幽门螺杆菌细胞毒素相关蛋白A与动脉粥样硬化的相关性研究进展

龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 幽门螺杆菌细胞毒素相关蛋白A与动脉粥样硬化的相关性研究进展 作者：贾意国 王虹 王慧 曲宝戈 来源：《中国医药导报》2015年第16期

[摘要] 幽门螺杆菌细胞毒素相关蛋白A（CagA）阳性菌株感染与动脉粥样硬化关系尚无一致结论。目前大量研究认为其可促进动脉粥样硬化的形成和发展，是动脉粥样硬化的重要危险因素之一，其主要机制可能是通过导致炎症损伤、血脂代谢紊乱、免疫反应和直接作用等多种途径影响动脉粥样硬化的病理演变过程。但亦有一些研究持相反的观点，认为CagA+Hp菌株感染与动脉粥样硬化的发生无关，其并未参与动脉粥样硬化的形成过程，因此，二者之间的确切关系尚不明确，还需要做更加深入的研究，从而为动脉粥样硬化的防治提供可靠的理论依据。

[关键词] 幽门螺杆菌；细胞毒素相关蛋白A；动脉粥样硬化；机制 [中图分类号] R543.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）06（a）-0062-04 Research progress on the correlation between the cytotoxin associated gene A with Helicobacter pylori and atherosclerosis

JIA Yiguo WANG Hong WANG Hui QU Baoge Department of Geriatrics， Taishan Hospital， Shandong Province， Tai'an 271000， China [Abstract] The correlation between the cytotoxin associated gene-A-positive with Helicobacter pylori and atherosclerosis is unknown. Most studies have found that it may promote the formation and development of atherosclerosis and one of the important risk factor of atherosclerosis， and it may be resulted through inflammatory lesions， lipid metabolism disorder， immune response， direct action and etc. However， the opposite point of view thought that Hp-CagA-positive strains infection did not involve in atherosclerosis. Thus， the exact relationship between them still needs to do an in-depth research， thereby， providing theoretical foundation for the prevention and therapy of atherosclerosis.

[Key words] Helicobacter pylori； Cytotoxin associated gene A； Atherosclerosis； Mechanism 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是引起心脑血管疾病的主要病因之一，严重危害人类身体健康。动脉粥样硬化的确切病因及发病机制尚未完全阐明，目前研究发现，动脉粥样硬化除了与传统的高血压、高血脂、糖尿病等高危因素相关外，还与慢性感染和炎症有着密切的关系。Tamer等[1]通过临床病例对照研究发现幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染与动龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn 脉粥样硬化关系密切，它可能通过促进动脉粥样硬化的形成和发展，进而导致心脑血管疾病的发生，而Hp细胞毒素相关蛋白A（cytotoxin-associated gene-A，CagA）在其中起着至关重要的作用，因此本文将Hp CagA与动脉粥样硬化相关性研究进展做一综述。

1 Hp CagA与动脉粥样硬化及其相关性心脑血管疾病发生的关系 大量文献发现，Hp CagA与动脉粥样硬化发生密切相关。Mayr等[2]研究发现，长期CagA+Hp感染可显著增加颈总动脉内膜厚度，而且CagA抗体滴度越高，内膜增厚越明显。Shmuely等[3]通过超声心动图等检查发现，CagA抗体还与主动脉粥样硬化斑块存在显著联系，可能参与了斑块的炎症过程。CagA还与斑块的稳定性有关，Gabrielli等[4]研究发现，不稳定性斑块组CagA抗体阳性率为80%，而稳定性斑块组阳性率为37.5%，存在显著差异，提示CagA+Hp感染可能破坏斑块的稳定性，导致不良事件发生。CagA+Hp与动脉粥样硬化相关性心血管疾病也存在一定的关系。Singh等[5]通过平均4.9年的随访发现，CagA抗体在发生冠心病的患者中明显高于未发生冠心病者，提示CagA+Hp感染可能增加冠心病发病率。Pasceri等[6]根据有关研究进行的Meta荟萃分析显示，在10个回顾性研究（患者组1527例，对照组1661例）中，冠心病患者与CagA阳性菌株相关，而与CagA阴性菌株无关；在3个前瞻性研究（患者组701例，对照组1439例）中，冠心病患者与CagA+Hp菌株关系密切。Whincup等[7]研究发现AMI患者中Hp感染率明显高于对照组，进一步研究证实，只有CagA+Hp感染才与AMI相关，单纯Hp抗体阳性患者与CHD无明显相关性。而Gunn等[8]测定了342例AMI患者和214例正常对照组人群的CagA抗体发现，AMI组和对照组CagA抗体阳性率分别为38.0%和30.8%；其中

但也有不少学者持相反观点，认为Hp CagA与动脉粥样硬化的发生和发展无关。Markus等[12]研究发现CagA+Hp菌株感染患者颈动脉内膜中层厚度与正常对照组无显著差异，认为Hp CagA并不是早期动脉粥样硬化的主要危险因素。Sch？觟ttker等[13]通过对9953例老年患者的5年随访发现Hp感染，特别是CagA+Hp菌株感染并不是心血管疾病的危险因素，并不增加冠心病的病死率。而对494例患者的观察发现，CRP等炎性指标在Hp CagA阳性组与对照组中无明显差异，Hp CagA阳性并不能预测动脉粥样硬化的发生[14]。另一研究发现Hp CagA抗体与腹主动脉瘤的发生无明显相关性，据此作者推断Hp CagA并未参与主动脉粥样硬化的形成过程[15]。

2 CagA+Hp增加动脉粥样硬化形成的可能机制 2.1 炎症损伤 目前越来越多的研究提示，慢性炎症损伤是动脉粥样硬化斑块形成的主要病理基础[13-16]。慢性Hp感染，特别是CagA阳性菌株感染可以增强全身炎性反应，激活各种炎症细胞和介质（如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-8等），导致动脉内皮细胞损伤，影响内皮细胞功能，同时引起平滑肌细胞增殖、微血管痉挛、血栓形成等，最终导致和促进动脉粥样硬化的形成和发展。 龙源期刊网 http://www.qikan.com.cn C反应蛋白（CRP）是目前研究非常深入的一种炎症因子，被认为是炎性反应过程中最重要也是最敏感的指标之一。大量的研究已经证实血浆CRP水平与动脉粥样硬化呈正相关。Pietroiusti等[17]通过对375例脑梗死患者和266例健康对照人群进行研究发现，CRP水平在脑梗死患者中明显高于对照组，且CRP水平在CagA+Hp菌株患者中明显高于Hp CagA阴性菌株患者。Diomedi等[18]在对185例脑梗死患者长期随访中同样发现，CRP水平在CagA+Hp患者血浆中明显高于Hp CagA阴性患者，差异有统计学意义，说明慢性Hp感染可以升高血浆CRP水平，增加全身非特异性炎症反应，促进动脉粥样硬化的形成发展。

人类软骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein-39，HCgp-39）是18糖基水解酶家族的成员之一，分子量约40 kD，其氨基酸序列的N末端为Tyr-Lys-Leu（YKL），故又命名为YKL-40。YKL-40在不同类型动脉粥样硬化患者中均可升高，并且独立地与动脉病变进展相关，甚至可以预测动脉粥样硬化斑块的稳定性。Wu等[19]研究发现Hp感染，特别是CagA+Hp菌株感染患者中血清YKL-40水平与对照组相比显著升高，并且临床症状更加严重。给予正规抗幽门螺杆菌方案治疗后，血清YKL-40水平下降，斑块变得更加稳定。因此，推测CagA+Hp菌株感染患者血清YKL-40水平升高，可能是其促进动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一。

2.2 血脂代谢紊乱 目前研究显示Hp感染可以增高血脂水平，提示Hp感染可能导致血脂代谢紊乱，从而进一步促进动脉粥样硬化的发生。Papamichael等[20]研究发现Hp感染可以导致血中总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）增高，Hp感染与血脂代谢障碍密切相关，而且血清Hp抗体阳性的患者中血脂水平明显高于Hp抗体阴性患者。Chimivnti等[21]也曾报道Hp感染不仅可以升高TC、LDL水平，而且还会导致Lp（a）水平的升高。国内石俊华等[22]研究还发现，TG、TC水平在CagA+Hp组中均明显高于Hp CagA阴性组。Majka等[23]发现患者在接受抗Hp治疗后TC、LDL均明显下降，而且CagA阳性组患者较对照组下降更为明显。Hp感染，特别是CagA阳性菌株感染患者可能通过影响血脂代谢从而促进动脉粥样硬化的发展，其可能机制是Hp感染后，通过介导细胞因子（特别是肿瘤坏死因子），导致血清中TC、TG、LDL、Lp（a）水平升高。此外，研究还发现慢性Hp感染可以降低体内抗氧化酶数量，进而导致脂质过氧化，这可能也是Hp感染导致动脉粥样硬化的机制之一。

人血清对氧磷酯酶-1（PON-1）是高密度脂蛋白（HDL）颗粒中的一种抗氧化酶。近几年研究发现，PON-1通过参与氧化磷脂的降解抑制LDL氧化，是HDL阻止LDL氧化，行使抗动脉粥样硬化功能的关键酶。同时研究还发现，PON-1的浓度和活性与动脉粥样硬化的发生和发展有着密切的关系，通过检测PON-1的基因多态性，可为动脉粥样硬化疾病的预防提供线索。Mete等[24]研究发现，CagA+Hp菌株感染患者PON-1浓度较Hp CagA阴性菌株感染及正常对照组均显著下降。因此认为，CagA+Hp菌株感染患者通过降低PON-1浓度及活性，减弱阻止LDL氧化的功能，从而导致动脉粥样硬化的发生。