肺癌合并肺栓塞的原因分析与治疗进展

肺癌合并肺栓塞的原因分析与治疗进展恶性肿瘤因各种因素导致高黏血症从而导致静脉血栓形成（VTE）和肺栓塞（PTE或PE），发生率可高达20%，约是普通人群的7倍，又以肺癌特別是腺癌最为常见。

手术、化疗以及使用靶向治疗药物、静脉留置导管、合并有基础疾病、吸烟、病人卧床等均为增加肺栓塞发生率的危险因素。

深静脉血栓形成（DVT）可导致静脉炎后综合症，而肺栓塞确诊后4年内继发不良事件的发生率超过50%，导致慢性肺动脉高压甚至心源性猝死，因此合并肺栓塞的肺癌患者其生存时间明显低于无肺栓塞的肺癌患者，预后不良，是肺癌患者住院期间第二位死因，且一旦发生势必影响到患者的抗肿瘤治疗，而抗凝治疗又可导致严重的出血事件。

因此针对存在肺栓塞的高危因素的肺癌患者或合并肺栓塞的患者，及时有效的防治肺栓塞对于肺癌患者的预后具有非常重要的意义。

标签：肺癌；肺栓塞；治疗；预后肿瘤与血栓形成的关系引人注意由来已久[1]。

早在1868年，Trousseau就注意到了肿瘤和静脉血栓形成具有一定的联系：即静脉血栓栓塞可发生于肿瘤特别是恶性肿瘤患者，也可以发生于住院期间、外科手术后以及其它疾病诊疗过程中。

2005年，Blom等发现恶性肿瘤患者发生血栓栓塞的风险为普通人群的7倍。

后来的研究表明深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）或肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）在肿瘤患者中的发生率高达20%，且发生率依肿瘤类型和分期而异，其中肺癌为发生血栓栓塞的最常见的恶性肿瘤之一[2]，韩国学者研究[1]则表明癌症患者诊断明确后1年内PE发生率达70%，肺癌是最常见的致病因素。

沙特学者通过研究发现年龄超过40岁、肿瘤进展、接受化疗和使用EPO都是发生VTE的危险因素。

美国学者Liem TK等[3]也通过研究表明既往有DVT病史的患者更容易发生VTE，当然DVT与接受手术的间隔时间越长发生VTE的风险越低。

不过Schwartz T 等则研究了没有DVT的患者出现VTE的血栓来源可能存在于四肢。

尽管静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）包括DVT和PTE[1]，但两者有着较大的区别，最主要的是预后的明显差异。

DVT常导致静脉炎后综合症，而PTE往往致死率高或导致慢性栓塞性肺动脉高压乃至心源性猝死，预后不良，出现PE的患者中其往后4年内出现继发不良事件的发生率超过50%，因此相比而言PTE后果更为严重，是肿瘤患者住院期间的第二位主要死亡原因[4]。

尽管部分患者是由后来的尸检证实。

另外一旦发生栓塞必定影响患者的抗肿瘤治疗，且抗凝治疗也可导致严重的出血事件。

因此，了解肺癌患者肺栓塞的危险因素并注意防治显得尤为重要[5]。

PTE的诊断标准：①确实存在危险因素；②有明显的症状、体征。

包括不明原因的胸痛、呼吸困难、晕厥和休克等；③结合胸片、心电图、血气分析等检查，常规行D-二聚体检测；④磁共振肺动脉造影、螺旋CT肺动脉造影、核素肺V/Q 显像等任一项检查阳性可确诊。

这里需要注意非血栓性PE即NTPE的诊断及鉴别[6]，包括栓子来源、临床表现、胸部薄层CT扫描以及支气管肺泡灌洗液检查等。

近来血管内超声检查逐渐被广泛用于诊断PE。

肺癌伴发肺栓塞常由于血液的高凝状态所致[2]。

目前研究认为其主要机制有：①肿瘤细胞产生组织因子III，与VII因子一起组成有效的促凝因子，进而通过外源性凝血途径直接激活因子X；②肿瘤细胞可表达癌促凝素[7]，进而可以激活因子Ⅹ而不依赖其它凝血成分，导致血液中纤维蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白原降解产物升高而表现为血液高凝状态；③肿瘤细胞还可以通过淋巴细胞的介导进一步激活单核细胞，从而间接激活凝血系统；④肿瘤细胞还能分泌血管生长因子使微血管的通透性增加，致使肿瘤细胞所生成的凝血因子得以进入血管激活全身的凝血过程；⑤化疗[1]、手术、深静脉置管等直接损伤血管内皮，触发凝血途径启动；⑥抗肿瘤支持治疗过程中使用的促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等也可引起引起血液的高凝状态。

癌症患者接受化疗增加了静脉血栓性事件的发生[8]。

接受全身性化疗的肺癌患者继发肺栓塞的风险增高达1.6倍，与Geerts等[7]报道的系统性全身化疗增加患者发生血栓的风险的结论相一致。

韩国学者研究[1]发现半数患者于化疗开始的3～6个月内出现VTE，又以肺癌和妇科肿瘤患者多见；出现转移、血液中白细胞计数高和顺铂为基础的化疗方案使VTE风险增大了3倍。

后来Shinagare[2]等人也通过研究发现进行化疗的或是病灶出现了远处转移是肺癌患者并发肺栓塞的危险因素。

疑诊的肺栓塞患者多为累及主肺动脉或是肺叶动脉，而确诊的多是累及肺段或是亚段动脉。

该研究中鳞癌患者均为肺栓塞的疑似患者。

但疑似和确诊的患者在年龄、性别、出现肺栓塞或是治疗肺栓塞时是否存在转移等方面没有统计学意义的差别，而且对于确诊和疑似患者，其治疗、是否出现出血的合并症、复发及预后方面也没有统计学意义的差别[2]。

传统的化疗药物可能通过释放组织因子等激活体内凝血系统，而且新一代的分子靶向药物也可引起血管内皮损伤直接激活血小板凝血途径。

Zangari等报道新的抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可增加动静脉血栓形成的风险，因此在选择靶向药物治疗时应该予以关注。

本研究还发现肺腺癌也增加肺栓塞的发生风险。

日本学者Togashi 等人也研究发现并证实了贝伐单抗可以导致非小细胞肺癌患者静脉血栓形成。

Geerts等[7]认为是腺癌分泌粘蛋白成分激活促凝因子从而导致血栓形成。

晚期癌症患者发生栓塞的几率高，预后差，有相关的研究证实。

肿瘤转移也能增加血液的高凝状态，是栓塞发生率增高的又一原因[1]。

目前的研究报道表明[9]除了肿瘤本身以外，手术、化疗、静脉留置导管、患者卧床制动、合并基础病、吸烟等均为增加肺栓塞发生率的危险因素。

對于住院化疗或是接受手术的癌症患者进行血栓症的预防已经写入了很多指南。

韩国学者研究明确指出抗凝治疗可以改善合并PE的肺癌患者的预后，提高远期生存率。

荷兰的学者通过给予Vit K拮抗剂而非低分子量肝素来长期治疗偶发或是有症状的VTE患者，两组患者在年龄、性别、肿瘤类型及分期、危险因素等方面没有统计学差别。

但研究发现过早停止抗凝治疗可导致大约20%的VTE复发率，不过偶发患者与有症状的患者在复发率、出血的合并症发生率、死亡率等方面没有统计学意义的差别。

而韩国学者通过研究[1]认为所有肿瘤患者无论病变部位均应接受半量或是全治疗量的低分子量肝素治疗VTE。

沙特学者通过研究得出结论即至少需要使用6个月的低分子量肝素（LMW）或华法林进行治疗。

美国学者[10]则通过研究认为LMWH可作为合并VTE的非住院肿瘤患者一线使用的单一治疗药物。

Semuloparin （A VE-5026）是一种半合成超低分子量肝素，具有强大的拮抗Xa的作用，因此于2011年9月被美国FDA和欧洲药物机构批准用于预防癌症患者的静脉血栓性事件[4]。

意大利学者[8]通过多中心双盲实验（SA VE-ONCO）评估了Semuloparin 20 mg/次，1次/d用于接受化疗的癌症患者预防VTE的有效性和安全性。

结果表明该药降低了接受化疗的癌症患者血栓性事件的发生而不增加出血性事件的风险[4]。

另有学者[11]通过双盲实验研究发现使用certoparin 3000 IU/次，1次/d持续6个月，可以有效降低IV期肺癌患者VTE的发生率。

但是研究发现Aspirin并不能降低血栓性事件的发生及复发，虽然可以降低大血管事件的发生率。

加拿大学者[12]研究发现肺癌或是恶性胸膜间皮瘤患者术前诱导化疗期间使用临时性的下腔静脉滤器可以降低PE的发生率，而不影响胸部肿瘤患者的远期预后。

2013年J Thromb Haemost 上发表了合并VTE的肿瘤患者的诊疗指南[18]，包括初始治疗首选LMWH（IB级证据），使用LMWH而非维生素K拮抗剂（VKA）至少3个月（IA级证据），3～6个月后重新评估；有抗凝禁忌的可酌情考虑使用腔静脉滤器（VCF）；肿瘤患者抗凝治疗仍有VTE反复的考虑使用LMWH而非VKA治疗，增加LMWH剂量或是使用VCF；高危患者术前2～12 h开始使用LMWH，术后至少持续7～10 d，但各种类型的LMWH没有差别（IA级证据）；化疗患者不必常规进行预防治疗（IB级证据），但局晚期肺癌患者可能需要考虑使用。

肺癌发生肺栓塞患者与对照组患者进行生存分析时发现两者生存差异有统计学意义，肺栓塞组生存期明显短于对照组。

因此，预防深静脉血栓形成是降低肿瘤相关肺栓塞死亡率的重要措施。

由于肿瘤合并肺栓塞容易误诊漏诊，同时死亡率高，一旦发生后果严重[4]，因此预防至关重要。

美国临床肿瘤协会、国家癌症综合协作网（NCCN）指南等都推荐：对于恶性肿瘤患者、接受手术治疗者、全身化疗同时接受反应停或来那度胺或地塞米松治疗的患者，建议预防性抗凝治疗。

因此筛选出危险因素对于治疗肺癌患者的同时积极防治肺栓塞[2]具有重要的临床意义。

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