p53基因与骨肉瘤

２ ｐ３基 因 突 变或 缺 失 与 骨 肉瘤 相 关 性研 究 ５
ｐ ３ 因和 （ 视 网膜母细胞瘤（ Ｉ基 因的突变之外 ， ５基 或） Ｒ］ ） 其 他 突变在大多数骨 肉瘤 细胞 中 尚未找到 。随着 干细胞生 物学 的发展 ， 学者认 为骨 肉瘤应 归为分 化异 常性 疾病 有 之一 ， 其病因是 问充质 干细 胞分化 为成 骨细胞 的基 因遗
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３Ｏ ９ ・
国际骨科学杂志 ２ （ 年 １ 月 第 ２ 卷 第 ６ 【８ ） １ １ ９ 期 Ｉｔ ｒ ０ ， ｏ ｅ ｅ ２ ， ｏ ８ Ｖ １ ２ ， Ｉ ｎ Ｊｏ ｔ ｐ Ｎ ｖｍｂｒ ５ ２Ｏ ， ． ９ ｏ ｈ ．
ｐ３基 因与骨 肉瘤 ５
童翔 林 向 进
ｐ ３ 因是 突 变频 率 最 高 的抑 癌 基 因 ， 肉瘤 相 关 家族 性 综 合 征 中 已检 测 到 ｐ ３基 因 突 变或 ５基 骨 ５ 摘要
缺 失 。 动 物模 型研 究证 实 ｐ ３基 因缺 失 或 突 变 鼠 及 犬 易 患 骨 肉 瘤 ， 发 现 与 骨 肉瘤 转 移 相 关 的 等 位 基 ５ 并
该 文 就 ｐ ３基 因与 骨 肉瘤 相 关性 研 究 及进 展 作 一 综述 。 ５
关 键词
ｐ ３基 因 ； 肉瘤 ； 族性 综合 征 ； ５ 骨 家 动物 模 型 ； 因 治 疗 基
骨 肉瘤是最常见 的骨原 发恶性肿瘤 。美 国每年约诊
断 ９）例骨 肉瘤 ， 国骨 肉瘤发 病率 在原 发恶性 肿瘤 中 【） （ 中 居首位 ， 发病率 为 １５ ． （万 。ｐ３基 因是 突变频率 ．～２Ｏ １ ） ５ 最高 的抑 癌 基 因 ， ６ 的肿瘤 含 突 变 的 ｐ３基 因 。 约 ０ ５ 一 野生型 ｐ３ｗｔ５ ） ５ （ ｐ３ 作为抑 癌基 因 ， 位于人 染色体 １ｐ３ ７ １， 编码 ｗ ｐ３蛋 白， ｔ５ 为四聚体核 内磷 蛋 白， 在维护 细胞基 因 组完 整 性 上 有 重 要 意 义 。ｚ ｆ ｕｆ ａ等 对 骨 肉瘤 细 胞 株 Ｓ ０一 进 行 核 辐 射 ， 其 具 有 抗 辐 射 效 应 后 再 转 染 ａｓ２ 使 ｗ ｐ３ 发现骨 肉瘤细胞株 Ｄ ｔ５ ， ＮＡ的缺 失破坏显著减少 ， 提 示 ｗｐ３ ｔ５ 对保 护 骨 肉瘤 细胞 Ｄ Ａ 完整 性 有重 要 意 义。 Ｎ 与Ｄ ＮＡ结 合是 ｐ３蛋 白的基本 功 能，５ ５ ｐ３的激活是 对正 常细胞 Ｄ Ａ被破坏 的应答 ， Ｎ 可使细胞周期停 滞及凋亡相 关基 因的转 导活 动增强 。ｗ ｐ ３与基 因调 控 、 ＮＡ修 一 ｔ５ Ｄ 复 及 细胞 周 期 停 滞 、 凋亡 均 有 密 切 关 系［ 。此 外 ， ４ 一 ｕｎ 等 报 道 ｐ３基 因的改 变还 会诱 导 鼠胚 胎 干细 胞 的分 ５ 化 。 目前文献表明 ， 肉瘤 细胞 表现 出大 范 围的基 因与 骨 分子突变 ， 包括染 色体 区段 的增加 、 失与 重排 ， 瘤抑 丢 肿
因 。ｐ３基 因 突变在 骨 肉瘤 患 者 中 阳性 表 达 提 示 骨 肉瘤 恶性 程 度 高 ， 预 后 相 关 ， 缺 乏 有 力 的 统 计 学 ５ 与 但 研 究 。通 过 反 义核 酸 等技 术抑 制 ｐ ３基 因 突变 的表 达 ， 有 效 提 高 骨 肉瘤 细 胞 对 抗 肿 瘤 药 物 的 敏 感 性 。 ５ 能
研究表明 ，５ 基 因与家族性肿瘤综合 征的发病机制 ｐ３ 密切联系 ， ｐ ３基 因与骨 肉瘤发病 机制 之 间的关 系 尚 但 ５ 不 明确 。有些 鼠模 型在较短潜伏期后 即表现为恶 性骨 肉 瘤 ， 机制是 ｐ３基因缺失引起成 骨细胞受抑 制 ， 肉瘤 其 ５ 骨 病情进展取决于 ｐ３基 因的缺失 和突变 。鼠骨 肉瘤 与人 ５ 骨 肉瘤具有高度相 似性 ， 因此这些 动物 模型成 为骨 肉瘤 分子遗传学 方面很 有价值 的研究 平 台 ”。通过 去除 ｐ ３ ５ 编码容量的 ４ 或去 除 ｐ ３蛋 白综 合体等 方法 ， 获得 Ｏ ５ 可 ｐ３杂和子或敲 除 ｐ３基 因的鼠模型 。这些 鼠模型 易患 ５ ５ 各种肿瘤 ， 各种淋 巴瘤 、 组织 肉瘤及 骨 肉瘤 ， 如 软 并在 某 种程度上与 Ｌ Ｓ类似 。研究 发现 ， ５ 的 ｐ３突变型 Ｆ 有 ０ ５ 小 鼠在 １ 月龄 时罹 患包 括骨 肉瘤 在 内 的各 种肿 瘤 。敲 ５ 除 ｐ３ 因的小 鼠虽 有一 部分 因先天 畸形 （ 脑 ） 折 ， ５基 无 天 但大多数能存 活并 正常成 长发 育 ， 这些小 鼠在 ６月龄 前 易患肿瘤 ， １ 在 Ｏ月龄时已全部死亡 ， 中 ５ 在 ４月龄时 其
传学过程 中断 。在 以往 的 ３ 年 中 ， 肉瘤从基础 分子 ］ （ ） 骨 生物学到临床表 现方 面都有 广泛 深入 的研究 ， ｐ３基 对 ５
因与 骨 肉瘤 关 系 的研 究 已取 得 许 多 新 进 展 。
１ ｐ３基因与骨肉瘤相关家族性综合征 ５ 染色体分析显 示 ，８ ７ ％的骨 肉瘤 存在 异常 的复 杂核 型 。骨 肉瘤是否 与遗传 相关 ， 目前 尚难 确定 。如 有 家族
制 基钝 信 失
在 Ｌ Ｓ中已检测到 ｐ３基 因突变 。Ｌ Ｓ为常染色体 Ｆ ５ Ｆ 显性遗传病 ， 家族成 员缺 失一个 １ ７号染 色体 短臂 ， 即染
色体上 ｐ ３ ５ 所在位置 。该 家族特点是 ， 为肿瘤 高危人群 ， 但个体发育和功能正常 。３ ０岁 与 ６ ５岁 以下家 族成 员 的 患瘤率分别 为 ５ ％和 ９ 。在 Ｌ Ｓ患者中 ， 肉瘤的发 Ｏ ０ Ｆ 骨 病率居第二位（２ ）］ ｚｗ １ 。Ｉ ａ等¨报 道 １例 １ ａ （ Ｊ ５岁无 家 族史 的女性患 者 ， 因右 膝疼痛 肿胀就 诊 ， 断为 骨 肉瘤 ， 诊 接受手术并 化疗后病情缓解 ； 该患 者 ２ ８岁时 已进展 为包 括乳腺癌 、 直肠癌等 ９处原发性恶 性肿瘤 ， 经基 因分析诊 断为 ｐ３ 因错意 突变所致 的 Ｌ Ｓ ５基 Ｆ。