奥拉西坦原料生产工艺研究版本样本
奥美沙坦酯的合成工艺研究
奥美沙坦酯的合成工艺研究发表时间：2017-10-26T14:19:31.353Z 来源：《医药前沿》2017年10月第28期作者：徐连德1 徐琪琪2 徐英明2[导读] 奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是日本Sankyo公司研制开发的一种作用持久且强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
（1沂水县第一中学山东临沂 276405）（2山东罗欣药业集团股份有限公司山东临沂 276017）【摘要】本文介绍了一种奥美沙坦酯（1）的新合成方法。
以4-溴苯甲醛（2）为原料，与2-（2’-三苯甲基四唑-5-基）苯基硼酸（3）进行Suzuki偶联反应，NaBH4还原后发生Mitsunobu反应，然后经过水解、酯化、脱保护得到奥美沙坦酯（1），总收率为76%。
【关键词】奥美沙坦酯；降压；合成【中图分类号】R914 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）28-0390-011.引言奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)是日本Sankyo公司研制开发的一种作用持久且强效的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[1]，具有对AT1受体的选择性作用高(它对AT1受体亲和力是对AT2受体亲和力的12500倍), 能够使舒张压、收缩压在24h内持续平稳的降低,因而显示出强效、长效的作用,并且副反应少,是目前上市的沙坦类药物中总体疗效较好的品种[2]。
奥美沙坦的化合物专利是由日本三共株式会社于1991年申请的,其合成工艺也在中国申请了相关的专利[3]。
文献[4]为了提高N-烷基化的收率，先将5皂化成钠盐，酸化后用对甲苯磺酰氯环合制得内酯后再进行N-烷基化反应，N-烷基化反应后还需要将内酯皂化成钠盐后再进行缩合、脱保护得到1，反应步骤长，使得总反应收率低（60%，以5计），且操作繁琐，反应时间长达30个小时，N-烷基化反应需要在70℃高温下反应。
本研究提出了一条新的合成路线，以2为起始原料，与3进行Suzuki偶联反应，经过还原得到4，与5发生Mitsunobu反应得到6，6与7通过一锅法经过水解、酯化、脱保护得到1，大大缩短了反应时间（反应时间约18小时），提高了反应收率（76%，以5计），降低了反应温度，简化了操作。
原料药工艺研究与控制培训教材
◆1、药品质量与控制思路 ◆2、关于CTD ◆3、关于产品工艺 ◆4、 API生产工艺研究与控制-CTD解读 ◆5、API生产与控制缺陷分析 ◆6、新版CTD的特点
1、药品质量-CMC研究的核心
有效 期确 定
贮藏 条件
工艺 研究
药品 质量
结构 研究
特性 研究
包材 选择
质量 标准
药品质量控制模式的跃迁
* 提供结构确证用样品的纯度、批号，明确精致方法，如用到对照品，应说明 对照品的来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行分析，具体要 求见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
（2）理化性质 模块2中应说明情况 *详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（标注页码） *多晶型的研究方法和结果 *溶剂化物/或水合物的研究方法和结果 *粒度检查方法和控制要求 模块3中应说明的情况 *提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观、颜色、物理状态）； 熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常 数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）， 力度等。
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留 样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行 长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局
* 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
考察项目 方法及限度
试验结果
性状
目视观察，应符合质 量标准的 在0至18月考察期间， 各 时间点均符
2.3.S.7 稳定性
2.3.S.7.1总结进行的稳定性研究 1、样品情况
批号 生产日期 生产地点 批量 包装 试验类型
奥氮平的合成路线
奥氮平主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病，具有疗效确切、副作用相对较少等优点 。
合成路线研究意义
提高药物生产效率
通过研究奥氮平的合成路线，可 以优化生产工艺，提高原料利用 率，降低生产成本，从而增加药 物的可及性。
探索新的合成方法
随着有机合成化学的不断发展， 探索新的合成路线有助于发现更 高效、更环保的奥氮平合成方法 。
溶剂种类
不同溶剂对反应的进行和产物的稳定性具有重要影响。在本实验中，使用极性适中的溶剂有利于反应的 进行和产物的稳定，从而提高产率。
改进方向探讨
优化反应条件
通过进一步调整反应温度、时间和溶剂种类等条件，寻找最佳的反应条件组合，以提高产率和产物纯 度。
改进合成路线
针对现有合成路线中存在的问题，如副反应、产物分离纯化困难等，探索新的合成方法或改进现有路 线，以简化操作步骤、降低成本并提高产率。
产品质量控制体系的建立
为确保合成产物的质量和稳定性，建立了完 善的产品质量控制体系，包括原料检验、中 间体控制、产物纯化等环节。
未来研究方向展望
进一步优化合成路线
尽管已经成功开发出奥氮平的合成路线，但仍可进一步优 化反应条件、提高原料利用率，降低成本和环境影响。
拓展应用领域研究
奥氮平作为一种重要的药物，可进一步探索其在其他领域 的应用，如治疗其他疾病或作为合成其他药物的中间体。
中间体转化
对合成的中间体进行进一步转化，如 还原、氧化、取代等反应，最终得到 目标产物奥氮平。
04
实验结果与讨论
合成产物表征数据
熔点
奥氮平的熔点为123-127℃，与文献报道相符，表明合成产物的纯 度较高。
红外光谱
红外光谱图中出现了奥氮平特征官能团的吸收峰，如酰胺键、苯环 等，证明合成产物具有目标化合物的结构。
原料药工艺研究与控制培训教材(PPT 68张)
2.3.S.4.4 批检验报告
提供至少三个连续批次 （ 批号：）的检验报告，参见申报
资料3.2.S.4.4 （ 注明 页码）
注音问题：
A、项目齐全 B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应
按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），
杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等
及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验
证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并 提供相关验证数据和图谱
细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
含量测定方法学验证总结
示例如下： 项目 专属性 可接受标准 分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于 980 验证结果
是一致的
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （注
明页码）
对杂质谱的解读和限度的说明
明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导 原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂 产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品 1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的
2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留
样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行
长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局 * 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等
2.3.S.2
2.3.S.3
化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 ppt课件
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
举例6a
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离 方式，应研究物料性质和固分离方式。
4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7
• 工业化生产的安全性考虑； • 工业化生产的环境保护考虑； • 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； • 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； • 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响；
1. 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应， 须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。 举例6
通过GMP检查 取得 COS证书 取得 COS证书 国内上市 国内上市 国内上市 国内上市
在注册过程中 在研究过程中
国内化学原料药工艺开发的一般状况: 1. 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏 重现性、缺乏生产放大的可行性。 2. 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路 线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 3. 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4. 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。
3.2.2、工艺验证方案举例 验证方案的注意点: ※工艺参数采集的有效性； ※取样的代表性和时间选择； ※分析结果的可靠性； ※关键原辅材料供应商审计； ✓需要了解生产商的企业规模、生产历史、 年产量及批次、质量控制体系等。
奥拉西坦治疗急性缺血性脑卒中恢复期患者认知功能障碍的疗效观察
奥拉西坦治疗急性缺血性脑卒中恢复期患者认知功能障碍的疗效观察1. 引言1.1 背景在过去的几十年中，脑卒中已经成为全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。
据世界卫生组织统计，每年有超过15万人死于脑卒中，而且至少1/3的脑卒中患者在发病后会出现不同程度的认知功能障碍。
认知功能障碍包括记忆力减退、注意力不集中、言语障碍等，严重影响患者的生活质量和康复进程。
奥拉西坦是一种新型脑保护剂，已经在急性缺血性脑卒中的治疗中得到了广泛应用。
在恢复期患者中奥拉西坦对认知功能障碍的疗效仍不明确。
本研究旨在观察奥拉西坦治疗急性缺血性脑卒中恢复期患者认知功能障碍的效果，为临床治疗提供更多的依据。
通过本研究的开展，我们希望能够探讨奥拉西坦在治疗急性缺血性脑卒中恢复期患者认知功能障碍方面的疗效，为临床医生提供更全面的治疗方案，为患者的康复带来更多的希望和可能性。
1.2 目的本研究旨在通过对一定数量的脑卒中恢复期患者进行奥拉西坦治疗，并对其认知功能进行观察，评估奥拉西坦在改善认知功能方面的疗效。
通过本研究的开展，我们希望为脑卒中恢复期患者的治疗提供更有效的方法，提高患者的康复效果和生活质量。
也能够为临床实践提供更为具体的参考依据，促进脑卒中认知功能障碍治疗的进步和发展。
【目的结束】1.3 研究方法研究方法是本研究的核心部分，下面将详细介绍。
1. 研究设计：本研究采用前瞻性队列研究设计，纳入符合入选标准的急性缺血性脑卒中恢复期患者作为研究对象，进行治疗观察。
2. 研究对象：纳入140例急性缺血性脑卒中恢复期患者，年龄在40-80岁之间，病程≤30天，符合国际脑卒中治疗指南标准。
3. 治疗分组：将患者按照随机数字表分为治疗组和对照组，治疗组接受奥拉西坦治疗，对照组接受常规治疗。
4. 观察指标：采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）和中文简易智能精神状态量表（MMSE）评估患者的认知功能，评估时间点包括治疗前、治疗后3个月和治疗后6个月。
奥美沙坦酯(Aomeishatanzhi)原料药生产工艺规程
STP-HCGY-021-00
奥美沙坦酯（Aomeishatanzhi）原 料 药 生 产 工 艺 规 程
6/8
8.2 三废治理 8.2.1 生产中产生的废水进入本厂总废水管道，经处理达标后排放。 8.2.2 生产中产生的药渣，有利用价值的处理后重新利用，其它的经处理 运往垃圾场，废弃包装物应按销毁程序集中销毁。 8.2.3 生产中产生的废气进入废气管道，经处理达标后高空烟囱排放。 9 劳动组织、工时定额、生产周期 9.1 劳动组织 原料药合成车间：加料反应班、脱色过滤干燥班、粉碎筛分总混班、包装班。 9.2 工序工时定额： 计算公式：
按 干 燥 品 计 算 含 C29H30N6O6 不 少 于 98.5%。
7 技术安全及劳动保护 7.1 技术安全 7.1.1 各班组工作岗位严禁吸烟，禁止使用明火。 7.1.2 各种电器下班后须切断电源。 7.1.3 车间内重要岗位须放置灭火器。 7.1.4 操作者必须严格按设备操作规程进行操作，新上岗工人不得单独操作机器，凡接 触滚动设备，必须穿紧袖衣，并不得留长发，也不得用手搅拌物料。 7.1.5 各工序应严格执行岗位责任制，交班制，文明生产制度和清场制度。 7.1.6 真空抽料时应随时观察液面情况，谨防跑料。 7.2 劳动保护 7.2.1 各工序均应配全工作服、鞋、帽、口罩、手套等，特殊岗位的劳保用品要按国家 及吉林省的有关规定配发，并按规定更新。 7.2.2 洁净区生产人员要采取有效的防暑降温措施，以改善工人的劳动条件。 7.3 异常情况的防护措施与注意事项。 7.3.1 人身伤亡的防护措施与注意事项。 7.3.2 设备故障的防护措施与注意事项。 7.3.3 火灾事故的防护措施与注意事项。 7.3.4 其它异常情况的防护措施与注意事项。 8 综合利用与“三废”治理 8.1．综合利用 8.1.1 生产、定额包装所得头子，零头及尾料，按规定处理，可进行再利用 8.1.2 采用蒸馏的方法回收乙醇，经处理转入下批生产使用。 8.1.3 生产余气接至总回气管道，返回锅炉房重新利用，或余热取暖。
左乙拉西坦的合成工艺改进
左乙拉西坦的合成工艺改进摘要：目的：改进左乙拉西坦的合成方法。
方法以（s）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐为起始原料，经过酰化、环合制备左乙拉西坦。
结果与结论：反应条件温和、时间短，易于控制，新合成方法可使总收率稳定在53%以上，高于文献报道的方法，降低了成本，更适合工业化的要求。
关键词：左乙拉西坦合成工艺改进左乙拉西坦化学名为（s）-ɑ-乙基-2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
一、合成路线左乙拉西坦的合成路线有多条[1-6]，概括起来主要有以下六种：①以（s）-2-氨基-丁酰胺盐酸盐为起始原料，经过酰化、环合制备左乙拉西坦。
反应条件温和、时间短，易于控制，总收率47.8%；②以（s）-2-氨基-4-（甲硫基）丁酰胺为起始原料，经过酰化、化合、脱硫甲基制备左乙拉西坦。
起始原料不易得到，反应中用到价格昂贵的雷尼镍催化剂，不易回收，成本高，总收率为42.1%；③以（s）-2-（苯胺氧基）-丁醇为起始原料，经过氢化、苄基保护、取代、取代、氢化、氧化、氨化等七步反应制备左乙拉西坦。
反应路线太长，操作繁琐，难以工业化生产，且两次用到价格昂贵的pd/c，总收率为31.9%；④以l-蛋氨酸为起始原料，经过脱甲硫基、酯化、氨解、酰化、环合制备左乙拉西坦。
该路线需大量使用价格昂贵的雷尼镍，且不易回收套用，成本高，操作步骤繁琐，不适于工业化生产；⑤以l-蛋氨酸为原料，经过酯化、氨解、成盐的到（s）-2氨基-4-甲巯基丁酰胺，再与4-溴丁酸乙酯经取代、成环或与4-氯丁酰氯成环生成（s）-ɑ-[2-（甲巯基）乙基]-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后脱甲硫基得到左乙拉西坦。
雷尼镍价格昂贵，暴露空气中易自燃，不利于安全生产，且该路线反应步骤多，收率低，不适于工业化生产；⑥以2-吡咯烷酮为起始原料，经过取代、水解、拆分、氯化、酯化、氨解得到左乙拉西坦。
本路线采用r-（+）-a-苯乙胺作为拆分剂，所选用的试剂价格昂贵，且用到毒性强的苯做萃取剂，收率低且易造成环境污染，成本高，工艺操作复杂。
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三、工艺流程图(见下图)
【结构式】
【化学式】C6H10N2O3
【分子量】158.16
【CAS号】62613-82-5
二、合成工艺路线的选择
根据有关文献报道,奥拉西坦基本上都由2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯经氨解反应而得到奥拉西坦。主要路线如下:
1、亚胺二乙酸乙酯与乙氧羰基乙酰氯反应,经缩合、脱羧、还原和氨解得到奥拉西坦[1][2]。
一、奥拉西坦基本性状资料
二、合成工艺路线的选择
三、工艺流程图
四、详细操作
4.1中间体3-羟基-2-吡咯烷酮合成
4.2中间体2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯合成
4.3奥拉西坦的合成
4.4产品质量控制过程
4.5多批次小试试验结果
4.6工艺验证
五、奥拉西坦中间体质量标准及控制方法
六、三废处理原则及具体处理方案
11、2,2,甲基-咪唑-4-酮和3, 4-环氧丁酸甲酯反应得到奥拉西坦【18】。
参考以上各专利路线:奥拉西坦的精制方法,将奥拉西坦从含混合溶液以及活性炭脱色后析出,经过该方法能有效的改变产品颜色,同时也能够有效的除去杂质,得到高纯度的产品。考虑到合成过程中的能耗、污染、反应温和操作简洁等,我们选择工艺路线如下:
在1500ml反应瓶中加入1000ml乙醇,111g( 1mol)甘氨酰胺盐酸盐和106g( 1mol)碳酸钠和167g( 1mol) 4-氯-3-羟基丁酸乙酯搅拌回流24小时,板层分析,得到110g奥拉西坦,收率70%。
B.选择4-氯乙酰乙酸乙酯与硼氢化钠反应,得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯,与叠氮钠反应得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯,然后环合得到3-羟基吡咯-2-酮,与氯乙酸乙酯反应得到3-羟基吡咯-2-酮-1-乙酸乙酯,氨解得到奥拉西坦。
6.1处理原则
6.2处理原则图
6.3具体处理方案
七、试剂和中间体来源
奥拉西坦生产工艺的研究资料及文献资料
一、奥拉西坦基本资料
【中文名称】奥拉西坦
【英文名称】Oxiracetam
【中文化学名称】2-( 4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酰胺
【英文化学名称】4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidineacetamide
2、4-氯-3-羟基丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[3][4],收率70%。
3、4-环氧丁酸酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦[4][5],收率50%。
4、4-氯-3-羟基-丁酸酯和甘氨羧酸酯反应,得到3-羟基-2-酮-1-乙酸酯,最后得到奥拉西坦,【6】【7】收率50%。
5、4-氯-3-羟基-丁酸酯或3, 4-环氧丁酸酯与氨基乙腈反应,然后水解氨解得到奥拉西坦【8】。
以上粗品溶解在甲醇( 2500ml)中, 5%钯炭(25g)加入,室温常压通入氢气搅拌5小时,过滤除去钯炭,蒸馏除去溶剂,产品在丙酮-水重结晶得到白色结晶3-羟基-吡咯-2-酮230g(收率70%)。
向反应瓶中加入乙腈5000ml,和3-羟基-吡咯-2-酮520g( 5mol) ,乙醇钠350g( 5mol) ,搅拌升温70℃反应24小时,直到溶解。将550g( 5mol)氯乙酸乙酯的乙腈溶液慢慢滴加到上述反应液中,同样温度反应5小时,冷却去渣,蒸馏除去溶剂,减压蒸馏得到产品600g,收率70%,沸点180℃／1mmHg。
6、双烯酮氯化为氯乙酰乙酰氯,与甘氨酰胺或甘氨酸酯反应得到氯乙酰乙酰甘氨酰胺或甘氨酸酯,然后硼氢化钠还原,环合得到奥拉西坦【9】【10】。
7、4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷)胺反应,对羟基进行保护,然后环合,与溴乙酸乙酯反应,水解,氨解得到奥拉西坦【11】【12】。
8、4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸乙酯,水解成2, 4-二酮吡咯-1-乙酸乙酯,然后氨解得到奥拉西坦【13】。
向0ml反应瓶中加入无水乙醇10000ml, 4-氯乙酰乙酸甲酯1520g( 10mol,纯度98%) ,将此混合物边搅拌边加热至30～40℃,分批加入硼氢化钾130g( 2.5mol) ,并保温搅拌10小时,板层分析,蒸除乙醇,蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸甲酯1360g,收率90%。
向10000ml反应瓶中投入4-氯-3-羟基丁酸甲酯500g( 3.3mol)和甲基异丁基酮( 4000ml)搅拌混合,投入叠氮钠230g( 3.6mol)和DMAP40.3g( 3.3mol) ,混合物回流搅拌11小时,冷却过滤除去盐,蒸除溶剂,乙酸乙酯萃取,干燥,蒸除结晶得到4-叠氮3-羟基丁酸甲酯530g,收率100%。
9、4-氯-3-甲氧基-丁烯酸甲酯和甘氨酸反应,得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮-1-乙酸,然后水解得到2, 4-二酮吡咯-1-乙酸,铷炭还原得到4-羟基-吡咯-2-酮-1-乙酸,与乙醇成酯,氨解得到奥拉西坦【14】【15】。
10、4-氯-3-羟基丁酸乙酯与叠氮钠反应,再还原得到4-氨基-3-羟基丁酸乙酯,环合得到4-羟基-吡咯-2-酮,再与氯乙酸乙酯反应,氨解得到奥拉西坦【16】【17】。
四、详细操作
4.1中间体13-羟基-吡咯-2-酮的合成
4.1.1投料配比(见表8-1)
表8-1
物料名称
摩尔质量
投料量
投料量( mΒιβλιοθήκη l)摩尔比4-氯-3-羟基丁酸甲酯
152
500g
3.3
1
甲基异丁基酮
4000ml
叠氮钠
65
230g
3.5
1.06
DMAP
122
40.3g
0.33
0.1
甲醇
2500ml
5%钯炭
A.选择4-氯乙酰乙酰乙酯还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到奥拉西坦。
向ml反应瓶中加入无水乙醇1000ml, 4-氯乙酰乙酸乙酯168g(1mol,纯度98%) ,将此混合物边搅拌边加热至30～40℃,分批加入硼氢化钾13g( 0.25mol) ,并保温搅拌6小时,板层分析,蒸除乙醇,蒸馏得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯150g,收率90%。