硕士论文--格列吡嗪乳胶剂的研制

沈阳药科大学硕士学位论文格列吡嗪乳胶剂的研制姓名：谭喆申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：方亮20090501沈阳药科大学硕士学位论文中文摘要摘要格列吡嗪是第二代磺脲类口服降血糖药物，临床上主要用于非胰岛素依赖型糖尿病患者的治疗。主要是通过作用于胰岛ｐ细胞膜上的磺脲受体，刺激胰岛ｐ细胞释放胰岛素，并可增强胰岛ｐ细胞对葡萄糖的敏感性。口服格列吡嗪可能引起低血糖症、胃肠道刺激等不良反应。为减少口服给药的不良反应，本文制备了格列吡嗪经皮给药乳胶剂，并对其进行了体内外评价。本文采用水平双室扩散池，首先，考察了不同比例的乙醇和肉豆蔻酸异丙脂对格列吡嗪经皮通透性的影响。结果表明，当乙醇和肉豆蔻酸异丙酯的质量比为８：２时，格列吡嗪的经皮累积透过量最大；然后，考察了６种有机胺，对格列吡嗪经皮通透性的影响。结果表明，６种有机胺（－－乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、Ⅳ．羟乙基哌啶）都能显著地提高格列吡嗪的经皮通透性。药物经皮累积透过量的顺序为：三乙胺＞乙醇胺＞二乙胺＞二乙醇胺＞Ｎ－羟乙基哌啶＞三乙醇胺。通过１３Ｃ－ＮＭＲ中格列吡嗪和有机胺中Ｃ原子的化学位移的变化，证明了格列吡嗪与有机胺之间形成了离子对，揭示了有机胺增大格列吡嗪经皮通透性的机理。本文采用改良的Ｆｒａｎｚ扩散池，考察以上６种有机胺、３种油相基质（肉豆蔻酸异丙酯、油酸、棕榈酸异丙酯）以及３种促进剂（氮酮、薄荷醇、Ｎ．甲基吡咯烷酮）对格列吡嗪乳胶剂中格列吡嗪体外经皮透过性的的影响。结果表明，含有二乙胺、肉豆蔻酸异丙酯和不含有促进剂的格列吡嗪乳胶剂的稳态通透速率和药物累积透过量均最大。这也说明了离子对是一种有效的增加格列吡嗪经皮通透性的方法。乳胶剂的药动．药效学相关性进行了考察结果表明，含药量为Ｏ．５％和０．１２５％的格列吡嗪乳胶剂均具有初步的药动学．药效学相关性。两种含量的格列吡嗪乳胶剂在１２ｈ内的血药浓度均有明显的增加；在１２ｈ内的降糖效果也很明显，但是无显著的差异性（胗Ｏ．０５）。

关键词：格列吡嗪；离子对；乳胶剂：降血糖作用沈阳药科人学硕Ｌ学位论文英文摘要ＡＢＳＴＲＡＣＴＧｌｉｐｉｚｉｄｅｉｓａｓｅｃｏｎｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｒａｌｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉｃａｇｅｎｔｔｈａｔｂｅｌｏｎｇｓｔｏｔｈｅｓｕｌｆｏｎｙｌｕｒｅａ

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…一妣节锑弧柳眦咖砌鲫学位论文版权使用授权书论文《格列毗嗪乳胶剂的研制》系直学院药趔堂专业盟

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作者签名：导师签名：日期：２，００７年占月Ｊ弓日

日期：’印习ｆｔ．歹月／弓日沈阳药科人学硕ｒｌ：学位论文第一章前言第一章前言１．糖尿病及其治疗药物糖尿病是一种内分泌．代谢综合征，为慢性或终身疾病。糖尿病已成为继心血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病【ｌ】。糖尿病历史悠久，在对公元前１５５０年的埃及贵族墓地中发掘出的文物进行研究时发现，在莎草纸的古抄本中记载对多尿这一病症的描述，如烦渴、疲劳、多尿、多饮和多食，即为现今的糖尿病。世界卫生组织统计的数据称，全球糖尿病患者人数目前为１．９４亿。世界卫生组织的专家预计，到２０２５年全球糖尿病患者将达到３．５亿，其中３／４来自发展中国家。目前中国糖尿病患者已经达到５０００万，占世界糖尿病人群总数的１／４，患病率在印度之后居世界第二位，并且以每天至少３０００人的速度增加，每年增加超过１２０万。糖尿病如果得不到及时、准确、有效的治疗，就会出现各种各样的糖尿病并发症，每一种都是极其严重的。最常见的有心脑血管病变、肾病、眼病、神经性病变、糖尿病足病、性欲减退、月经失调、糖尿病皮肤病变等。糖尿病心脑血管病变引起的死亡率就占糖尿病患者的８０％；糖尿病肾病变者是非糖尿病者的１７倍，如治疗不当或不及时，几年内就会合并肾病，并危及到生命，糖尿病肾病也成了影响糖尿病寿命的主要因素之一；糖尿病视网膜病变也是糖尿病患者中最常见的特殊血管并发症，会导致视网膜微血管的闭塞和漏出，最终出现视网膜病变，造成彻底失明等。糖尿病从病因、发病机理和临床表现上可以分为以下类型：（１）Ｉ型糖尿病（胰岛素依赖型，ＩＤＤＭ）：胰岛ｐ细胞损伤，引起绝对的胰岛素分泌不足。（２）ＩＩ型糖尿病（非胰岛素依赖型，ＮＩＤＤＭ）：分为肥胖和非肥胖两种类型，主要由以下５方面异常而致高血糖：胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟；周围组织胰岛素作用损害；肝糖产生增加，肥胖引起某种程度的胰岛素抵抗；高热量饮食、精神紧张、缺少运动。（３）Ⅲ型糖尿病（营养不良型）：由于营养不良造成人体的蛋白质摄入不足。（４）妊娠糖尿病（ＧＤＭ）：由于妊娠引起的糖尿病。（５）其他：①胰岛的ｐ细胞的遗传缺陷；②外分泌胰腺的病变（胰腺炎、胰腺创伤、胰腺手术、胰腺肿瘤）；③内分泌的病变，如一些激素（如生长激素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素、肾上腺素）可拮抗胰岛素的作用，这些激素分泌过多（如肢端肥大、嗜铬细胞瘤）；