小肠细菌过度生长与肝病关系的研究进展_高晓

·综述·小肠细菌过度生长与肝病关系的研究进展高晓1马英杰2魏新朋1（1．新乡医学院，河南新乡453003；2．郑州人民医院）

【摘要】小肠细菌过度生长（smallintestinalbacterialovergrowth，SIBO）及肠源性内毒素血症是肝病的重要并发症，也是

加重肝病及其并发症发生、发展的重要因素。近年来越来越多的基础与临床研究表明，SIBO与肝病有着密切的关系，在所谓的肠-肝轴中，一方面细菌及其代谢产物通过门静脉入肝，另一方面SIBO使肠腔内的细菌通过肠壁易位到肠系膜淋巴结，进而对肝脏和其他远隔器官造成损伤。本文介绍了SIBO及其与肝病，如酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝硬化、肝性脑病、肝细胞癌等的关系。【关键词】SIBO；肠道微生态；小肠细菌过度生长；肝病

1肠道微生态及SIBO1．1肠道菌群概述：人体肠道内栖息着大量微生物，这一包括细

菌、真菌及其他微生物体的肠道微生态系统与宿主产生物质流、能量流及基因流，形成了共生关系，是人体内环境中不可缺少的组成部分。肠道微生物的数量、种类、栖息部位与人体健康密切相关。人处于健康状态时，胃、十二指肠、空肠细菌的种类及数量极少，主要为革兰阳性需氧菌，如链球菌、葡萄球菌和乳酸杆菌。回肠末端由于肠液流量少，蠕动减慢，细菌数逐渐增加，主要含乳酸杆菌、大肠埃希菌、类杆菌和梭状芽胞杆菌等。至结肠，细菌数明显增加，主要含双歧杆菌、类杆菌和乳酸杆菌等，且大多为厌氧菌。研究者用细菌的16SrＲNA基因序列检测出健康成人的胃肠道细菌菌落数从上消化道的103/ml到结肠的

1014/ml，约有500～1500种不同种类的细菌，主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门及放线菌等组成，占总肠道菌群的95%［1－2］，而又将它们对机体的影响分为有益菌（如双歧杆菌、

乳酸杆菌）、有害菌（如铜绿假单胞菌、葡萄球菌、艰难梭菌）和中间菌（如肠球菌、肠杆菌、拟杆菌）。肠道微生物通过营养竞争、位点竞争、产生抗菌物质、形成所谓的“肠道定植抗力”等起到一个生物屏障功能阻止病原微生物的定植［3－5］。微生物可分解和吸收一些不被消化酶消化

的复杂的碳水化合物为宿主提供营养需求；合成维生素K、B1、

B2、B6、B12、C、叶酸、泛酸、核黄素等多种机体所必须的维生素；如双歧杆菌、乳杆菌可以分解亚硝酸胺从而起到抗肿瘤的作用；可以增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，清除自由基，起到抗衰老的作用；通过产生短链脂肪酸（如丁酸盐）为肠上皮细胞提供营养而助于上皮的修复、维持肠上皮屏障的完整性［6］。完

整的肠道上皮细胞间的紧密连接和分泌的粘液及肠上皮杯状细胞分泌的粘蛋白、溶菌酶和防御素等细胞因子能够阻止细菌粘附于肠道上皮细胞和肠道菌群易位，当肠黏膜上皮细胞受损后，肠道菌群通过刺激Toll样受体诱导上皮细胞增殖，加固肠黏膜上皮细胞之间的连接，从而减少病原菌对肠黏膜的损害。新生儿出生时，胃肠道是无菌的，免疫系统几乎没有发育，随着肠道菌群的建立，肠道微生物释放的肽聚糖扩散至肠系膜淋巴结乃至全身淋巴结参与局部和全身的免疫反应，从而促进宿主免疫系统（包括派尔集合淋巴结、黏膜淋巴滤泡和浆细胞）的成熟；包括肠相关淋巴组织（gut-associatedlymphoidtissues，GALTs）、免疫球蛋白A（secretedIgA，sIgA）、肠道辅助性T淋巴细胞、肠道免疫调节T细胞构成的肠道黏膜免疫系统，又构建抵御肠道病原菌入侵的最重要防线。正常情况下，外界环境、肠道菌丛和宿主保持着一个动态平衡，当机体内外环境发生变化导致这个平衡被打破时，就会出现肠道微生物种群、数量、活性发生异常并容易容纳外籍菌，出现菌群失调，包括菌群比例失调和细菌易位。菌群比例失调表现为产气荚膜梭菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌过度生长而双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌的生长繁殖受到到抑制，细菌易位表现为肠道各种微生物从肠腔原住地易位于消化道其他部位、肠系膜淋巴结或肠外其他器官。1．2SIBO：正常小肠肠道菌群，受到胃酸、胆酸、胆盐、胃肠道的节律运动、黏膜分泌（消化酶、抗体免疫物质）和更新脱落、粘液流动、肠腔电位等调节，仅有极少量的革兰阴性厌氧菌存在并维持着小肠的生态相对稳定。这些防御因素的一个和（或）几个发生变化，均会导致小肠肠道菌群的结构和数量的改变。小肠细菌过增长（SIBO）是一种肠道内的细菌移位导致小肠内厌氧菌群数量增多或者种类改变的状态，表现为腹胀、腹泻、营养吸收不良以及小肠动力异常等的临床综合征［7］。引起SIBO的病因较多，成人报道较多的病因有胃酸减少或胃酸缺乏性、小肠壅积、小肠动力障碍。SIBO出现加重或诱发小肠动力异常、黏膜的通透性增加从而使肠源性内毒素吸收增加，继而造成更严重的健康问题。2肠-肝轴胃肠道除消化、吸收功能外，还具有重要的代谢、内分泌和免疫功能，使其与机体各个器官的功能紧密关联，并被称之为脑-肠轴、肝-肠轴、皮-肠轴。其中“肠-肝轴”的概念［8］是1998年由加拿大学者马歇尔（Marshall）提出的，即当肠屏障功能受损，大量的细菌及其代谢产物进入门静脉系统，激活肝脏固有免疫系统如枯否细胞，后者释放一系列炎性因子，各种细胞因子、炎症介质之间相互作用构成了一个复杂的网络结构，从而进一步造成肠道黏膜及远隔器官损伤，因此肠-肝轴体系的健全有赖于肠道屏障功能和肝脏“去污”能力的平衡。正常情况下肠黏膜的屏障（即机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障）功能是阻止肠道细菌及细菌产物等外源性物质进入门静脉的第一道“防线”［9］，而对于那些逃逸胃肠黏膜免疫监视的抗原和炎性因子，肝脏的固有免疫系统则起到第二道“防线”作用。在胚胎发育过程中，肝肠有共同的胚胎起源：肝脏通过胚胎前

·911·临床医学2015年9月第35卷第9期ClinicalMedicine，Sep．2015，Vol．35，No．9肠与肠道建立了直接输入和输出关系，即门静脉系统和胆道系统。功能上肝脏通过分泌胆汁和胆汁肝肠循环影响肠道的功能，肠道通过门静脉把其吸收的物质（包含细菌及细菌产物）输送到肝脏，激活、影响肝脏的功能。这激发了人们对肠道菌群与肝病的关系的深入研究。肝脏在高度污染的肠道和无菌的循环系统之间起着一个过滤器的作用。肝脏固有免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞）、枯否细胞、星状细胞、树突状细胞、内皮细胞，通过模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PＲＲs），主要包括Toll样受体（TLＲs）和NOD样受体（NLＲs）识别携带特殊病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs）的外源性分子和危险相关分子模式（danger-associatedmolecularpatterns，DAMPs）的内源性物质［10－11］，在保护免疫应答和对抗外源性抗原和免疫耐受方面维持一个动态平衡，清除进入门脉血中的细菌及其代谢产物，避免高内毒素血症的发生。而肝脏免疫细胞的过度活化也可能会导致炎症、自身免疫性疾病、纤维化甚至癌变的发生。肝脏有双重血供，其中3/4的血供富含肠源性营养物质，通过门静脉入肝，虽然肠黏膜是阻止细菌及其代谢产物进入血液循环的一个屏障，但是肠道菌群的紊乱如SIBO，仍会导致少量的细菌及其产物（如内毒素、细菌DNA）通过门静脉进入肝脏［12］。虽然肝脏分泌的胆汁酸盐可以与内毒素结合为难以吸收的复合剂，阻止内毒素的吸收，肝窦的免疫细胞也可以有效的清除内毒素，但当超过肝脏清除能力时就会形成肠源性内毒素血症而引起肝损伤，另外肠源性内毒素可结合脂多糖绑定蛋白（LBP），通过膜表面受体CD14、TLＲs激活肝脏Kupffer细胞并活化核因子-KB（nuclearfactor-kappaB，NF-KB）通路，促进TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等促炎因子活化，进而引起肝脏炎症损伤［13］。而肝损伤时，肝脏枯否细胞吞噬功能降低，内毒素清除减少，另外肝损伤时合成白蛋白、凝血因子的能力下降，免疫功能下降，尤其当出现门脉高压血症及血流动力学紊乱时，会导致肠黏膜淤血，缺血缺氧，损伤、坏死、脱落，引起肠壁通透性增加，引起SIBO。肠黏膜屏障功能的受损会使肝脏受到肠源性毒素的影响，而肝功能的异常又可以促进肠道菌群的紊乱，大量研究［14］表明肠上皮的完整、肠道及肝脏免疫机制的健全及肠道菌群对于维持机体健康及肠-肝轴的平衡起着至关重要的作用。3SIBO与肝病肝病与胃肠道在解剖、功能上密切的联系使SIBO在肝病的发生、发展中起着重要的作用。研究发现肠道菌群的紊乱，尤其是SIBO，在慢性肝病患者中的发生率为20%～75%［15］。研究发现革兰阴性细菌细胞壁的外膜成分内毒素（脂多糖）的水平在慢性肝病患者门静脉和体循环中有所增加。因此，SI-BO-肠源性内毒素血症-肝脏疾病形成了一个恶性循环，他们互为因果，相互影响。3．1SIBO与酒精性肝病：酒精性肝病（alcoholicliverdisease，ALD）所致肝损伤的特点包括肝脏脂肪变性、炎性坏死和纤维化，肠道菌群可导致这三部分的变化。乙醇可以通过肝脏代谢或由肠道菌群分解代谢，一些细菌如大肠埃希菌可以通过乙醇脱氢酶将乙醇氧化为乙醛。肠道菌群参与了乙醇代谢，乙醇也影响肠道内细菌代谢和其代谢产物的改变。研究表明酒精是引起小肠内菌群质和量改变的原因之一，慢性酒精摄入不仅会引起肠道菌丛数量的改变，还会引起肠道微生态的失衡，而肠道微生态失衡和SIBO会增加肠源性细菌产物的量［16］。与此

同时，慢性酒精摄入也会使肠黏膜屏障功能破坏，进而使肠源性细菌及其代谢产物进入肝脏引起肝损伤。乙醇主要在小肠吸收，肠上皮间的紧密连接蛋白及粘附连接蛋白在酒精刺激后会发生磷酸化，导致其构象改变，从而使肠道通透性增加、细菌易位；乙醇可以通过对肠黏膜的直接损伤或者使其中间代谢产物乙醛抑制紧密连接蛋白的表达而破坏肠道屏障功能，引起SIBO；ALD患者胃酸分泌减少，胃内pH升高，杀菌作用减弱，通过胃进入小肠的细菌过多，从而引起肠道细菌尤其是革兰阴性杆菌过度生长；ALD患者的胃肠道、肝胆和胰腺等脏器分泌减少，肠道微环境遭到破坏，发生SIBO。而SIBO又会使肠源性细菌及其代谢产物进入体循环加重ALD患者的肝损伤。Lee等［11］研究发现乙醇可以增加炎性细胞因子如IL-1β、TNF-α、COX-2在肠道组织中的表达，使胃肠道局部免疫防御机

制受损，导致细菌易位，引起SIBO。Abhilash等［17］每天给实验猪4g/kg的酒精，持续90d，会出现SIBO，且肠道通透性及内毒素血症会显著增加，一些炎性细胞因子如NF-kB，TNF-α，IL-6也会有所改变。王为等［18］对33例ALD患者（Child分级A级7例、B级17例、C级9例）与20例健康对照组SIBO的发生率进行研究，结果发现各组患者SIBO阳性率与健康对照组比较差异均有统计学意义，且SIBO的发生率随Child分级严重程度的增加而增加。CasafontMorencos等［19］研究发现89例酒精性肝硬化患者中有27例患有SIBO，患病率为30.3%，而40例健康对照组无SIBO发生，两者差异有统计学意义。通过乳果糖氢呼气试验检测胆囊切除术后患者SIBO的患病率，饮酒（58%）与不饮酒（38.9%）患者相比，差异有统计学意义