂速率不一样酵母细胞：2小时变形虫：几天人胚胎细胞：15-20分钟人成年细胞：8小时-100天主要内容细胞周期概述细胞周期运行的分子机制——CDKs调控机制 细胞周期运行的的启动和监控细胞周期的启动—限制点细胞周期的监控—检查点细胞周期与肿瘤发生、治疗、耐药细胞周期调控的关键因子的发现——2001年诺贝尔生理学医学奖Paul Nurse：1990，发现MPF中具有激酶活性的蛋白是cdc, 其活性需要cyclin，称之CDK（cyclin-dependent kinase）。
细胞周期与肿瘤、化疗及放疗
乳腺癌内分泌治疗
•卵巢切除术 •雌激素 对绝经前期无效 •雄激素 •黄体酮类 •肾上腺皮质激素
乳腺癌内分泌治疗 •抗雌激素药物 三苯氧胺
•雌激素合成抑制剂 氨鲁米特
•促生殖腺激素释放激素
•绝经前或绝经期：卵巢切除+三苯氧 胺或氨鲁米特
•绝经后：三苯氧胺（一线）氨鲁米 特（二线）
乳腺癌化疗
•单一化疗 有效率 20-30% •联合化疗 有效率50-60% •高剂量化疗 有效率30-80%
Cdks 的调节
磷酸化与去磷酸化 与cyclins 结合 与Cdis结合 泛素（ubiquitin）
二、细胞周期蛋白或周期素（cyclins）
•概念：是一类随细胞周期的变化呈周期 性出现和消失的蛋白质，已发现A、B、C、 D、E、F、G 、 H 八种，各有相应Cdks。
G1 期：C、D1、2、3、E、G、H S期： A、F、（PCNA不与Cdks结合，而 与聚合酶结合，促进DNA链延升） G2/M：A、B1、2
方法应用免疫组织化学sp法结合微波抗原修复法对53发性胰腺癌和42例胰腺良性病变及正常组织中p16蛋白及cyclind1蛋白进行检测结果胰腺癌组织胰腺良性病变和正常组织中p16蛋白的阳性率分别为66和85cyclind1表达的阳性率分别为52和23p16及cyclind1蛋白表达与胰腺癌的组织分化病理分期及术后生存期密切相关
•同步化作用： 先用细胞周期特异 药物将肿瘤细胞阻止于某一周期， 撤药后使肿瘤细胞同时进入下一周 期，再应用针对此周期的药物
5、根据细胞周期应用抗肿瘤药物的 注意事项 •细胞周期check point特异药物
•耐药性：选择合理药物和时间
•杀伤增殖细胞的同时使静止期细胞 进入细胞周期，周转速度加快