抗生素骨水泥的研究现状

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抗生素骨水泥的研究现状
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【关键词】 抗生素 骨水泥 研究现状
自上世纪50年代末Charnley等人将人工关节置换技术率先引入关节
疾病的治疗领域以来，经过将近50年的研究和发展，人工关节置换
理论日臻完善，置换技术日臻成熟，与其它传统关节疾病治疗手段相
比人工关节置换术的应用能够迅速缓解疼痛，显著改善病废关节功
能，提高患者生活质量，减少住院费用缩短住院时间等诸多优点，迅
速受到整形外科医生的重视和众多遭受严重关节病患折磨患者的欢
迎。目前，现代人工关节技术已经成为全身大关节疾病终极治疗的最
佳技术手段，在世界范围内得到广泛的应用和推广。
当前以人工全髋关节和人工全膝关节置换术为代表的关节置换
手术，每年开展的手术例数都在大幅度增加。根据美国整形外科医生
学会统计[1]：2003年美国初次全髋置换22万例，比1996年增加38%，
并且这一数字在2030年将达到57.2万例，(其中包括97000例需要
翻修的)，2003年初次全膝置换41.8万例。因此可以预期，伴随世
界老龄化人口的不断增长，人们对生活质量要求的日益提高，医疗保
险体制的持续完善，人工关节置换手术的绝对数量还会在相当长的时
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间内迅速增长。在人工关节置换术取得巨大成功的同时，它的并发症
所带来的诸多问题也引起了整形外科医生的重视。术后感染，假体松
动，骨折，脱位等，在以上的诸多并发症中，术后假体周围感染仍然
是一个可能导致灾难性结局的严重问题。虽然目前经过骨水泥技术的
提高，手术室层流技术的应用以及空气隔离的采用，关节置换术后感
染的发生率已经由Charnley年代的10%下降至目前的1%～2%[2]，但
有鉴于关节感染一旦发生，不但有可能导致假体置换手术失败，也必
将增加患者住院时间，治疗费用及关节功能受损等，不但给患者带来
巨大的精神和经济压力，同时也是困扰着临床外科医生的一个重要原
因。因此最大限度的降低和有效控制人工关节置换术后的感染发生，
一直是人工关节领域的重要研究课题。
自从1970年Buchholz、Engelbrecht等首次将抗生素骨水泥尝
试应用于控制关节感染以来，人们开始认识这种局部给药系统的优
点，并广泛应用于预防和治疗骨科相关感染，尤其是对于假体周围感
染的治疗取得很好的效果。随着抗生素工业的发展，新的生物材料的
发明及假体周围致病菌耐药性的变化，现在人们把更多的抗生素加入
骨水泥。但这些抗生素骨水泥的有效性，安全性以及对骨水泥自身理
化性质的影响都是值得关注的问题。本文就抗生素骨水泥的研究现状
作一综述。
1 抗生素选择
控制关节局部的感染，首要问题是选择合理的抗生素。目前见诸
报道的加入骨水泥的抗生素包括庆大霉素，妥布霉素，万古霉素等。
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考虑到关节局部用药的高浓度性，以及骨水泥和单体发生化学反应过
程中的产热对抗生素可能产生的影响等特殊性，理想的抗生素应该尽
可能的符合下列各项要求[3]：抗菌谱广，安全性，热稳定性，水溶
性及低过敏性等。但目前还没有一种抗生素能完全满足上述要求：庆
大霉素，妥布霉素因抗菌谱广、耐热稳定性好、吸收迅速最早应用。
但近年来由于其耐药菌的增多，人们开始尝试其他的抗生素如万古霉
素，虽然具有较强的抗菌能力和较宽的抗菌谱，但它的热稳定性还不
能确认[4]。为了弥补一种抗生素的上述不足，把2种具有互补性的
抗生素同时和骨水泥混合，不失为一种解决办法。如Neut的研究中，
庆大霉素骨水泥中分别加入夫西地酸，克林霉素，可以大大提高其抗
菌性能，而且加入夫西地酸可以抵抗耐庆大霉素菌株[5]。有实验证
明万古霉素骨水泥中添加另一种抗生素(例如妥布霉素，亚胺培南)
可以增加总的释放量[6,7]。
2 增加抗生素释放浓度的办法
抗生素骨水泥作为占位器使用于关节感染后Ⅱ期翻修前，被证明
是目前可以在感染关节局部释放有效浓度抗生素的主要的也是唯一
实用的方法。

毫无疑问，抗生素从骨水泥中持续释放并在局部形成较高的药物
浓度是其有效控制感染的前提。一般来说，抗生素骨水泥中的抗生素
含量越多，释放越多。这一方面是因为抗生素绝对浓度的增加导致的
必然结果，如Drognitz等[8]认为骨水泥中抗生素的释放可能是通过
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浓度梯度的弥散作用，释放浓度随时间逐渐降低，故抗生素的含量越
高，抗生素越容易释放，另一方面，因为抗生素主要从骨水泥占位器
的表面、裂缝以及空隙释放。有实验报道，尽管大多数抗生素释放发
生在最初的9周时间里，但如果能够有效增加占位器的孔隙，在9周
后仍然可以见到抗生素的不断释放。目前，关于不同抗生素骨水泥中
不同的抗生素释放率和此种骨水泥的不同孔隙率密切相关以被越来
越多的实验证实[9～11]。基于此，现在人们开始寻找在抗生素骨水
泥中加入能够增加孔隙率的添加剂，以期达到最终增加抗生素释放的
目的，并已经取得了一定的成果。如Virto[12]的研究证实，在骨水
泥中加入乳糖，可以大幅度增加庆大霉素的释放浓度，能够达到市售
抗生素骨水泥CMW1释放庆大霉素浓度的四倍以上。在Mclaren的实
验中，使用了sucrose、xylitol、rythritol 3种可溶性微粒子添加
剂，证实了可溶性微粒子能增加骨水泥的渗透性及最终的释放率，并
且微粒子的可溶性高低和孔隙率的形成以及释放率无关[13]。有研究
[14]证实木糖醇和甘氨酸加XPMMA后均可以增加达托霉素的释放率，
加入木糖醇后使达托霉素释放率增加2.67倍，而甘氨酸为1.78倍。
除了在抗生素骨水泥中加入添加剂外，人们还发现了一些其他可
能增加抗生素释放的方法。如yan的研究结果表明：连续低频超声体
外条件下10%100 mW/cm2超声组和10%300 mW/cm2超声组在浸泡24 h
后的药物释放分别较10%对照组增加71.77%、73.62%，5%100 mW/cm2
超声组和5%300 mW/cm2超声组分别较5%对照组增加13.03%、23.78%。
超声强度和药物载荷均显著增加骨水泥中万古霉素的释放。体内条件
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下超声组药物释放量在术后1、5 d分别较对照组高148.18%、
82.39%[15]。
3 关节局部释放抗生素的有效性和安全性
目前诸多关于抗生素骨水泥的研究结果都证明了关节局部释放
抗生素的有效性。Heybeli等将先锋V分别混合海藻酸钠，硫酸钙+
生物玻璃，硫酸钙+羟基磷灰石及硫酸钙四种不同的材料治疗兔子骨
髓炎，最长检测30 d后的血药浓度，所测浓度均高于最小抑菌浓度
[16]。Shirtliff等[17]用羟基磷灰石载万古霉素治疗兔胫骨骨髓炎，
治愈率达81.8%，而载万古霉素聚甲酸丙烯酸甲酯水泥珠的治愈率为
70%。系统静脉给药治愈率低于50%。CPC与PMMA相比具有温和固化，
优良的生物相容性，可降解性等优点。但在人工关节术后感染翻修术
中能否代替PMMA还需要进行大量的研究。
由于在骨水泥中加入抗生素制成的占位器植入体内后，在关节局
部释放抗生素的时间可达数月之久[18]，因此，在考虑抗生素关节局
部释放显示出高浓度，可持续，有效性的诸多优点的同时，人们也同
时关注局部抗生素的高浓度释放，是否会引发局部和全身的毒副作
用。目前关于抗生素骨水泥毒副作用的研究，多使用抗生素骨水泥与
静脉给药的血清浓度进行比较的方法完成。例如在一药代动力学实验
中[19]，10例患者使用0.5%的万古霉素骨水泥固定假体，血中浓度
3 μg/ml，仅为中毒剂量的1/30，10 d后尿液中未检出万古霉素。
而在另一项实验中收集10名患者术后72 h血尿及引流液进行分析，
引流液1 h浓度103 μg/L，40 h后降为15.1 μg/L;血清最大值3 h
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浓度0.94 μg/L， 40 h降为0.2 μg/L;尿中12 h 57.8 μg/L，20
h 12.6 μg/L[20]。
尽管证明全身毒性反应的证据并不多，但还是发现了过敏反应的
案例。Richtel等[21]报道1例因植入庆大霉素骨水泥的患者发生Ⅳ
型超敏反应。同时，关于局部毒性反应的可能性也应该引起作者的注
意。尽管临床上还没有关于成骨细胞受影响的研究结果，但在使用高
剂量抗生素骨水泥的情况下，有时局部浓度可以达到2 mg/ml[22]，
而这样高浓度的局部抗生素释放究竟是否会带来对关节周 围组织的
有害影响还不得而知。有研究[23]证实将来自人松质骨的成骨细胞暴
露于0 μg/ml～1 mg/ml的庆大霉素液体中4 d，0.1 mg/ml中碱性
磷酸酶减少，0.7 mg/ml时DNA的总数减少。另一项研究中比较头孢
唑啉与万古霉素对成骨细胞的影响，证明万古霉素1 mg/ml对成骨细
胞复制无影响，达到10 mg/ml导致细胞死亡;头孢唑啉0.1 mg/ml时
无影响，0.2 mg/ml时影响细胞复制，10 mg/ml时导致细胞死亡[24]。
说明万古霉素与头孢唑啉或氨基糖甙类比较对成骨细胞毒力较小。

总的来看，抗生素骨水泥的全身和局部毒副作用如何，仍有待于
更有说服力的研究证明。因此避免关节局部生素骨水泥的过高积聚不
失为谨慎而又明智的做法。有作者认为高浓度的抗生素骨水泥占位器
的抗菌效果与静脉使用抗生素相近，抗生素与骨水泥按1∶10比例制
做的骨水泥占位器，能在几个月内释放达到治疗水平的抗生素，并且
没有发生与此有关的不良反应[25]。综合当前的研究结果，每40 g