GLP对胆固醇流出的影响
glp-1的原理 -回复
glp-1的原理-回复GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种重要的肠道激素，具有调节血糖、抑制食欲和促进胰岛素分泌的作用。
它对于糖尿病的治疗具有重要的意义。
本文将逐步回答GLP-1的原理，并探讨其在糖尿病治疗中的应用。
第一步：GLP-1的发现GLP-1最早由美国科学家盖·迈恩斯于1987年从猪小肠中分离出来。
随后，研究人员发现人类体内也存在类似的肽链，并命名为GLP-1。
这种肽链由两个氨基酸组成，是一种非常短暂的激素。
第二步：GLP-1的释放GLP-1主要由肠道内L细胞分泌，通过食物进入肠道后，胰岛细胞上的GLP-1受体与GLP-1结合，从而促进胰岛素的分泌。
GLP-1还能进一步抑制胃酸分泌和胃肠蠕动，延长胃排空时间。
第三步：GLP-1的作用机制GLP-1通过多种方式调控血糖水平。
首先，它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，促进葡萄糖的摄取和利用。
此外，GLP-1还能抑制胰高血糖素的分泌，这是一种导致肝脏释放葡萄糖的激素。
同时，GLP-1还能抑制胰岛素的分解和肝酮的形成，从而进一步降低血糖水平。
第四步：GLP-1的降低食欲作用除了调控血糖水平外，GLP-1还能抑制食欲。
它通过中枢神经系统中的GLP-1受体，在大脑中发挥作用。
GLP-1通过影响饱腹中枢和食欲激素的分泌，使人体产生饱腹感，从而减少进食量和节制食欲。
第五步：GLP-1在糖尿病治疗中的应用由于GLP-1具有增加胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用，它已被广泛应用于2型糖尿病的治疗。
目前，市场上有两类GLP-1类似物的药物：一类是短效GLP-1类似物，需要多次注射；另一类是长效GLP-1类似物，可以每周注射一次。
长效GLP-1类似物通过模拟自然GLP-1的作用，稳定血糖水平、减少胰岛素阻抗、降低空腹血糖和餐后血糖水平。
这些药物还可延缓胃肠蠕动，推迟胃排空，从而降低饥饿感和进食量。
此外，GLP-1类似物还能促进体重和体脂的减少，有助于控制肥胖引起的胰岛素阻抗。
植物甾醇酯舒化奶对人体血胆固醇的影响研究方案
植物甾醇酯舒化奶对人体血胆固醇的影响研究方案近年来，我国人群高胆固醇血症（hypercholesteremia，HC）患病率呈持续增高趋势。
血液中总胆固醇（total cholesterol，TC）高，尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较高是冠心病（coronary heart disease，CHD）的危险因素之一。
血脂异常亦是引起炎症、癌症、糖尿病、肥胖等疾病的重要因素。
植物甾醇（phytosterols，PS，也叫植物固醇）结构与胆固醇相似，因其母核结构类似于胆固醇，可能影响胆固醇的吸收。
PS 及其酯化物植物甾醇酯（PSE）均可抑制胆固醇在肠道的吸收及再吸收，降低LDL 合成，促进LDL 清除，影响胆固醇的运输，发挥降胆固醇作用。
但人类从食物（植物油、水果及蔬菜等）中摄取PS的水平较低，单纯依靠植物性膳食所摄取的PS 远远不能满足降低血胆固醇及心血管危险性的需要。
流行病学调查发现，PS摄入高水平人群TC、LDL-C显著低于摄入水平较低者。
Meta分析发现，食物中添加PS干预数周后，血液中的LDL-C水平下降了0.31mmol/L，干预前LDL-C 水平高者降低效果明显；且PS的降胆固醇存在量效关系，但超过2.5g/d后，作用增加不明显。
植物甾醇酯舒化奶以牛奶为主要原料，添加植物甾醇酯、鱼油、维生素A、维生素D、维生素E等多种功能配料，拟通过人体干预试验研究其对血胆固醇的影响。
1.研究目的1.1比较植物甾醇酯舒化奶与普通液态奶对血胆固醇的影响；1.2比较饮用植物甾醇酯舒化奶与不饮奶对血胆固醇的影响；1.3比较饮用普通液态奶与不饮奶对血胆固醇的影响。
2.研究与实施方法2.1试验设计及分组采用自身和组间两种对照设计。
根据随机的要求进行分组。
按受试者TC水平随机分为植物甾醇酯舒化奶组、普通液态奶组和空白对照组（不饮奶），尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、运动、饮食、是否有饮奶习惯等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。
GLP_1及其类似物的研究进展_李国慧
面临的重大挑战。
大量的结核病防治工作者和科研人员进行了大量的研究工作，力图寻找到耐药结核病治疗的有效办法，其中药物研发是治疗耐药结核病的重要方面，目前已取得了一些成绩，一些处于临床上的药物可能会在未来3～5年内应用于临床，这将会为耐药结核病参考文献[1] 杨松.耐药结核病的综合治疗研究进展[J].临床肺科杂志,2010,15(2):220-221.[2] 朱江红,杜德兵.耐多药肺结核抗痨及免疫治疗研究[J].医学研究杂志,2006,35(9):65-66.[3] Kim JY,Shakow A,Mate K,et al.Limited good and limited vision: multidrug-resistant tuberculosis and global health policy[J].Social Science&Medicine,2005,61(4):847-859.[4] Gandhi NR;NunnP;Dheda K,et al.Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis:a threat to global control of tuberculosis[J].LANCET ,2010,375(9728):1830-1843.[5] Rossetti MLR,Valim ARD,Silva MSN,et al.Resistant tuberculosis:a molecular review[J].Revista DE Saude Publica,2002，36(4):525-532.[6] Lynn GD,Apoorva B,Veemal B.New drugs and vaccines for drug-resistant Mycobacterium tuberculosis infections[J].Expert Rev Vaccines,2008,4(7):481-497.多数2型糖尿病患者需要逐渐增加强度的治疗，从口服降糖药，直至胰岛素治疗，引起低血糖的风险较大，亦可引起体重增加，加剧高血糖和胰岛素抵抗，也可增加心血管事件的风险[1]。
新型降糖药GLP简介
新型降糖药GLP简介背景随着生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病已经成为世界上一种常见的代谢性疾病。
根据统计，在全球范围内，已经有约4.24亿人患有糖尿病，而这个数字还在不断增长。
糖尿病的治疗一直是医学界的焦点，近年来，新型降糖药GLP引起了越来越多的关注。
GLP的定义GLP全称为胰高血糖素样肽-1，是一种肠道激素，在食物摄入后被小肠壁分泌，能够刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。
GLP的作用机制GLP可通过以下机制降低血糖浓度：1.促进胰岛素分泌：GLP能够刺激胰岛细胞分泌胰岛素，从而降低血糖浓度。
2.抑制胰高血糖素分泌：胰高血糖素是一种升高血糖浓度的荷尔蒙，在血糖浓度升高时分泌。
GLP通过抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。
3.减缓胃部排空：GLP能够减缓胃部的排空速度，这样食物就可以慢慢地转化为血糖，从而降低血糖浓度。
4.抑制胃酸分泌：GLP还能够抑制胃酸的分泌，从而减少食道的酸性刺激，降低糖尿病患者的胃肠反应。
GLP的药物制剂目前，市场上已经出现了多种以GLP为主要成分的药物制剂。
这些药物制剂可以分为以下几类：1.GLP-1受体激动剂：通过模拟自然GLP-1的作用机制，刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。
比如埃塞格列汀（exenatide）、利拉鲁肽（liraglutide）等。
2.DPP-4抑制剂：DPP-4是一种酶，可以把自然GLP-1分解成无活性的肽段。
DPP-4抑制剂能够抑制DPP-4的活性，从而延长GLP-1的降糖作用时间。
比如沙格列汀（sitagliptin）、伊格列汀（alogliptin）等。
3.双重激动剂：同时包含GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂的药物制剂。
比如苑舒酯（lixisenatide）等。
GLP的临床应用GLP制剂在临床上主要用于治疗2型糖尿病。
与传统降糖药物相比，GLP制剂具有以下优点：1.降低血糖浓度：GLP制剂能够有效地降低血糖浓度，而且作用时间较长。
Glp-1减肥
Glp-1减肥Glp-1是一种胰高血糖素样肽-1，是由肠道内分泌的一种激素，能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖浓度。
除此之外，Glp-1还具有抑制食欲、减少食物摄入的作用，因此被广泛应用于减肥治疗中。
Glp-1在减肥中的作用主要体现在以下几个方面：首先，Glp-1能够抑制食欲，减少食物摄入。
研究表明，Glp-1通过作用于大脑中的食欲调控中枢，能够减少食物的摄入量，从而达到减肥的效果。
这一点对于那些因为食欲旺盛而难以控制饮食的人来说，尤为重要。
其次，Glp-1能够延缓胃排空，增加饱腹感。
Glp-1能够延长食物在胃中停留的时间，使得胃饱胀感持续更长时间，从而减少进食次数和食物摄入量。
这对于那些容易因为饥饿感而频繁进食的人来说，有着明显的减肥效果。
此外，Glp-1还能够提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用。
Glp-1能够增加胰岛素的分泌，提高细胞对胰岛素的敏感性，从而促进葡萄糖的利用，减少脂肪的合成，达到减肥的效果。
总的来说，Glp-1在减肥中发挥着重要的作用。
它不仅能够抑制食欲，减少食物摄入，还能够增加饱腹感，延缓胃排空，提高胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用。
因此，Glp-1在减肥治疗中有着广阔的应用前景。
然而，需要注意的是，Glp-1并非适用于所有的减肥人群。
在使用Glp-1进行减肥治疗时，应该根据个体的情况来确定是否适合使用，并在医生的指导下进行使用，以避免出现不良反应。
综上所述，Glp-1在减肥中发挥着重要的作用，能够通过抑制食欲、增加饱腹感、提高胰岛素敏感性等途径，达到减肥的效果。
然而，在使用Glp-1进行减肥治疗时，需要谨慎选择，并在医生的指导下进行使用，以确保安全有效地达到减肥的效果。
glp 1 原理
glp 1 原理GLP-1是一种胰高血糖素样多肽-1（glucagon-like peptide-1）的缩写，是一种由体内分泌细胞产生的多肽激素。
它在血糖调节、胃肠道运动和食欲控制等方面起着重要的作用。
GLP-1的原理和机制被广泛研究和应用于治疗2型糖尿病及肥胖症。
GLP-1的产生主要是在肠道的内分泌细胞中，当食物通过消化道时，GLP-1会被释放出来。
它可以刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖水平，并且抑制胰高血糖素的分泌，减少肝脏对葡萄糖的产生。
此外，GLP-1还可以延缓胃的排空速度，减少进食量，增加饱腹感，从而控制食欲，促进体重减轻。
GLP-1的作用主要通过与GLP-1受体结合来实现。
GLP-1受体广泛分布在胰岛细胞、中枢神经系统、心血管系统和肠道等组织中。
当GLP-1分泌后，它会与GLP-1受体结合，激活细胞内的信号传导通路，从而产生生理效应。
这些效应包括促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减少胃肠蠕动和胃排空速度，抑制食欲中枢等。
GLP-1的原理和机制为治疗2型糖尿病和肥胖症提供了新的思路和途径。
目前，已经开发出多种GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂作为药物治疗的选择。
GLP-1受体激动剂可以模拟GLP-1的作用，增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。
同时，它们还可以减少食欲，促进体重减轻。
GLP-1受体拮抗剂则可以阻断GLP-1的作用，以达到相反的效应。
GLP-1受体激动剂和GLP-1受体拮抗剂在临床上被广泛应用于2型糖尿病和肥胖症的治疗。
它们不仅可以有效控制血糖和体重，而且对心血管系统也有一定的保护作用。
研究还表明，GLP-1可能对神经系统和消化系统的功能具有调节作用，对一些神经退行性疾病和胃肠疾病的治疗也具有潜在的价值。
虽然GLP-1的原理和机制已经得到了深入研究，但仍然存在一些问题和挑战。
例如，GLP-1的半衰期较短，需要多次注射或持续输注才能维持其治疗效果。
低聚糖对胆固醇代谢的影响研究
低聚糖对胆固醇代谢的影响研究胆固醇是一种脂类物质，在人体中起着重要的生理功能。
然而，过高的血液胆固醇水平与心血管疾病的发展密切相关。
因此，控制胆固醇代谢对于维持健康至关重要。
近年来，研究人员对低聚糖（oligosaccharide）对胆固醇代谢的影响进行了广泛的研究。
本文将探讨低聚糖对胆固醇代谢的影响，并分析其可能的机制。
低聚糖是由两个至十个糖分子组成的短链糖类物质。
它们广泛存在于天然食物中，如蔬菜、豆类和全谷类食物中。
许多研究发现，低聚糖的摄入可以降低血液中的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
这些结果表明，低聚糖有助于改善胆固醇代谢，从而降低心血管疾病的风险。
低聚糖通过多种机制影响胆固醇代谢。
首先，低聚糖可以促进肠道中有益菌的生长，如双歧杆菌和乳酸菌。
这些有益菌通过发酵低聚糖产生短链脂肪酸，如丙酸和丁酸，这些脂肪酸可以抑制肝脏内胆固醇合成，从而降低血液中的总胆固醇水平。
此外，有益菌还可以通过吸附和转运胆固醇来降低血液中的胆固醇水平。
因此，低聚糖通过改变肠道菌群的组成和代谢产物，调节胆固醇的代谢。
其次，低聚糖可以影响肝脏中的胆固醇代谢。
研究发现，低聚糖可以抑制肝脏内胆固醇合成的关键酶活性，如3-羟基-3-甲基戊二酸辅酶A还原酶。
这会导致肝脏内胆固醇的合成减少，从而降低血液中的总胆固醇水平。
此外，低聚糖还可以促进胆固醇的胆汁排泄。
胆汁是肝脏产生的一种液体，其中包含胆固醇和其他胆汁酸。
研究表明，低聚糖可以增加胆固醇在胆汁中的溶解度，促进胆固醇的排泄，降低其在肝脏中的含量，从而改善胆固醇代谢。
此外，低聚糖还可以通过调节肠道中多种胆固醇转运蛋白的表达来影响胆固醇代谢。
研究发现，低聚糖可以促进肠道中高密度脂蛋白受体的表达，增加胆固醇的吸收和转运。
同时，低聚糖还可以抑制肠道中低密度脂蛋白受体相关蛋白的表达，减少胆固醇的吸收。
这些调节作用有助于平衡胆固醇的摄入和排泄，维持胆固醇代谢的平衡。
高密度脂蛋白对炎症状态下脂肪细胞胆固醇流出的影响
高密度脂蛋白对炎症状态下脂肪细胞胆固醇流出的影响钟巧青;赵水平;王星【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2012(27)2【摘要】目的:探讨高密度脂蛋白(High-density lipoprotein,HDL)对体外模拟脂肪细胞炎症状态下胆固醇流出的保护作用及其机制.方法:将前脂肪细胞株3T3-LI(3T3-L1)诱导分化成为成熟的脂肪细胞后,作为空白对照组,脂肪细胞以脂多糖(LPS,100 ng/ml)刺激6小时,为LPS组；脂肪细胞经LPS( 100ng/ml)刺激6小时后,分别用不同浓度HDL孵育16小时,为10 μg/ml HDL+LPS组、50μg/ml HDL+LPS组、100 μg/ml HDL+LPS组.采用液体闪烁计数器检测不同浓度的HDL对LPS刺激的脂肪细胞胆固醇流出的影响,并检测细胞内B族I型清道夫受体(SR-BI)信使核糖核酸(mRNA)和蛋白表达水平.结果:LPS组的胆固醇流出率(2.5±0.6)％较空白对照组(4.1±0.4)％减少,3种不同浓度的HDL+LPS组干预后细胞胆固醇流出率较LPS组增加；LPS组SR-BI mRNA和蛋白表达较空白对照组降低,与LPS组相比较,3种不同浓度的HDL+LPS组SR-BI mRNA和蛋白表达随HDL浓度的增加而递增,差异均有统计学意义(P＜0.05).结论:炎症状态下脂肪细胞的胆固醇流出减少,通过上调SR-BI表达能促进炎性脂肪细胞内胆固醇的流出,减少胆固醇在脂肪细胞内的蓄积.该作用可能与其促进脂肪细胞表达SR-BI有关.%Objective:To investigate the protective role of high-density lipoprotein (HDL) on cholesterol efflux in lipopolysacchride (LPS) stimulated 3T3-L1 adipocytes at inflammatory condition.Methods:3T3-L1 pre-adipocytes were induced to differentiated adipocytes as blank control cells( Controlgroup). Adipocytes were cultured with LPS 100 ng/ml for 6 hours as LPS cells( IPS group). IPS cells were cultured with various concentrations of HDL for 16 hours as LPS cells+10 μg HDL( 10 μg HDL group) ,LPS celk+50 μg HDL(50 μg HDL group) ,and LPS cells+ 100 μg HDL(100 μg HDL group). Cholesterol efflux rate was measured by pre-labeled 3H-cholesterol HDL in conditioned medium. The intracellular( scavenger receptor BI) mRNA and protein expression were examined respectively.Results: The cholesterol efflux rate in LPS group (2. 5 ±0. 6) % was lower than that in Control group (4.1 ±0.4) %. Three HDL+LPS groups had increased cholesterol efflux than that in LPS group,P<0.05 respectively. In LPS group,the SR-BI mRNA and protein expression was lower than those in Control group. Compared with LPS group, the SR-BI mRNA and protein expression were increased with the elevated of HDL concentrations accordingly, P<0.05 respectively. Conclusion:Cholesterol efflux rate decreased in adipocytes at LPS stimulated inflammatory condition. HDL up-regulated SR-BI mRNA and protein expression could promote cholesterol efflux and therefore, reduce the cholesterol accumulation in adipocytes.【总页数】4页(P145-148)【作者】钟巧青;赵水平;王星【作者单位】湖南省郴州市第一人民医院心内科;410011湖南省长沙市,中南大学湘雅二医院心内科;中山大学附属第一医院心内科【正文语种】中文【中图分类】R541【相关文献】1.高密度脂蛋白对炎症状态下脂肪细胞功能的保护作用 [J], 钟巧青;赵水平;董静;吴智鸿;谢湘竹;于碧莲;董劭壮2.高密度脂蛋白对内皮细胞胆固醇流出的影响 [J], 李公信;刘苋;徐琳;缪绯;刘映峰;赵欢;张紫微3.高密度脂蛋白对THP-1 巨噬细胞B类Ⅰ型清道夫受体的表达及胆固醇流出的影响 [J], 莫中成;陈欣;谢远杰;赵国军;龙治峰;石金凤;唐朝克;易光辉4.磷脂对高密度脂蛋白3介导大鼠腹腔巨噬细胞内胆固醇流出的影响 [J], 李剑军;陈佩芳;吴满平;楼滨5.载脂蛋白AⅠ模拟肽对载脂蛋白E基因缺陷鼠高密度脂蛋白促胆固醇流出能力的影响 [J], 秦树存;V Kamanna;X Xiong;X Deng;M Kashyap;XW Chen因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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糖尿病及心血管疾病等代谢相关疾病是全球化公共健康问题，2014年Lancet发文指出中国糖尿病患者人数已达9800多万，成为主要公众健康威胁之一[1]。
据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)报道[2]，心血管疾病造成的死亡占每年全球死亡人数的1/3，这些疾病带来了严峻的卫生经济负担。
胆固醇是动物组织细胞不可缺少的重要物质，它不仅参与细胞膜的形成，也在代谢过程中起重要作用，与多种代谢性疾病的发生发展相关。
胆固醇在细胞内蓄积可对细胞产生脂毒性，导致泡沫细胞的形成、损伤胰岛β细胞，最终发展为动脉粥样硬化以及糖尿病。
胆固醇在外周组织细胞内蓄积造成多种代谢疾病的发生，细胞内胆固醇通过非特异性液相扩散途径，ABCA1/ABCG1/ABCG4以及SR-BI介导的途径流出到细胞外脂质受体。
胆固醇流出受到肝X受体（liver X receptors，LXRs），固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs），过氧化物酶体增殖物活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）等多种物质调控。
GLP-1是一种肠源性激素，可以改善脂质代谢紊乱，促进细胞内胆固醇的流出。
研究表明，GLP-1和GLP-1类似物能抑制巨噬细胞形成泡沫细胞，具有抗动脉粥样硬化的作用[3]，在糖尿病apoE-/-小鼠中，GLP-1类似物exendin4能增强ABCA1介导的胆固醇流出，从而改善脂毒性造成的肾小球内皮细胞损伤[4]，说明GLP-1具有促进胆固醇流出的作用，但目前对其所涉及的机制并不清楚。
本文将对细胞内胆固醇的流出途径及GLP-1对胆固醇流出可能的作用机制进行综述，旨在能为后续的研究提供新思路。
一、细胞内胆固醇的流出血液中胆固醇存在于脂蛋白中，存在形式包括高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein，VLDL），机体能通过胆固醇逆转运（reverse cholesterol transport，RCT）将体内多余的胆固醇经转运体从外周组织流出结合至细胞表面的贫脂载脂蛋白apoA-Ⅰ形成前体β-HDL，apoA-Ⅰ可激活卵磷脂胆固醇酰基转移酶（lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT）将胆固醇酯化为胆固醇酯（cholesteryl ester，CE），最终形成成熟的HDL。
在胆固醇酯转移蛋白（holesteryl ester transfer protein，CETP）作用下，HDL随血液循环至肝脏，与肝表面受体结合，经摄取后在肝内由胆固醇-7α羟化酶（cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1）转化为胆汁酸随粪便排出体外，外周组织细胞内胆固醇流出是RCT的第一步，也是限速步骤。
哺乳动物细胞不能降解胆固醇，细胞内胆固醇通过由胆固醇脂酰转移酶（cholesterol acyltransferase，ACAT）作用转化为胆固醇酯以及胆固醇流出这两种方式保持细胞内胆固醇含量的稳定，细胞内的胆固醇流出主要有以下途径：（1）非特异性的液相扩散途径；（2）ABCA1/ABCG1/ ABCG4介导的流出途径；（3）SR-BI介导的流出途径。
细胞内的胆固醇流出途径涉及多种物质调控，包括肝X受体（LXRs），固醇调节元件结合蛋白（SREBPs），过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）等，这些物质在不同的细胞、以不同形式的调控网来维持胆固醇稳态。
1．胆固醇流出的途径（1）非特异性的液相扩散途径胆固醇非特异性的液相扩散是一种被动运输过程，呈双向型，流动方向取决于膜两侧胆固醇浓度差，所有细胞膜均可发生此种扩散，但其作用十分有限。
（2）ATP结合盒转运体A1/G1/G4（ATP-binding cassette transporter A1/G1/G4， ABCA1/ABCG1/ABCG4）介导的胆固醇流出途径ABCA1、ABCG1和ABCG4均属ABC家族成员。
ABCA1是一种整合膜蛋白，ABCA1不仅具有催化HDL形成的功能，·综述·GLP-1对胆固醇流出的影响李娆朱利勇李伟正嵇光年邱先杰朱晒红【关键词】 GLP-1； ABCA1； ABCG1； SR-BI；胆固醇DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-9605.2018.03.006基金项目：国家自然科学基金（81500691、81600431）作者单位：410013 长沙，中南大学湘雅三医院普外科通信作者：朱晒红，Email：shzhu@还能介导脂质从细胞膜单向流到细胞外,是细胞内胆固醇流出的主要途径，且需要消耗ATP，为主动运输过程。
ABCA1是apoA-I的受体，能够通过通道转运模型，蘑菇状突起模型和胞吞胞吐转运模型三种途径介导位于细胞内质膜上的胆固醇泵出到细胞外，结合到细胞表面apoA-I，参与形成新生HDL，从而启动RCT。
ABCA1功能障碍将使血清HDL水平显著降低，从而极大地损害胆固醇和脂质转运功能，ABCA1基因突变导致功能性ABCA1蛋白的缺乏可引起罕见的常染色体隐性遗传病Tangier病，Tangier病是一种遗传性代谢障碍疾病，主要特征为血清中HDL缺如，组织内胆固醇蓄积。
在ABC家族中，除ABCA1介导的胆固醇流出途径外还有其他ABC转运蛋白与胆固醇的流出相关，目前发现的主要有ABCG1和ABCG4。
在Jochen Klucken等[5]的实验中，通过用ABCG1特异性反义寡核苷酸抑制ABCG1mRNA的表达，能够减少荷载乙酰化LDL（acLDL）的巨噬细胞内胆固醇和磷脂流出到HDL，表明ABCG1参与介导巨噬细胞内胆固醇的流出，提示了ABCG1在胆固醇稳态调节中的关键作用。
ABCG1在人类不同组织细胞中均有表达，其对细胞内脂质代谢稳态的调节不只局限于巨噬细胞，给予高脂、高胆固醇饮食的ABCG1-/-小鼠在肺巨噬细胞、肝细胞、Kupff er细胞均发现脂质累积[6]。
而且与ABCA1介导的胆固醇流出到apo-AI不同，ABCG1介导的胆固醇流出无特异性，可以流出到HDL，LDL以及环糊精（一种细胞表面游离胆固醇受体）[7]。
目前对于ABCG1介导的胆固醇流出机制仍不清楚。
Wang 等[7]证实ABCG4也能够调节细胞内胆固醇流出到HDL。
在Hek293细胞中，ABCG1和ABCG4瞬时转染引起ABCG1和ABCG4的短暂性过量表达能够增加HDL介导的胆固醇流出到HDL-2和HDL-3，减少细胞内胆固醇的含量，用siRNA靶向干扰巨噬细胞内ABCG1的mRNA表达能导致胆固醇流出的减少，而且在ABCG1和ABCG4过表达的细胞中，贫脂apoA-I 对细胞内脂质无减载作用，说明与ABCA1相比，ABCG1与ABCG4相应的脂质受体是更加成熟的α-HDL亚型（HDL2和HDL3）而不是前体β-HDL[8]。
将人类ABCG1和ABCG4重组体表达于Sf9细胞，二者都有ATP结合和水解作用，而ABCG1活性显著高于ABCG4，提示ABCG1可能比ABCG4对胆固醇流出的调节更为关键，目前研究显示ABCA1介导的胆固醇流出是细胞内胆固醇流出的主要途径，且ABCA1与ABCG1在调节胰岛β细胞内胆固醇累积中具有互补的作用[9]，缺乏ABCA1与ABCG1可加剧胰岛细胞内胆固醇的沉积。
（3）B族清道夫受体I型（scavenger receptor class B type I，SR-BI）介导的胆固醇流出途径SR-BI属于CD36超家族，SR-BI不仅参与胆固醇酯的选择性摄取和代谢还介导外周细胞胆固醇的流出[10]，SR-BI基因结构的突变可引起细胞内胆固醇流出减少[11]， SR-BI介导的胆固醇流出过程是通过疏水性通道双向被动运输的，方向取决于细胞两侧的胆固醇浓度梯度，细胞质膜内游离胆固醇与磷脂比（FC/PL）可影响SR-BI介导的胆固醇流出，当FC/ PL相对较高时，胆固醇流出到细胞外的HDL。
同时，参与组成HDL的磷脂（PL）含量高低对SR-BI介导的细胞内胆固醇流出也具有重要作用，增加HDL上PL的浓度可促进胆固醇的流出[12]。
多项研究已表明SR-BI可以介导巨噬细胞内的胆固醇流出，且在荷载胆固醇的单核细胞源性巨噬细胞中，ABCA1和SR-BI通路是胆固醇流出到HDL的主要机制。
此外，SR-BI与载脂apoE相互作用可促进胆固醇流出[11]，而也有研究表明[13]，在巨噬细胞中，SR-BI对脂蛋白分布及胆固醇的流出无显著作用，但是将缺乏SR-BI的骨髓移植到apoE缺陷的小鼠中可以使动脉粥样硬化损害加重，表明SR-BI有可能通过其他途径调节脂质代谢。
细胞内胆固醇流出依赖于胆固醇非特异性液相扩散、ABCA1/ABCG1/ABCG4以及SR-BI介导的流出这三条途径。
另外在ABC家族中，尚发现有其他成员，如ABCG8，参与介导细胞内胆固醇流出。
2．胆固醇流出过程的调节（1）固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs）SREBPs是固定于内质网和核被膜上的膜连接蛋白，属于bHLH-Zip超家族成员，有三种不同的亚型：SREBP-1a，SREBP-1c 和SREBP-2。
在肝脏中，SREBP-1a 和 SREBP-1c 主要负责激活脂肪酸和甘油三酯合成过程中关键基因的表达，SREBP-2主要负责激活多种胆固醇生物合成和胆固醇摄取途径相关基因的转录调控，包括编码LDL受体和HMG-CoA还原酶基因等[14]。
SREBPs前体能够与SREBP裂解激活蛋白（SCAP）形成复合物， SCAP具有裂解SREBPs的功能，能感受内质网胆固醇水平，调控其转录合成过程，从而调控胞内胆固醇的动态平衡。
（2）肝X受体（liver X receptors，LXRs）LXRs属于核受体家族，在介导胆固醇流出维持体内胆固醇平衡方面起重要作用，有两种亚型LXRα和LXRβ。
LXRs只有和另外一个核受体视黄醇类X受体（RXR）形成二聚体时，才能与基因启动子上LXRs反应元件结合而发挥转录活性。
LXRs可以调节ABCAl、ABCG1、SR-BI等靶基因的表达而促进胆固醇流出。
在LDL受体缺陷小鼠中，LXR 人工合成配体T0901317可以抑制动脉粥样硬化的形成，促进巨噬细胞内胆固醇的流出[15]，增加ABCA1和ABCG1的表达[16]。