巨噬细胞内胆固醇平衡机制研究进展_林韬琦
巨噬细胞与缺血-再灌注损伤相关研究进展
· 移植前沿·巨噬细胞与缺血-再灌注损伤相关研究进展刘琦 张燕楠 孙启全【摘要】 缺血-再灌注损伤（IRI ）是一个极其复杂的病理生理过程，可在心肌梗死、卒中、器官移植、涉及暂时中断血流的手术等过程中发生。
巨噬细胞作为免疫系统的关键分子，在IRI 的发病机制中起着至关重要的作用。
M1型巨噬细胞是促炎细胞，参与病原体的清除；而M2型巨噬细胞具有抗炎作用，参与组织修复和重塑以及细胞外基质重塑。
巨噬细胞表型之间的平衡对于IRI 的结局和治疗十分重要。
本文综述了巨噬细胞在IRI 中的作用，包括巨噬细胞M1/M2表型平衡、向不同缺血组织浸润和募集的机制。
此外，还讨论了IRI 过程中靶向巨噬细胞的潜在治疗策略，为减轻IRI 和促进组织修复相关研究提供参考。
【关键词】 缺血-再灌注损伤；巨噬细胞；炎症反应；活性氧簇（ROS ）；趋化因子；黏附因子；抗炎剂；干细胞治疗【中图分类号】 R617, R329.2 【文献标志码】 A 【文章编号】 1674-7445（2024）01-0006-06DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2023161基金项目：国家自然科学基金面上项目（82270783）作者单位： 510641 广州，华南理工大学医学院（刘琦）；南方医科大学附属广东省人民医院 （广东省医学科学研究院）肾移植科（刘琦、张燕楠、孙启全）作者简介：刘琦（ORCID 0009-0004-3234-4630），硕士，研究方向为移植免疫，Email ：*******************通信作者：孙启全（ORCID 0000-0002-7296-316X ），博士，教授，研究方向为移植免疫，Email: ******************.cn第 15 卷 第 1 期器官移植Vol. 15 No.1 2024 年 1 月Organ Transplantation Jan. 2024 Research progress on association between macrophages and ischemia-reperfusion injury Liu Qi*, Zhang Yannan, Sun Qiquan.*School of Medicine, South China University of Technology, Guangzhou 510641, ChinaCorrespondingauthor:SunQiquan,Email:******************.cn【Abstract】Ischemia-reperfusion injury (IRI) is an extremely complicated pathophysiological process, which may occur during the process of myocardial infarction, stroke, organ transplantation and temporary interruption of blood flow during surgery, etc. As key molecules of immune system, macrophages play a vital role in the pathogenesis of IRI. M1 macrophages are pro-inflammatory cells and participate in the elimination of pathogens. M2 macrophages exert anti-inflammatory effect and participate in tissue repair and remodeling and extracellular matrix remodeling. The balance between macrophage phenotypes is of significance for the outcome and treatment of IRI. This article reviewed the role of macrophages in IRI, including the balance between M1/M2 macrophage phenotype, the mechanism of infiltration and recruitment into different ischemic tissues. In addition, the potential therapeutic strategies of targeting macrophages during IRI were also discussed, aiming to provide reference for alleviating IRI and promoting tissue repair.【Key words】Ischemia-reperfusion injury; Macrophage; Inflammation; Reactive oxygen species (ROS);Chemokine; Adhesion factor; Anti-inflammatory agent; Stem cell therapy缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury，IRI）是一个复杂的过程，当流向组织或器官的血流暂时受限后重新恢复时就会导致组织损伤和功能障碍，包括氧化应激、炎症反应、钙超载和细胞死亡[1]。
动物机体胆固醇代谢调控机制研究进展
动物机体胆固醇代谢调控机制研究进展路晓荣;李剑勇【摘要】胆固醇的代谢,即胆固醇的合成和转化过程,尤其是胆固醇和胆汁酸之间的相互转化是胆固醇降解的主要通路.胆固醇的代谢和调控紊乱,以及高胆固醇血症所引起的如动脉粥样硬化等心血管疾病的研究越来越多,同时治疗这种高胆固醇血症相关疾病的药物也相继发现.论文通过对胆固醇的代谢途径、调控机制、高胆固醇疾病及其治疗药物进行综述,对胆固醇的来源、去路以及该代谢过程中的调控机制进行较为全面的探讨,为与胆固醇相关疾病及其治疗研究提供依据.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2019(040)007【总页数】7页(P101-107)【关键词】胆固醇;代谢;胆汁酸;调控机制;高胆固醇血症【作者】路晓荣;李剑勇【作者单位】中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业部兽用药物创制重点实验室/甘肃省新兽药工程重点实验室,甘肃兰州 730050;中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所/农业部兽用药物创制重点实验室/甘肃省新兽药工程重点实验室,甘肃兰州 730050【正文语种】中文【中图分类】S852.23;S852.33胆固醇是一种类脂化合物，系环戊烷多氢菲的衍生物，为无色、蜡状固体，溶解性与脂肪类似，不溶于水，易溶于乙醚、氯仿等有机溶剂，其分子式为C27H46O，结构式见图1[1-4]。
早在18世纪人们从胆石中发现了胆固醇，1816年化学家本歇尔将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇(图1)[5]。
图1 胆固醇的化学结构Fig.1 The chemical structure of cholesterol从胆固醇的结构可以看出，它有1个极性的“头部”(羟基)、4个耦合在一起的环和1个短的可摆动的疏水的“尾巴”(饱和碳链)[6]。
胆固醇的分子结构决定了它的生理病理功能，作为一个两性的、扁平的、兼具刚性(4个耦合环)和柔性(尾巴)的小分子，它是天然调节磷脂双分子层流动性和相变的最佳“候选者”，这也是胆固醇最基本的生物学功能[7]。
ABCA1和ABCG1在胆固醇逆转运中作用的研究进展
ABCA1和ABCG1在胆固醇逆转运中作用的研究进展郭赟婧【摘要】胆固醇逆转运是机体排除过多胆固醇的唯一途径,对维持生物体胆固醇代谢稳态有着重大意义.ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和ATP结合盒转运体G1(ABCG1)是ATP结合盒转运体家族中的一员,它们通过不同的机制在胆固醇逆转运中起着重要作用.关于ABCA1和ABCG1研究很多,而对于两者在胆固醇逆转运中的联合作用的文献较少.本文就国外ABCA1和ABCG1在胆固醇逆转运中的研究进展进行综述.【期刊名称】《国外医学（医学地理分册）》【年(卷),期】2012(033)003【总页数】5页(P213-217)【关键词】ATP结合盒转运体A1;ATP结合盒转运体G1;胆固醇逆转运;巨噬细胞【作者】郭赟婧【作者单位】长沙卫生职业学院,长沙,410100【正文语种】中文【中图分类】R363胆固醇逆转运(reverse cholesterol transport，RCT)的概念最早由Glomset提出，他将其描述为肝外胆固醇运回肝脏，通过胆汁消化，最终形成粪便排出体外的过程。
随后人们进行大量深入的研究，将经典胆固醇逆转运过程总结为：外周细胞胆固醇转运到载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，apoA-I)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)上，HDL在卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin:cholesterol acyltransferase,LCAT)催化下酯化胆固醇，胆固醇转移至肝胆管，经肝胆管流入肠道，最后以粪便形式排除体外。
RCT是机体排除过多胆固醇的唯一途径，对维持生物体胆固醇代谢稳态有着重大意义，也是目前认为机体对抗动脉粥样硬化发生的主要机制之一。
ATP结合盒转运体A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)和ATP结合盒转运体G1 (ATP binding cassette transporter G1，ABCG1)是一类膜蛋白，是ATP结合盒转运体(ATP binding cassette transporter, ABC)超家族中的一员，通过消耗ATP介导蛋白质、胆固醇、磷脂等多种物质的跨膜转运。
巨噬细胞极化形成的影响因素研究进展
巨噬细胞极化形成的影响因素研究进展程相朝;毛福超【摘要】巨噬细胞是生物体中宿主防御的重要调节者.为了满足机体不同的需要,巨噬细胞可以在不同刺激因子作用下转化为具有不同功能表型的状态,这个过程称为极化.不同影响因素下的静息巨噬细胞(M0)可极化形成不同的表型,促炎表型(M1)和抗炎表型(M2).极化后的巨噬细胞也可通过逆转它们的表型进一步重新编程.巨噬细胞极化和重编程在维持免疫系统的稳定状态中发挥重要作用,并参与许多疾病的发生发展过程.论文对巨噬细胞极化形成的影响因素进行了论述,为相关研究提供参考.【期刊名称】《动物医学进展》【年(卷),期】2019(040)006【总页数】6页(P72-77)【关键词】巨噬细胞;极化;信号通路【作者】程相朝;毛福超【作者单位】洛阳职业技术学院,河南洛阳471099;河南科技大学动物科技学院洛阳市活载体生物材料与动物疫病防控重点实验室,河南洛阳471023;河南科技大学动物科技学院洛阳市活载体生物材料与动物疫病防控重点实验室,河南洛阳471023【正文语种】中文【中图分类】S852.4巨噬细胞(macrophage)是机体的固有免疫细胞，在体液免疫和细胞免疫中均发挥着不可替代的作用。
巨噬细胞具有很强的可塑性和功能异质性，当机体环境发生改变时，为了满足机体的需求，巨噬细胞将发生极化。
巨噬细胞在不同因素刺激下产生的极化类型也不相同，根据极化后巨噬细胞的表面标志物、其本身细胞因子和趋化因子的分泌以及转录因子的不同，将巨噬细胞分为两种极化类型，即经典活化巨噬细胞(classically activated macrophage，M1)和替代活化巨噬细胞(alternatively activated macrophage，M2)。
M1的激活可由γ干扰素(i nterferon γ，IFN-γ)和Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)等介导，活化后的M1可分泌大量的促炎因子及趋化因子和高表达诱导型一氧化氮合酶(inductible nitric oxide synthase，iNOS)及活性氧(reactive oxygen species，ROS)，释放大量NO和ROS，从而杀伤细菌、病毒和真菌感染的主要物质。
脂噬抑制细胞泡沫化在动脉粥样硬化中作用的研究进展
脂噬抑制细胞泡沫化在动脉粥样硬化中作用的研究进展*靳雅1， 张立双2， 黄湘龙1， 马耀磊1， 刘金杰1， 张晗1， 李霄1△（1天津中医药大学组分中药国家重点实验室，方剂学教育部重点实验室，中医药研究院，天津 301617；2天津市滨海新区中医医院暨天津中医药大学第四附属医院，天津 300451）Role of inhibition of cellular foaming by lipophagy in atherosclerosisJIN Ya 1， ZHANG Lishuang 2， HUANG Xianglong 1， MA Yaolei 1， LIU Jinjie 1，ZHANG Han 1， LI Xiao 1△（1State Key Laboratory of Component -based Chinese Medicine ， Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medical Formulae ， Ministry of Education ， Institute of Traditional Chinese Medicine ， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ， Tianjin 301617， China ； 2Tianjin Binhai New Area Hospital of Traditional Chinese Medicine and the Fourth Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine ， Tianjin 300451， China ）［ABSTRACT ］ Atherosclerosis is a chronic vascular inflammatory disease caused by abnormal lipid metabolism.The formation of lipid -rich foam cells acts as the initial trigger for development of atherosclerotic lesions. Recent studies have shown that lipophagy ， a form of selective autophagy ， can selectively degrade lipid droplets stored intracellularly and promote cholesterol efflux through the autophagic lysosomal pathway. As a result ， intracellular lipid accumulation is re‐duced and foaming is inhibited ， making lipophagy a potential new target for current anti -atherosclerosis therapy. This arti‐cle reviews the crucial role and molecular mechanism of lipophagy in the link between lipid metabolism and atherosclero‐sis. Its objective is to outline the regulatory mechanism of lipophagy and present fresh insights for the treatment of athero‐sclerotic diseases.［关键词］ 动脉粥样硬化；脂噬；自噬；脂质代谢［KEY WORDS ］ atherosclerosis ； lipophagy ； autophagy ； lipid metabolism［中图分类号］ R589.2； R363.2； R972+.6 ［文献标志码］ A doi ： 10.3969/j.issn.1000-4718.2024.03.022动脉粥样硬化（atherosclerosis ， AS ）是多数心脑血管疾病致死的重要原因之一。
AGEs-RAGE相互作用对巨噬细胞胆固醇流出功能影响的研究
AGEs-RAGE相互作用对巨噬细胞胆固醇流出功能影响的研究徐雷;王一茹;李沛城【期刊名称】《同济大学学报（医学版）》【年(卷),期】2016(037)006【摘要】目的观察糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)及其受体(receptor of advanced glycation end products,RAGE)对巨噬细胞胆固醇流出功能的影响.方法培养THP-1细胞株并用佛波酯诱导分化使其成为巨噬细胞,与100 μg/ml的氧化LDL(oxidized LDL,oxLDL)孵育细胞使其转化为泡沫细胞.分别以浓度为300 μg/ml的AGEs、600 μg/ml的AGEs对细胞进行刺激,用浓度为10μg/ml的抗RAGE抗体对细胞进行预处理,通过油红“O”染色测定来反映细胞内脂质含量,通过RT-PCR及Western Blot的方法来检测各组巨噬细胞RAGE 表达以及与胆固醇流出相关因子ATP-结合盒转运子(ATP-binding cassette,ABC)G1、ABCA1及肝X受体-α(Liver XReceptor-α,LXR α的表达变化),通过将干预后的巨噬细胞与荧光标记的oxLDL共同孵育,并加入HDL及载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,apoA1)介导胆固醇流出,测定细胞培养基中的荧光强度,动态观察巨噬细胞在不同干预条件下胆固醇流出功能变化.结果经AGEs诱导后,巨噬细胞内脂质含量增加,RAGE表达增加,ABCG1表达下降,巨噬细胞胆固醇流出能力减弱.AGEs效应呈浓度依赖性.应用抗体阻断RAGE功能后,AGEs引起的改变均有明显恢复.结论 AGEs-RAGE相互作用可以抑制巨噬细胞流出胆固醇,增加细胞内脂质累积,从而易于形成泡沫细胞.【总页数】7页(P23-28,63)【作者】徐雷;王一茹;李沛城【作者单位】同济大学附属东方医院内分泌科,上海200120;同济大学附属东方医院内分泌科,上海200120;同济大学附属东方医院内分泌科,上海200120【正文语种】中文【中图分类】R587【相关文献】1.白蚁对小鼠巨噬细胞功能影响的研究 [J], 杨思齐;杨思亮2.Scribble和NADPH氧化酶复合体的相互作用调控M1巨噬细胞的极化和功能[J], 黎凯颖3.异丙肾上腺素对脂多糖诱导的大鼠肺泡巨噬细胞分泌TNF-α和IL-10及吞噬功能影响的研究 [J], 朱春甲;朱红涛;汪坤;吴方斌;方淑玲4.结核分枝杆菌P19对巨噬细胞功能及表型影响的研究 [J], 韦莉;金齐力;刘勇;夏佩莹5.AGEs-RAGE相互作用促进巨噬细胞摄取胆固醇的研究 [J], 徐雷;王一茹;李沛城;冯波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
巨噬细胞极化及其信号通路的研究进展
巨噬细胞极化及其信号通路的研究进展杨正弦; 王涛; 苗春木【期刊名称】《《检验医学与临床》》【年(卷),期】2019(016)015【总页数】4页(P2252-2255)【关键词】巨噬细胞极化; 经典活化; 替代性活化; 信号通路【作者】杨正弦; 王涛; 苗春木【作者单位】重庆市綦江区中医院普外科重庆401420; 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科重庆400010【正文语种】中文【中图分类】R329.28机体内巨噬细胞来源广泛，由血液中的单核细胞、骨髓中的造血干细胞和胸腺内的早期T淋巴细胞分化而来，其中血液中的单核细胞穿出血管进入结缔组织分化形成巨噬细胞是最主要的途径。
巨噬细胞分布于全身组织，具有组织特异性，包括存在于肝组织中的KCs(Kuppfer细胞)、肺组织中的肺泡巨噬细胞、脑组织中的小胶质细胞、脂肪组织中的脂肪组织巨噬细胞、骨组织中的破骨细胞和腹腔中的腹腔巨噬细胞等。
巨噬细胞作为机体固有免疫的重要组成部分，具有吞噬和杀灭病原微生物、处理并提呈抗原、介导特异性免疫应答、清除衰老细胞、修复损伤的功能，同时也是维持自身代谢稳定的关键因素[1]。
巨噬细胞还具有在炎症因子诱导下分化异常的特点，称之为巨噬细胞的极化。
巨噬细胞的极化所涉及的诱导因子、信号通路、转录因子相互交叉，极为复杂，且在特殊条件下巨噬细胞极化的两个极端可以相互转化，构成了一种动态变化的过程。
1 巨噬细胞极化的特点1.1 巨噬细胞的M1型、M2型极化巨噬细胞的极化可分为两个极端，即经典活化(M1型)和替代性活化(M2型)。
目前在构建巨噬细胞极化模型时，多通过使用细菌脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞构建巨噬细胞M1型极化的细胞模型，而白细胞介素-4(IL-4)刺激巨噬细胞则可使巨噬细胞分化为M2型巨噬细胞[2]。
处于休眠状态下的巨噬细胞在干扰素-γ(IFN-γ)和LPS刺激下极化为M1型巨噬细胞，产生包括IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮合酶(iNOS)在内的促炎因子和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、C-C motif 趋化因子2-4(CCL2-4)、C-X-C motif 趋化因子配体8-11(CXCL8-11)等趋化因子，介导强烈的炎性反应和Th1免疫应答。
子宫内膜异位症相关巨噬细胞的研究进展
子宫内膜异位症相关巨噬细胞的研究进展黄艺舟【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2016(43)4【摘要】子宫内膜异位症(EMs)是妇科常见病,表现为血管化的子宫内膜组织在子宫腔以外的部位出现和生长,其发病机制尚未阐明.巨噬细胞是腹腔液中数量最多的白细胞,近年研究表明,巨噬细胞在EMs的发生、发展过程中发挥关键作用.巨噬细胞被招募到EMs微环境中并浸润于EMs组织中,发生选择性活化.活化的巨噬细胞分泌多种细胞因子促进黏附、生长、侵袭,参与信号传递.巨噬细胞吞噬能力受损、凋亡增加,造成了相对免疫耐受的微环境,有助于EMs细胞的存活.巨噬细胞通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)和表达Tie-2促进血管新生,在EMs病灶的生长过程中不可或缺.巨噬细胞的许多促EMs发生、发展的作用可能与其在局部发生的选择性活化状态有关.综述巨噬细胞在EMs发生、发展中的作用与功能,此领域的深入研究有助于解释EMs的病因并发展新的免疫学诊疗方法.【总页数】5页(P449-453)【作者】黄艺舟【作者单位】310006 杭州,浙江大学医学院附属妇产科医院【正文语种】中文【相关文献】1.巨噬细胞及其相关因子在子宫内膜异位症中的表达及作用 [J], 沈晓婷;成臣;万贵平2.巨噬细胞介导子宫内膜异位症的相关免疫机制研究进展 [J], 周赞华;卫哲3.巨噬细胞移动抑制因子基因多态性与子宫内膜异位症的相关性研究 [J], 谷杭芝;林蒙蒙;林蓉蓉;戴张波;胡燕4.巨噬细胞与子宫内膜异位症关系的研究进展 [J], 廖婷婷; 林燕燕; 周彤; 许张晔5.腹腔液体中巨噬细胞转移抑制因子水平升高与子宫内膜异位症浸润深度和分期无相关性 [J], Mahutte N.G.;Matalliotakis I.M.;Goumenou A.G.;A. Arici;闫坤因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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[文章编号] 1007-3949(2010)18-11-0919-03·文献综述·巨噬细胞内胆固醇平衡机制研究进展
林韬琦,卢德赵,沃兴德(浙江中医药大学生命科学学院,浙江省杭州市310053)
[关键词] CD36; 清道夫受体A-Ⅰ; 清道夫受体B-Ⅰ; ABC家族; 泡沫细胞[摘 要] 巨噬细胞内脂质含量增多形成泡沫细胞是动脉粥样硬化早期病变的特征变化之一。巨噬细胞可以通过CD36和清道夫受体A-Ⅰ等膜受体摄入胆固醇,同时通过清道夫受体B-Ⅰ、ABC家族等逆转运膜受体将胆固醇逆转运出细胞,从而维持细胞内胆固醇平衡,阻止其在细胞内堆积形成泡沫细胞。本文对巨噬细胞内与胆固醇平衡机制做一综述。[中图分类号] R363[文献标识码] A
ResearchProgressinMechanismofCholesterolHomeostasisinMacrophagesLINTao-Qi,LUDe-Zhao,andWOXing-De(CollegeofLifeScience,ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China)[KEYWORDS] CD36; SR-AⅠ; SR-BⅠ; ABCFamily; FoamCell[ABSTRACT] Oneofpathologiccharacteristicsinatherosclerosisistheaccumulationofincreasedlipidincells. MacrophagesuptakecholesterolbymembranereceptorCD36andSR-AⅠ,andthecellularcholesteroleffluxismediatedbySR-BⅠandABCfamily. Atthesametime,variousofproteinsbalancecholesterolviaesterificationanddeesterificationtopreventaccumulationofcholesterolwhichmaycontributetotheformationoffoamcell.
[收稿日期] 2010-08-10 [修回日期] 2010-10-03[作者简介] 林韬琦,硕士,研究方向为中医药降血脂抗动脉粥样硬化,E-mail为tsl 9@163.com。卢德赵,博士,讲师,研究方向为蛋白质组学研究,E-mail为ludezhao@126.com。通讯作者沃兴德,教授,博士研究生导师,研究方向为脂质代谢与动脉粥样硬化,E-mail为woxdtcm@126.com。
巨噬细胞内胆固醇平衡与动脉粥样硬化息息相关,当细胞内胆固醇酯含量超过总胆固醇含量的50%,可形成巨噬细胞源性泡沫细胞。泡沫细胞的形成贯穿动脉粥样硬化发生发展,是动脉粥样硬化标志点[1]。因此,维持巨噬细胞内胆固醇含量的动态平衡至关重要。在脂蛋白中,低密度脂蛋白(lowdensitylipoprotein,LDL)和高密度脂蛋白(highdensitylipoprotein,HDL)与细胞内胆固醇代谢相关性较高。LDL为细胞外主要的胆固醇载体,其氧化修饰产物与泡沫细胞形成相关。HDL在胆固醇逆运转中发挥重要作用。以巨噬细胞源性泡沫细胞为例,细胞内调节胆固醇平衡的方式主要通过胆固醇摄入与转化、逆转运出细胞和对逆转运机制调控等环节进行。1 胆固醇摄入与转化胆固醇摄入方式主要由游离胆固醇扩散,游离胆固醇颗粒内化,受体介导的选择性摄取这三条途径。其中,受体介导摄取占主导地位。巨噬细胞表面表达大量受体,可识别并吞噬未氧化或已氧化的脂蛋白。对前者的识别吞噬主要由低密度脂蛋白受体介导(LDLR),由细胞内胆固醇含量负反馈调节,不引起细胞内胆固醇堆积及泡沫细胞生成。对后者的识别吞噬主要为清道夫受体A-Ⅰ(SR-AⅠ)和CD36。该摄入过程可直接导致细胞泡沫化[2]。
SR-AⅠ可介导巨噬细胞摄取氧化修饰LDL。在巨噬细胞被诱导生成泡沫细胞的过程中,SR-AⅠ一直处于高表达状态。研究表明SR-AⅠ基因敲除小鼠动脉粥样硬化发展较慢,且其巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)摄取含量较对照组少[3]。Mäkinen[4]进一步研究发现巨噬细胞敲除SR-A可降低乙酰化低密度脂蛋白(ac-LDL)诱导的泡沫细胞生成的机率。说明SR-AⅠ在脂蛋白摄取过程中起重要作用。CD36是一种多功能受体,与清道夫受体B类家族同源,Endemann等[5]在1993年发现CD36在巨噬细胞中可识别吞
噬ox-LDL介导的细胞泡沫化。研究报道证实该受体还可与ac-LDL,mda-LDL等结合,同样引起细胞内胆固醇堆积,导致细胞泡沫化。Boullier等[6]研究发现CD36与ox-LDL的识别由氧化磷脂介导,识别位点为氧化的脂质。Febbraio等[7]研究apoE基因敲除小鼠时发现靶向断裂CD36基因可降低动脉粥样硬化病变发病率。Moore等[8]研究apoE与CD36基因双敲除小鼠时得到与Febbraio一致的结果。这些结果提示CD36过表达可促进泡沫细胞形成。胆固醇是许多生物活性物质(如各种固醇激素、维生素D等)的前体,在各种酶作用下转化成上述物质,发挥作用[9]。细胞内胆固醇可由受体吞噬获得或由甲羟戊酸途径
内源生成,满足细胞正常新陈代谢需要。受体介导细胞内吞LDL或ox-LDL至溶酶体,将胆固醇酯水解为游离胆固醇。当细胞内胆固醇含量超过所需时,脂酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)发挥作用,使游离脂肪酸与胆固醇结合生成
919CN43-1262/R中国动脉硬化杂志2010年第18卷第11期胆固醇酯,并以脂滴形式储存[10]。细胞内胆固醇代谢不同于体内多数生物活性物质,不被降解氧化成水和二氧化碳,其代谢排出体外的场所主要在肝脏[11]。因此巨噬细胞内一旦出现胆固醇大量堆积,引起胆固醇代谢失衡,胆固醇酯含量增加,细胞内脂滴大量聚集,就可形成泡沫细胞。2 胆固醇逆转运巨噬细胞源性泡沫细胞中,胆固醇摄入不受细胞内调控通路调控,同时细胞不能降解胆固醇,除封闭摄入相关的受体或降低该类受体表达外,目前看来并无其他有效方法降低细胞对胆固醇的摄入量。因此维持胆固醇的平衡状态主要依靠胆固醇逆运转机制。胆固醇逆运转指HDL将细胞内多余胆固醇转运至肝脏进行代谢循环或以胆酸形式排出。目前已知的逆转运方式主要有3种,富含磷脂的受体介导的水溶性扩散途径、清道夫受体B-Ⅰ/HDL途径、ABCA1/apoA1途径。富含磷脂的受体介导的水溶性扩散在胆固醇逆转运中的作用微乎其微。细胞膜内外胆固醇浓度梯度直接决定扩散效率,只有当细胞内胆固醇浓度高于细胞外时,胆固醇才能与富含磷脂的脂蛋白(如HDL)结合,通过HDL介导的胆固醇逆转运通路可将细胞内过量胆固醇排出细胞外。同时游离胆固醇与HDL结合的方式属“随机碰撞结合”,碰撞频率同样限制流出效率。Kozarsky在1997年发现腺病毒介导的SR-BⅠ在肝细胞中过表达导致血浆内HDL水平降低及胆固醇分泌增加。提示胆固醇逆转运过程中,清道夫受体B-Ⅰ(SR-BⅠ)可能为HDL特异性受体。Treguier等[12]在稳定转染SR-BⅠ后发现过表达SR-BⅠ可提高胆固醇流出率。同样Trigatti等[13]也发现SR-BⅠ的表达水平与细胞内游离胆固醇的流出率相关。增加SR-BⅠ表达可促进细胞内游离胆固醇与HDL结合并被转运至肝脏进行代谢,降低细胞内胆固醇含量,抑制泡沫细胞生成[11]。HDL在肝细胞内脂化和去脂化可保证其在胆固醇逆转运中的循环利用。该途径与HDL中磷脂含量密切相关,如果HDL的卵磷脂被磷脂酶降解,就会降低HDL对胆固醇的逆向转运作用[14]。ABCA1是三磷酸腺苷结合转运体超家族(ABC超家族)成员。它是一类膜蛋白,通过消耗ATP介导蛋白质、胆固醇、磷脂等多种物质的跨膜运输。该家族中与细胞内胆固醇逆转运有关的成员主要有ABCA1和ABCG1[15]。ABCA1可介导胆固醇从细胞内流出至载脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)上,相互作用形成紧密交叉连接[16]。研究[17]发现该过程需要ATP酶、apoAⅠ和小凹蛋白协助,ABCA1与apoAⅠ结合,消耗ATP介导磷脂外流,后者与apoAⅠ形成复合物。该复合物结合细胞内胆固醇后形成新生HDL颗粒,促进胆固醇流出[18]。同时,ABCA1可影响膜内磷脂与胆固醇的含量,通过升高二者在膜外的含量,进一步促进胆固醇流出[18]。AB-CG1同样是ABC超家族成员,与胆固醇逆转运至HDL成熟相关,涉及的调节机制与ABCA1不同[15]。Xu等[19]发现ABCG1在巨噬细胞中对oxLDL衍生的氧化固醇逆转运起主要作用。可见通过提高ABCA1和ABCG1的表达,可有效控制细胞内胆固醇含量,阻止泡沫细胞生成。
3 胆固醇平衡的调控机制近年来,对体内胆固醇平衡所涉及的相关膜受体调控的研究以对胆固醇逆转运相关受体的调节机制研究为主。目前,研究较多的为肝X受体(LXR)通路和PPAR通路等。肝LXR属核激素受体蛋白质超家族成员,分α和β两类亚型,其特异性配体为氧化固醇。LXR主要与视黄酸类受体(RXR)结合形成LXR/RXR二聚体发挥作用。Chunyan等[20]发现巨噬细胞中激活LXRα后ABCA1、ABCG1及ApoE表达增加,促进胆固醇逆运转。且LXR与PPAR通路耦联,增加CD36与ABCA1的表达,调控脂质摄入和逆转运[21]。
PPAR即过氧化物酶体增殖激活受体,同属于核受体超家族成员,有α、β和γ三类亚型,与巨噬细胞内胆固醇平衡密切相关。Chinetti等[22]发现ox-LDL的脂质部分可促进CD36表达,提示可能加速泡沫细胞生成,加快动脉粥样硬化进程。同时它激活PPARα,可生高HDL水平、调节SR-BⅠ、激活LXR,进一步促进ABCA1表达等,抑制泡沫细胞生成[23]。这些矛盾的研究结果说明PPAR在泡沫细胞生成过
程中可能扮演“双刃剑”的角色[24]。
目前,对于巨噬细胞内胆固醇平衡机制仍没有完整的答案,对于胆固醇摄入来说,是否存在其他的调控机制和未知受体介导摄入还有待继续深入研究。而发现新的胆固醇逆转运相关受体蛋白的调控因子及靶向降脂药物筛选和开发还需深入研究。
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