西地那非抑制低氧对人肺动脉平滑肌细胞电压依赖性钾通道的下调作用
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展
左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。
随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。
但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。
遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。
在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。
Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。
左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。
左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。
与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。
值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。
近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。
此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。
本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。
一、作用机制左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。
西地那非的应用与对心血管疾病的影响
影响出血时间或凝血因子 " 时间， 在应用中也无出 血事件报道。西地那非用于有出血疾患或服用阿司 匹林类抗血小板制剂 （如： 噻氯匹定， 氯吡格雷或双 嘧达莫） 的病人， 作者尚未见文献报道， 所以这些病 人应用西地那非应更加慎重。 （大于 ) ） 西 / 对视觉的影响 服用较高剂量 9 91 ? ［ ］ % 地那非时， 有报道 发生短暂的视觉异常， 大多表 现为红、 绿视， 光过敏和视力模糊。这些视觉反应与 西地那非对 $ ’ &+有较弱的抑制作用相关。$ ’ &+ 参与调节视网膜中光通路传导。西地那非对 $ ’ &( 的选择性高于对 $ ’ &+的) 9倍。对有视网膜 $ ’ & （如视网膜炎性色素溶解症） ， +遗传性失调的病人 应极慎使用西地那非。
例我国估计有约 + 亿男性存在 U J。其发生率与年 龄相关， 在N 在M L’男性中 U J 发生率O S W， L’中 Q MW O 。由于 U J 与心血管疾病有重叠的发病危 万方数据 险因素， 如年老、 糖尿病、 高血压及高脂血症， 故在心
［ ］
青 （ ， 男， 江苏扬州人， 副主任医 + S F SP ） 师， 学士， 从事于心内科疾病诊治的研究。 青。T ： ， 。U > / R Q ( 1 1 ( 1 Q O M ( L + Q L 5 D 7R 1 O (
［ ］ ) * 反应。此后曾有学者对此结论提出质疑 ， 认为其
$ ’ & (却不存在于心肌细胞中。对犬的实验 中西地那非未显示对心肌肌小梁有正性肌力作用， 但西地那非用于心衰病人的报道尚少， 药物对人类
［ ］ ) ) 心肌的作用尚无肯定结论 。
钾通道阻断剂和一氧化氮对肺动脉平滑肌细胞钾电流的作用
钾通道阻断剂和一氧化氮对肺动脉平滑肌细胞钾电流的作用姚小鹏;钱卫珠;李强;朱海峰;黄怡;白冲;董宇超;刘忠令【期刊名称】《第二军医大学学报》【年(卷),期】2003(24)2【摘要】目的 :研究钾通道阻断剂、一氧化氮 (NO)对继代培养大鼠肺动脉平滑肌细胞 (PASMC)钾电流 (IK)的作用。
方法 :使用全细胞膜片钳技术观察继代培养大鼠 PASMC IK 及钾通道阻断剂格列本脲 (Gli) ,四乙胺 (TEA) ,4 -氨基吡啶 (4- AP)和 NO供体 S-亚硝基乙酰青霉胺 (SNAP)对其的作用。
结果 :继代培养大鼠PASMC较急性分离者之 IK 明显降低。
4 - AP和高浓度TEA显著降低继代培养大鼠 PASMC之 IK,SNAP显著增加继代培养大鼠 PASMC之 IK。
结论 :继代培养大鼠 PASMC钾通道特性发生改变 ,但通道阻断剂和 NO仍能显著改变其活性。
【总页数】4页(P192-195)【关键词】肺动脉;平滑肌细胞;钾通道;一氧化氮;膜片钳【作者】姚小鹏;钱卫珠;李强;朱海峰;黄怡;白冲;董宇超;刘忠令【作者单位】第二军医大学长海医院呼吸内科;第二军医大学国际肿瘤研究所;中国科学院上海生命科学研究所低氧心血管实验室【正文语种】中文【中图分类】R331.33【相关文献】1.血红蛋白类携氧载体对大鼠肺动脉平滑肌细胞大电导钙离子激活钾离子通道电流的影响 [J], 陈艳芳;姚玉笙;周诚;李涛;刘进2.急性缺氧对大鼠肺动脉平滑肌细胞电压门控钾通道电流的影响 [J], 柯金山;杜以梅;柯琴梅;田莉;朱元州3.钾通道阻滞剂四乙基铵敏感性钾电流在肺高压大鼠肺动脉平滑肌细胞中的变化[J], 张双双;穆云萍;贺志成;颜晓晓;林默君4.四乙铵对正常及肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌细胞外向钾电流作用的比较 [J], 张庆利5.海兰地嗪对正常及肺动脉高压大鼠肺动脉平滑肌细胞延迟整流钾电流作用的比较[J], 张庆利因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发病机制
㊃综述㊃通信作者:程德云,E m a i l :c h e n g d e yu n @y a h o o .c o m 慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压发病机制贾 佳,程德云(四川大学华西医院呼吸科,四川成都610042) 摘 要:慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是危害人类健康的常见病㊁多发病,近年来发病率及病死率不断上升㊂肺动脉高压(P H )是一种血流动力学及病理生理学异常状态,见于多种疾病㊂C O P D 患者因吸烟㊁慢性缺氧㊁炎症反应等因素,通过反应活性氧类(R O S)㊁炎症因子㊁细胞因子㊁离子通道多个途径共同作用,引起肺血管收缩㊁原位微血栓形成㊁血液黏稠度增加㊁肺血管重塑,同时由于肺部病变导致毛细血管丢失,使肺血管阻力(P V R )升高,促进C O P D 相关性P H 的形成与发展,右心后负荷增加,长期作用可导致慢性肺源性心脏病,严重增加疾病负担,影响患者生活质量及预后㊂目前C O P D 相关性P H 主要治疗措施为氧疗,尚无确切有效药物㊂关键词:肺疾病,慢性阻塞性;高血压,肺性;缺氧;炎症反应中图分类号:R 563.9 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)03-0345-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.03.029 慢性阻塞性肺疾病(C O P D )是一种危害人类健康的常见病㊁多发病,以持续性气流受限为特征,多呈进行性发展,近年来发病率和病死率不断上升㊂吸烟㊁慢性缺氧㊁气道炎症等因素引起肺血管收缩㊁重塑,可导致肺动脉高压(P H )甚至肺源性心脏病,严重影响患者生存质量及预后㊂研究发现,需长期氧疗的C O P D 患者中,平均肺动脉压(m P A P )高于25mmH g (1mmH g =0.133k P a )者较低于25mmH g 者5年生存率明显降低[1]㊂中重度气流受限的C O P D 患者,m P A P 高于18mmH g 时因急性加重住院的风险增加[2]㊂目前,C O P D 相关性P H 尚无确切有效治疗药物,深入研究其发病机制是十分必要的,本文就该疾病的流行现状及发病机制作如下综述㊂1 流行现状P H 是一种血流动力学及病理生理学异常状态,定义为海平面静息状态下,右心导管术测定m P A Pȡ25mmH g (不推荐运动后指标),根据病理学㊁病理生理学特点及治疗策略分为5型:动脉型;左心疾病所致型;肺部疾病和(或)低氧所致型(包括C O P D 相关性P H );慢性血栓栓塞型(C T E P H );原因不明和(或)多种因素所致型[3]㊂右心导管术为有创性检查,由于技术手段㊁伦理学限制无法大规模开展,而心脏彩色超声确诊P H 存在局限性,因此目前无法普查轻中度C O P D 患者中P H 的发病情况㊂国内外多个研究综合显示,C O P D 患者P H 的发病率总体波动在30%~70%之间,相对于其他4型,肺动脉压多为轻中度升高,重度者不超过5%[4]㊂多数患者P H 程度与气流受限水平呈正相关,少数重度患者仅为轻㊁中度气流受限,称为 C O P D 不成比例的P H[5]㊂北美一项研究显示慢性呼吸道疾病住院人群中,P H 的发病率接近28%,病因分析C O P D 占据大多数[6]㊂T h a b u t 等[7]研究发现,215例入院拟行手术治疗的晚期C O P D 患者中,轻㊁中㊁重度P H 的发生率分别为36.7%㊁9.8%㊁3.7%㊂另一项研究发现,998例C O P D 患者中,27例合并重度P H ,其中潜在病因16例:食欲抑制剂暴露㊁胶原血管病或门脉高压4例,左心疾病4例,C T E P H2例,限制性肺疾病6例;11例无明显合并症,仅表现为中-重度气流受限,并伴有不同程度血氧分压㊁二氧化碳分压㊁肺一氧化碳弥散量降低[8]㊂合并重度P H 者往往病情发展更快,早期识别可治疗的合并症对于延缓疾病进展十分必要㊂2 发生机制2.1 吸烟 吸烟是C O P D 患者最常见的危险因素之一㊂长期吸烟可损伤红细胞携氧能力㊁增加腺体分泌引起小气道阻塞导致缺氧;释放大量反应活性氧类(R O S )等物质,激活肿瘤坏死因子-α转移酶(T A C E )等引起气道氧化应激及炎性反应,使肺血管内皮细胞(P V E C )损伤,导致肺血管收缩及重塑,是形成C O P D 相关性P H 的独立危险因素[9-11]㊂2.2 炎症反应 患者尚无低氧血症时,便可出现肺血管损伤及结构改变[12-13]㊂研究发现,患者气道㊁肺实质及肺血管处大量炎症细胞浸润,且浸润程度与肺动脉内膜增厚程度正相关[14]㊂因此认为,炎症反应在肺血管损伤及重塑中起着重要作用㊂C O P D 患㊃543㊃‘临床荟萃“ 2016年3月5日第31卷第3期 C l i n i c a l F o c u s ,M a r c h5,2016,V o l 31,N o .3Copyright ©博看网. All Rights Reserved.者对烟草等有害物质反应增强,出现以巨噬细胞㊁T 淋巴细胞㊁中性粒细胞浸润为主的呼吸道及系统炎症,释放大量炎性因子如白三烯㊁肿瘤坏死因子α(T N F-α)㊁白介素-8等[15];促进肝脏合成C反应蛋白(C R P),激活核因子N F-κB信号通路,增加肺动脉平滑肌细胞(P A S M C)中白介素-6㊁单核细胞趋化因子(M C P-1)表达,均可引起血管内皮损伤[16]㊂研究显示,C R P㊁白细胞介素-6㊁M C P-1水平及基因多态性和肺循环压力水平有关[16];C R P水平与P H患者病死率及预后密切相关[16-19]㊂炎症促使多种生长因子如血管内皮生长因子(V E G F)㊁转化生长因子β(T G F-β)等释放,引起内皮细胞㊁平滑肌细胞及成纤维细胞增殖㊁胶原及弹性纤维沉积,导致肺血管重塑㊂2.3缺氧由于气道炎症㊁肺气肿等因素,患者存在通气不足及换气不足,引起缺氧,通过以下机制导致P H的形成㊂2.3.1血管内皮细胞损伤 P V E C是血管内膜表面覆盖的单层扁平上皮,具有屏障㊁物质交换㊁抗凝促凝㊁抗血栓及内分泌等生理功能,可合成及分泌V E G F㊁血小板源性生长因子(P D G F)㊁碱性成纤维细胞生长因子(b F G F)㊁胰岛素样生长因子Ⅰ(I G F-Ⅰ)等生长因子;血栓素A2㊁内皮素㊁血管紧张素Ⅱ等血管收缩因子;一氧化氮㊁前列环素(P G I2)㊁肾上腺髓质素(A D M)等舒张因子;组织因子途径抑制物(T F P I)㊁抗凝血酶(A T)等抗凝物质,对调节血液循环㊁维持内环境稳态及生命活动起着重要作用㊂缺氧可引起P V E C凋亡㊁脱落及功能障碍,促进肺血管收缩及微血栓形成,使肺血管阻力(P V R)增大,肺动脉压力升高[20-21]㊂2.3.2缺氧性肺血管收缩(H P V)肺泡气氧分压降低可引起肺小血管收缩,生理情况下H P V能减少通气不良处肺泡血流,代偿性增加通气较好处血流,有助于维持血氧分压及通气血流比㊂长期或剧烈H P V使P V R增大,肺动脉压力持续升高,是导致C O P D相关性P H的重要病理生理基础㊂H P V的发生机制如下述㊂2.3.2.1缺氧对P A S M C的直接作用缺氧导致线粒体呼吸链受损,漏出电子增多,生成大量R O S,抑制血管平滑肌电压依赖型钾离子通道(K D R),K+外流减少,引起细胞膜去极化,激活电压依赖型钙离子通道(L-V D C C),细胞外C a2+内流[22]㊂F K B P 12.6是分布于血管平滑肌的蛋白家族C a l s t a b i n s成员,选择性结合肌浆网钙释放通道R y a n o d i n e受体2 (R y R2),使其保持关闭状态㊂缺氧诱导F K B P12.6与R y R2解离,通道开放,引起肌浆网C a2+释放,细胞内游离钙水平增高,触发兴奋-收缩偶联机制,引起P A S M C收缩[23-24]㊂研究发现,肺阻力性血管中K D R 及L-V D C C分布密度高于传导性血管,因此H P V主要发生在直径<500μm的外周阻力血管[25]㊂缺氧引起R h o A/R O C K信号通路活化,激活的R O C K对肌球蛋白轻链(M L C)㊁肌球蛋白轻链磷酸酶(M L C P)磷酸化修饰,M L C P磷酸化后失活,无法介导M L C脱磷酸化反应,细胞内M L C磷酸化水平升高,引起肌动-肌球蛋白交联增加,导致P A S M C舒张障碍[26];另一方面,R O C K激活可增加肌球蛋白对C a2+的敏感性㊁下调内皮型一氧化氮合酶(e N O S)表达,P A S M C舒张功能障碍,引起H P V[27]㊂2.3.2.2体液因素的作用生理条件下,内皮源性血管活性因子保持动态平衡,调节动脉的舒缩状态㊂缺氧引起血管收缩因子如:血栓素A2㊁内皮素1㊁血管紧张素Ⅱ生成增加,舒张因子如:P G I2㊁一氧化氮生成减少,导致P A S M C收缩增强㊁舒张减弱,形成H P V㊂2.3.2.3交感神经的作用严重缺氧时动脉血氧分压降低㊁二氧化碳分压及氢离子浓度升高,刺激主动脉体及颈动脉窦外周化学感受器,交感神经反射性兴奋,儿茶酚胺类激素分泌增加,作用于肺血管壁α1受体引起P A S M C收缩,肺动脉压力升高;作用于肾脏引起肾血管收缩,肾血流量减少,肾小球滤过率下降,血容量㊁肺血流量增多,P V R增高,促进P H的形成与发展㊂2.3.3血栓形成研究发现,49例死于慢性肺源性心脏病的患者中,肺部原位微血栓的发生率为89.8%[28]㊂血栓形成导致P V R增加,促进P H的形成㊂P V E C损伤形成血栓的机制如下:内皮细胞屏障功能受损,内皮下胶原等成分暴露,使血小板黏附,激活凝血反应;微小血管㊁毛细血管部位凝血因子Ⅲ表达增加,激活凝血级联反应,形成纤维蛋白,促进局部血栓形成;抗凝及纤溶活性减弱,抗凝及纤溶物质如:凝血酶调节蛋白(T M)㊁T F P I㊁组织型纤溶酶原激活物(t-P A)生成减少;纤溶抑制物如:纤溶酶原激活物抑制物-1(P A I-1)生成增多;内皮源性血管活性因子失衡引起肺血管收缩,血流减慢,促进原位血栓形成㊂2.3.4血液黏稠度增加缺氧激活低氧诱导因子1(H I F-1),H I F-1进入细胞核激活靶基因转录,促红细胞生成素表达增加,红细胞生成增多,当血细胞比容大于55%~60%,血液黏稠度明显增加,P V R升高,肺动脉压力升高㊂㊃643㊃‘临床荟萃“2016年3月5日第31卷第3期 C l i n i c a l F o c u s,M a r c h5,2016,V o l31,N o.3Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.4肺血管重塑血管壁由内膜(内皮细胞为主)㊁中膜(平滑肌细胞㊁弹性纤维㊁胶原纤维为主)㊁外膜(疏松结缔组织为主)构成㊂机体在基因易感性调控下,吸烟㊁缺氧㊁炎症反应㊁氧化应激等多种因素共同作用,引起肺血管壁平滑肌及细胞外基质增殖,导致肺血管重塑,形成稳定的P H,且多数患者氧疗效果不佳[29]㊂C O P D患者肺血管重塑多发于微动脉和肌性动脉,内膜增厚是早期常见的病理改变,继而出现平滑肌增殖㊁胶原及弹性纤维异常沉积等㊂生理情况下直径<8ˑ10-5m的毛细血管前血管壁无平滑肌细胞,慢性缺氧可使中膜出现肌层;直径8ˑ10-5m 至1ˑ10-3m的微㊁小动脉内膜纤维增生,内膜下出现低分化的纵行平滑肌细胞,中膜环形平滑肌层增厚,细胞外基质异常增殖;毛细血管后微静脉亦可出现肌化改变,使肺血管壁增厚㊁管腔狭窄㊁顺应性降低,导致肺动脉压力升高[30-31]㊂研究发现,炎症因子白细胞介素-1㊁白细胞介素-6可以促进V E G F表达,引起肺血管壁细胞增殖㊂H I F-1激活V E G F及其受体㊁转化生长因子转录及表达,引起内皮细胞㊁平滑肌细胞㊁成纤维细胞增殖,胶原及弹性纤维沉积,导致肺血管重塑[32]㊂H P V引起肺血管壁牵张,细胞切应力增加,导致细胞骨架蛋白重排,通过蛋白磷酸化等途径诱导P V E C合成P D G F增加,引起细胞增殖,发生肺血管壁重塑[33]㊂2.5肺部毛细血管缺失 C O P D患者因长期呼吸道炎症㊁肺间质纤维化及肺栓塞等合并症,累及肺血管引起管壁痉挛㊁增厚㊁纤维化改变;肺部外周气道阻塞,呼气时气体陷闭,引起过度充气,压迫肺间质毛细血管,引起管腔狭窄及闭塞;严重肺气肿导致肺泡间隔破裂形成肺大疱,肺间质毛细血管网损毁,造成P V R增高,促进C O P D相关性P H的形成与发展㊂总之,C O P D是我国常见病㊁多发病,今年发病率逐渐上升,并发症较复杂[34]㊂患者因为吸烟㊁炎症反应㊁缺氧等因素导致P V E C损伤,引起血管收缩㊁血栓形成及肺血管重塑,同时由于肺部病变导致毛细血管缺失,多种因素共同作用引起P V R增加㊁肺动脉压力升高,严重者引起右心室肥厚及扩张,导致慢性肺源性心脏病㊂目前C O P D相关性P H治疗效果不佳,深入研究发病机制有助于指导治疗,减轻疾病负担,改善患者预后㊂参考文献:[1] O s w a l d-M a mm o s s e r M,W e i t z e n b l u m E,Q u o i x E,e ta l.P r o g n o s t i c f a c t o r s i n C O P D p a t i e n t s r e c e i v i n g l o n g-t e r mo x y g e n t h e r a p y.I m p o r t a n c e o f p u l m o n a r y a r t e r yp r e s s u r e[J].C h e s t,1995,107(5):1193-1198.[2] K e s s l e rR,F a l l e rM,F o u r g a u tG,e t a l.P r e d i c t i v e f a c t o r so fh o s p i t a l i z a t i o n f o r a c u t e e x a c e r b a t i o n i na s e r i e so f64p a t i e n t sw i t hc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,1999,159(1):158-164.[3]I d r e e sMM,S a l e e m i S,A z e m MA,e t a l.S a u d i g u i d e l i n e so nt h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f p u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n:2014u p d a t e s[J].A n nT h o r a cM e d,2014,9(S u p p l1):S1-S15.[4] M i n a iO A,C h a o u a tA,A d n o tS.P u l m o n a r y h y p e r t e n s i o n i nC O P D:e p i d e m i o l o g y,s i g n i f i c a n c e,a n d m a n a g e m e n t:p u l m o n a r y v a s c u l a r d i s e a s e:t h e g l o b a l p e r s p e c t i v e[J].C h e s t, 2010,137(6S u p p l):39S-51S.[5] C h a o u a t A,N a e i j e R,W e i t z e n b l u m E.P u l m o n a r yh y p e r t e n s i o n i nC O P D[J].E u rR e s p i r J,2008,32(5):1371-1385.[6] H y d u kA,C r o f t J B,A y a l aC,e t a l.P u l m o n a r y h y p e r t e n s i o ns u r v e i l l a n c e--U n i t e dS t a t e s,1980-2002[J].MMWR S u r v e i l l S u mm,2005,54(5):1-28.[7] T h a b u t G,D a u r i a t G,S t e r n J B,e t a l.P u l m o n a r yh e m o d y n a m i c s i na d v a n c e dC O P Dc a n d i d a t e s f o r l u n g v o l u m er e d u c t i o ns u r g e r y o rl u n g t r a n s p l a n t a t i o n[J].C h e s t,2005, 127(5):1531-1536.[8] C h a o u a tA,B u g n e tA S,K a d a o u iN,e t a l.S e v e r e p u l m o n a r yh y p e r t e n s i o na n dc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2005,172(2):189-194.[9] Y o s h i d a T,T u d e r RM.P a t h o b i o l o g y o fc i g a r e t t e s m o k e-i n d u c e dc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e[J].P h y s i o lR e v,2007,87(3):1047-1082.[10] W r i g h t J L,T a i H,C h u r g A.V a s o a c t i v e m e d i a t o r s a n dp u l m o n a r y h y p e r t e n s i o na f t e r c i g a r e t t es m o k ee x p o s u r e i nt h eg u i n e a p i g[J].JA p p lP h y s i o l(1985),2006,100(2):672-678.[11] Z h a oL,W a n g J,W a n g L,e t a l.R e m o d e l i n g o f r a t p u l m o n a r ya r t e r y i n d u c e db yc h r o n i c s m o k i n g e x p o s u r e[J].JT h o r a cD i s,2014,6(6):818-828.[12]S a n t o s S,P e i n a d o V I,R a mír e zJ,e ta l.C h a r a c t e r i z a t i o no fp u l m o n a r y v a s c u l a r r e m o d e l l i n g i ns m o k e r sa n d p a t i e n t sw i t hm i l dC O P D[J].E u rR e s p i r J,2002,19(4):632-638. 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n i c a l F o c u s,M a r c h5,2016,V o l31,N o.3Copyright©博看网. 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双孔钾通道TASK-1与缺氧性肺血管收缩的研究进展
管平 滑 肌 收 缩 ， 最 终导 致 肺血 管 阻力 增 加， 启 动 ＨＰ Ｖ。新近 发现 的双孔 钾通 道能 产 生 瞬 时性 、 非失 活性电流， 在兔 、 鼠肺 动脉 平 滑肌 细胞 高 表 达［ ， 在 人肺 动 脉 平 滑 肌 细 胞 只 表 达 双 孔 钾 通 道 亚 型
白激 酶特 别是 Ｒｈ ｏ激 酶 ， 使肌 球蛋 白轻链 磷酸酶 的 调节 亚单 位肌 球 蛋 白轻 链 磷 酸 酶 靶亚 基 （ ＭＹＰ ＴＩ ） 磷 酸化产 生钙增 敏效应 ， 促进 其 细胞效应 放大 ］ ， 最
终 导致 细胞收 缩和 血管 张 力 增加 ， Ｋ一 １ ｆ
。
作用 ｌ ｌ ， 并 与线 粒体 电子传 递链 复合 物 Ⅲ存 在 一定 相关性 ］ ， 磷脂 酶 Ｃ、 葡萄 糖一 ６ 一 磷 酸脱 氢 酶 、 蛋 白激 酶 Ｇ也参 与其过 程 ． ４ ｌ 。（ ２ ） 血 小板衍 生 生长 因子
（ Ｐ ＤＧ Ｆ） 是 ＨＰ Ｖ 中 调 节 肺 血 管 收 缩 的 重 要 因
平 滑肌 细胞 上表 达 ， 并 与缺 氧性肺 血 管收 缩存 在 一 定 相 关性 ， 此 文 拟从 缺 氧 性肺 血 管 收
缩 与 ＴＡＳ Ｋ一 １研 究进 展 及 其 相 关 性 研 究 作 一 综 述 。
【 关 键词】 缺 氧性肺 血 管收缩 ； 双孔钾 通道 ＴＡＳ Ｋ 一 １ ； 肺 动脉 平滑肌 细胞
提 出缺 氧 促 肺 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 过 程 与 Ｐ Ｄ ＧＦ
受体 阻滞剂／ １ ５ 一 Ｌ Ｏ／ １ ５ － ＨＥ Ｔ Ｅ信 号通 路相关 ［ １ ］ 。 ２ 双 孔钾通 道 Ｔ Ａ Ｓ Ｋ － １与缺 氧性肺 血管 收缩 在 肺动 脉平滑 肌 细胞 上 主 要有 ４种 钾 通道 ： 电 压依赖 性 钾 通 道 （ Ｋ、 ， ） 、 Ｃ ａ 激活性钾通 道 （ Ｋ 。 ） 、 ＡＴ Ｐ敏感 性钾 通道 （ Ｋ ） 和双孔 钾通道 （ Ｋ ）Ｅ ｖ Ｊ ］ 。 双孔钾 通道 因其 特有 的 ４个跨 膜段 和 ２个 孔道 的亚
电压依赖性阴离子通道1_介导的炎症与睡眠呼吸暂停综合征
第 44卷第5期2023 年9月Vol.44 No.5September 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT⁃SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）电压依赖性阴离子通道1介导的炎症与睡眠呼吸暂停综合征刘纯飞，徐平（遵义医科大学附属医院神经内科，贵州遵义，563000）摘要：线粒体电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）是线粒体外膜上重要的通道蛋白，调控线粒体自噬，参与炎症因子的调节及炎症小体的激活，从而对炎症反应起着重要的作用。
睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）患者由于间歇性缺氧，氧化应激增加引起神经炎症，导致慢性损伤和神经元细胞凋亡，最终形成认知功能障碍。
由于炎症在OSAS 患者认知障碍的形成过程中起着重要的作用，而VDAC1调控着炎症小体的激活，因此本文综述了OSAS与炎症、OSAS与自噬之间的关系，并分析了VDAC1介导的炎症与线粒体自噬之间的相互作用。
我们希望通过本文能为OSAS所致认知功能障碍患者在线粒体自噬和炎症方面提供新的突破口。
关键词：VDAC1；线粒体自噬；睡眠呼吸暂停综合征；炎症小体；认知功能障碍中图分类号：R741.02 文献标志码：A 文章编号：1672-3554（2023）05-0735-06DOI：10.13471/ki.j.sun.yat-sen.univ（med.sci）.2023.0503Voltage Dependent Anion Channel 1 Mediated Inflammation and ObstructiveSleep Apnea SyndromeLIU Chun-fei， XU Ping（Department of Neurology， Affiliated Hospital of Zunyi Medical University， Zunyi 563000， China）Correspondence to： XU Ping； E-mail：******************.comAbstract：VDAC1（voltage dependent anion channel 1）is an important channel protein on the outer mitochondrial out⁃er membrane， which regulates mitophagy， participates in the regulation of inflammatory cytokines and the activation of the inflammasome， hence being crucial to the inflammatory response. Patients with obstructive sleep apnea syndrome （OSAS）suffer neuroinflammation due to intermittent hypoxia and increased oxidative stress， leading to chronic damage and neuro⁃nal cell apoptosis， and eventually develop cognitive impairment. Since OSAS patients′ cognitive impairment is significantly influenced by inflammation， and VDAC1 regulates the activation of the inflammasome， the relationship between OSAS and VDAC1， mitophagy， as well as inflammation are reviewed here. We hope that this study can provide a new breakthrough in mitophagy and inflammation in patients with cognitive dysfunction caused by OSAS.Key words：VDAC1； mitophagy； obstructive sleep apnea syndrome； inflammasome； cognitive dysfunction［J SUN Yat⁃sen Univ（Med Sci），2023，44（5）：735-740］1 睡眠呼吸暂停综合征概述OSAS是一种最常见的与呼吸有关的睡眠障碍，由于上呼吸道在睡眠过程中部分或完全塌陷，导致睡眠期间短暂和反复的呼吸中断，从而引起间歇性缺氧（intermittent hypoxia，IH）、高碳酸血症和低氧血症。
7缺氧
（2）缺氧使肺血管平滑肌细胞线粒体功能障 碍，活性氧（ROS)产生增多，抑制Kv通道，钙 离子内流增多，ROS还可激活雷诺丁受体。
（3）缺氧使血管内皮细胞及肺组织细胞产生 缩血管细胞因子增多，如内皮素，TXA2等。 （4）缺氧引起交感神经兴奋：肺血管α-受 体密度较高。 是维持通气和血流比相适应的代偿性保护机制。
一、低张性缺氧（乏氧性缺氧）
1、定义：以动脉血氧分压降低、血氧含量减 少为基本特征的缺氧。又名低张性低氧血症。 2、原因： （1）吸入气氧分压过低：高空飞行、矿井作 业等。 （2）外呼吸功能障碍：又称为呼吸性缺氧 （3）静脉血分流入动脉：室间隔缺损
3、血氧变化的特点及组织缺氧的机制
动脉血氧分压降低 血氧含量降低 血氧饱和度均降低 动-静脉血的氧含量差减小 血氧容量正常。 发绀（cyanosis): 当毛细血管中脱氧血红蛋 白超过5g/dl时，皮肤粘膜呈现青紫色，称为 发绀。 PaO2 血管
（二）损伤性变化
1、细胞膜的损伤：各种离子顺浓度差透过细 胞膜。 （1）钠离子内流 ，细 胞水肿； （2）钾离子外流，蛋 白、酶合成减少； （3）钙离子内流，抑 制线粒体呼吸功能， 激活磷脂酶；
2、线粒体的损伤
机制： （1）氧自由基增多 （2）钙稳态破坏（钙超载）
严重缺氧时线粒体肿胀、外膜破碎、ATP 生成减少。
1、定义：由于组织血流量减少使组织供氧量 减少所引起的缺氧。 2、原因 （1）全身性因素：休克、心衰 （2）局部性因素：血栓形成、血管受压。 3、 血氧变化的特点与组织缺氧的机制 动静脉血氧含量差增大。 可引起明显的发绀。
血氧分压、氧容量、氧含量和氧饱和度均正常。
四、组织性缺氧 1、定义：组织细胞利用氧的功能障碍所引起 的缺氧。 2、原因： （1）线粒体氧化磷酸化障碍：。 ①呼吸链受抑制：如氰化钾中毒、胍乙啶、 鱼藤酮、异戊巴比妥、氰化钾、三氧化二砷 （砒霜）等。 ②氧化磷酸化解偶联：如2,4-二硝基苯酚等
西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效分析
6、治疗上的安全性
西地那非治疗新生儿 轻中度肺动脉高压疗 效好、安全性高、副 作用小，在安全剂量 范围内使用不增加死 亡率。
6、治疗上的安全性
缺点：一些西地那非在成人应用中显示出的 不良反应如心理障碍、胸闷不适等，在新生 儿治疗中这些副作用无法观察到，FDA已经 提出临床需要注意该药物的使用。
参考文献
现阶段:可治疗成人 肺动脉高压的主要药 物之一，且口服方便 ，价格相对便宜，对 肝脏影响较小。
药物治疗
ED
PH
2、西地那非
西地那非目前已引入新生儿肺动脉高压治疗
3、西地那非作用机制
西地那非（SIL）是一种选择性的血管扩张剂， 生物学效应与一氧化氮相似，且通过抑制磷酸 二酯酶活性，使局部环磷酸鸟苷（cGMP）浓 度增加来增强一氧化氮作用，可发挥舒张肺血 管平滑肌、降低肺血管阻力的作用。
7、治疗剂量的选择1
7、治疗剂量的选择1
此研究中SIL在新生儿 中的应用，是小样本 、单病种的病例报告 ，还需要大规模、多 中心、随机、对照实 验来确定最优剂量。
7、治疗剂量的选择2
7、治疗剂量的选择2
Age <1 y: 0.5–1 mg/kg 3 times daily orally； Weight <20 kg: 10 mg 3 times daily orally； Weight >20 kg: 20 mg 3 times daily orally
对于视网膜 Avoid higher dosing in children because a greater risk of mortality was noted in the STARTS-2 study in children with IPAH treated with high-dose sildenafil monotherapy
西地那非在治疗新生儿持续肺动脉高压中的应用
西地那非在治疗新生儿持续肺动脉高压中的应用目的：观察MgSO4静脉滴注和口服西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）的临床疗效。
方法：分析2010年1月-2011年2月临床诊断为PPHN 的22例新生儿，分为两组，对照组10例采用MgSO4静脉滴注的治疗方法；治疗组12例采用西地那非口服的治疗方法。
所有患儿均在治疗前后监测肺动脉压力（SPAP）、体循环血压（SBP）、动脉氧分压（PaO2）。
结果：口服西地那非与MgSO4静脉滴注治疗结束后的SPAP、PaO2与治疗前相比有显著差异。
但MgSO4组静脉滴注组SBP明显下降，与治疗前有显著差异；口服西地那非组无明显SBP 下降。
结论：口服西地那非和MgSO4静脉滴注均能有效治疗新生儿持续肺动脉高压，但口服西地那非操作简单，更安全，具有高度肺血管选择性。
标签：新生儿；肺动脉高压；西地那非；硫酸镁新生儿持续肺动脉高压（persistent puimonary hypertension of the newbow，PPHN）是一种由胎儿循环过渡到正常的循环发生障碍引起的，患儿出生后肺血管阻力持续性增高，导致患儿的肺动脉压超过体循环动脉压，从而引起在心房和（或）动脉导管水平的右向左分流的病理改变，临床上表现为严重低氧血症，即使吸入高浓度氧紫绀也不能缓解。
多见于足月儿和过期产儿，亦见于部分早产儿。
1资料与方法1.1一般资料2010年1月-2011年2月本院收治PPHN患儿22例，男13例，女9例，胎龄35~42周，体重2.1~4.05 kg，日龄为生后10 min~24 h。
首先心脏B超排除先天性心脏病后入选：机械通气治疗下经皮测得动脉氧饱和度（TcSaO2）40 mm Hg，肺动脉收缩压≥75%体循环收缩压。
征得家长同意后，对照组10例采用MgSO4静脉滴注的治疗方法；治疗组12例，采用西地那非口服的治疗方法。
两组胎龄、性别、体重、肺动脉压力、动脉血氧分压等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展
基金项目：辽宁省自然科学基金（２０２２ ＭＳ ３２５）通信作者：丁彦春，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｄｉｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ·综述·低氧诱导因子 １在低氧性肺动脉高压中的研究进展金鸿锦 卢义 丁彦春（大连医科大学附属第二医院，辽宁大连１１６０２１）【摘要】低氧性肺动脉高压（ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。
低氧诱导因子 １（ＨＩＦ １）是维持细胞氧稳态的核心转录因子，可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等，在ＨＰＨ的发生和发展中具有重要作用。
现对ＨＩＦ １及其下游信号分子在ＨＰＨ发生和发展中的作用机制进行综述，有助于为ＨＰＨ的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。
【关键词】低氧性肺动脉高压；低氧诱导因子 １；低氧性肺血管重塑【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０１ ０１０ＨｙｐｏｘｉａＩｎｄｕｃｉｂｌｅＦａｃｔｏｒ １ｉｎＨｙｐｏｘｉｃＰｕｌｍｏｎａｒｙＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪＩＮＨｏｎｇｊｉｎ，ＬＵＹｉ，ＤＩＮＧＹａｎｃｈｕｎ（ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ１１６０２１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ（ＨＰＨ）ｉｓａｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｒｅｓｕｌｔｅｄｆｒｏｍｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｐｒｅｓｓｕｒｅｃａｕｓｅｄｂｙｈｙｐｏｘｉａ．Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １（ＨＩＦ １）ｉｓａｃｏｒｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｗｈｉｃｈｍａｉｎｔａｉｎｓｃｅｌｌｏｘｙｇｅｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｐａｔｔｅｒｎｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｔｈｅｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｏｎｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｓｕｒｆａｃｅａｎｄｔｈｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｘａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＨＩＦ １ａｎｄｉｔｓｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｓｉｇｎａｌｉｎｇｍｏｌｅｃｕｌｅｓｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＨＰＨ，ｗｈｉｃｈｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅｎｅｗｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＨＰＨ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ １；Ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｖａｓｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ 低氧性肺动脉高压（ｈｙｐｏｘｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ＨＰＨ）是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。
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【 摘要】 目的 探讨西地那非对低氧下调人肺动脉平滑肌细胞（ ｐ ｕ ｌ ｍ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ ａ ｔ ｒ ｅ ｙ ｒ ｓ ｍ ｏ ｏ ｔ ｈ ｍ ｕ ｓ ｃ ｌ ｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ， Ｐ Ａ Ｓ Ｍ Ｃ ｓ ） 电压依赖性钾通
道（ ｖ ｏ ｌ ｔ ａ ｇ ｅ ． ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｐ ｏ ｔ ａ ｓ ｓ ｉ ｕ ｍ ｃ ｈ ａ ｎ ｎ ｅ ｌ ｓ ， Ｋ ｖ ） 的干预作用。方法 应用膜片钳技术记录 Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ Ｋ 电流 ； 观察低氧 刺激前后脉 平滑肌细胞 电压依 赖性 钾 通 道 的下 调作 用
毛 婷 ， 王跃 秀 刘 杰 ， 李 晶 ’
王 军 ，
北京市呼吸和 （ １ ．首都 医科大学基础 医学 院生 理学 教研 室 ， 北京 １ ０ ０ ０ ６ ９ ； ２ 首都医科大学附属北京朝 阳医院 肺循 环疾病 重点实验室 ， 北京 １ ０ ０ ０ ２ ０ ）
表达 的下调作用 。
【 关键 词 】 西地那非 ；电压依赖性钾通道 ； 人肺动 脉平 滑肌细胞
【 中图分类号 】 Ｒ ３ ３ ２
Ｓ ｉ ｌ ｄ ｅ ｎ ａ ｉｌ ｆ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｓ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ － ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｖ ｏ ｌ ｔ ａ ｇ ｅ － ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｐ ｏ ｔ ａ ｓ ｓ ｉ ｕ ｍ ｃ ｈ ａ ｎ ｎ ｅ ｌ ｓ
（ １ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＰ ｈ ｙ ｓ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｆＢ ｏ ａ ｓ ｉ ｃ Ｍ ｅ ｄ ｃ ｉ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ， Ｃ ａ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ Ｍ ｅ ｄ ｃ ｉ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ６ ９ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ．Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ Ｋ ｅ ｙ
Ｌ ａ ｂ ｏ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ｆＲ ｏ ｅ ｓ ｐ ｉ ｒ ａ ｔ ｏ ｒ ｙ ａ ｎ ｄ Ｐ ｕ ｌ ｍ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ Ｃ ｉ ｒ ｃ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ Ｃ ｈ ａ ｏ ｙ ａ ｎ ｇ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｃ ａ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ￣ ｉ ｔ ｙ ， Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ２ ０ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
子（ Ｋ ） 电流的变化以及西地那非 （ ｓ ｉ ｌ ｄ ｅ ｎ ａ ｉ ｆ ｌ ） 的干预作用 ； 通过 特异性 Ｋ ｖ １ ． ５抗体透析 ， 分析西地 那非作 用于人 Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ Ｋ ｖ分子
靶点即通道亚单位 ； 运用 Ｒ ｅ ａ １ ． ｔ ｉ ｍ ｅ Ｐ Ｃ Ｒ及 Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ ｂ ｌ ｏ ｔ ｔ ｉ ｎ ｇ 技术检测低氧刺激前后及西地那非对人 Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ 上的 Ｋ ｖ １ ． ５通道基 因
【 Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ 】 Ｏ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｓ ｉ ｌ ｄ ｅ ｎ ａ ｉ ｆ ｌ ｏ ｎ ｈ ｙ ｐ ｏ ｘ ｉ ａ － ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｖ ｏ ｌ ｔ ａ ｇ ｅ － ｄ ｅ ｐ ｅ ｎ ｄ ｅ ｎ ｔ ｐ ｏ ｔ ａ ｓ ｓ ｉ ｕ ｍ ｃ ｈ ｎｎ ａ ｅ ｌ ｓ （ Ｋ ｖ ）
ｄ ｏ ｗ ｎ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｈ ｕ ｍ ａ ｎ ｐ ｕ ｌ ｍ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｙ ｓ ｍ ｏ ｏ ｔ ｈ ｍ ｕ ｓ ｃ ｌ ｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ （ Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ ） ．Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｐ ａ ｔ ｃ ｈ ｃ ｌ ａ ｍ ｐ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｉ ｑ ｕ ｅ ｓ ｗ ｅ ｒ ｅ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｅ ｄ ｔ ｏ ｒ ｅ ｃ ｏ ｒ ｄ Ｋ
转录水平和蛋 白表达水平 的影 响。结果
低氧 明显抑制 了人 Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ细胞膜 上的全 细胞 Ｋ 电流 ； 而西地那 非则 可以对抗 低氧 西地那非能够抑制 低氧对人肺 动脉平滑肌 细胞 电压 依赖性钾通 道功能 与
对全细胞 电流的抑制作用 ； 而且西地那非对低氧下人 Ｐ Ａ Ｓ ＭＣ ｓ Ｋ ｖ的调控作用靶点主要是 Ｋ ｖ １ ． ５ ； 同时西地那非部分恢 复 了低 氧抑制 的细胞上 的 Ｋ ｖ １ ． ５ ｍ Ｒ Ｎ Ａ和蛋 白表达 。结论
２ ０１ ３正
４月
首 都 医 科 大 学 学 报
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｃ ａ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｌ ａ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
Ａｐｒ ．２ ０１ ３ Ｖｏ １ ． ３ ４ Ｎｏ ． ２
第３ ４卷 第 ２期
［ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６ － ７ ７ ９ ５ ． ２ ０ １ ３ ． ０ ２ ． ０ １ ３ ］
ｄｏ ｗｎｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｈ ｕｍ ａ ｎ ｐ ｕｌ ｍｏ ｎ ａ ｒ ｙ ａ ｒ ｔ ｅ ｒ ｙ ｓ ｍｏ ｏ ｔ ｈ ｍ ｕｓ ｃ ｌ ｅ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ
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