药代动力学12 第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型
药物在体内药动学和药效学模型构建与应用
药物在体内药动学和药效学模型构建与应用药物在体内的药动学和药效学模型构建与应用药物作为一种治疗疾病的手段，在人类历史上已有数千年的应用。
药物的有效性和安全性是治疗疾病的关键因素之一。
药物在体内的作用和运转过程，是药物设计和临床应用的重要考量因素。
药物的药动学和药效学模型的构建和应用，可以帮助人们更好地了解药物在体内的运转过程和规律，从而提高药物的疗效和安全性。
一、药物的药动学药物的药动学是研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄动力学过程的科学。
药物在体内的药动学参数包括最大浓度、最小浓度、时间、半衰期等。
药物的药动学过程受到多方面因素的影响，包括药物的性质、个体差异、肝功能、肾功能等。
药物的吸收过程是指药物从给药途径进入体内的过程。
药物吸收的速度和程度受多种因素影响，如药物性质、药物形式、给药方式等。
药物在胃部和小肠部分别可能发生两种不同的吸收过程：passive diffusion和carrier-mediated transport。
药物被呈现在血浆中的最大浓度称作Cmax，Cmax越高，颠峰时间越短，说明药物的吸收速度越快。
药物的分布过程是指药物在体内组织和器官间扩散的过程。
药物的分布过程同样受多种因素影响，如药物性质、靶组织可及性、血浆蛋白结合率等。
药物的分布过程最终会形成药物浓度平衡，在药物的分布范围内，组织和器官的药物浓度基本相同。
药物的代谢过程是指药物在体内代谢成代谢产物的过程。
药物代谢的主要场所在肝脏，也可在肾脏、肠道等地发生。
药物代谢的目的是加速药物的排泄，以便维持药物的稳态血药浓度。
药物代谢可以分为两个阶段，第一阶段药物经过氧化、还原和水解等反应，第二阶段则是各种代谢产物的结合、脱离和排泄。
药物的排泄过程是指药物从体内排出的过程。
药物的排泄可以经过尿液、汗液、呼吸等多种排泄方式。
其中，药物在肾脏中的排泄是最为重要的排泄途径。
药物的半衰期是药物排泄过程中最为重要的药动学参数，半衰期越短，说明药物排泄的速度越快。
药物代谢动力学章PPT.
t
当Ct＝1/2C0时，t为药物半衰期（half life， t1/2），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表
示药物消除速度的重要参数。
t lo2 g2.30 ＝ 03 .30 2.1 30 ＝ 0 3 .693
1/2
ke
ke ke
*****
一级动力学过程：恒比消除
血药浓度～时间关系(AUC，C～t) : 曲线
对数血药浓度～时间关系(logC～t): 直线 (b＝-Kel/2.303)
半衰期(T1/2＝0.693/Kel) ：恒定值。 图
２、零级动力学过程： 药物在单位时间内定量消除，又称恒量
消除 ，与体内药量无关。 dC/dt = －Kel
积分得: C = Co － Kel ·t，AUC为直线方程。 C = 1/2Co时，t = t1/2:
高浓度时遵循零级动力学消除。
图
消除 5单位/h 2.5单位/h
1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
一级动力学: 恒比消除
back 图
零级动力学: 恒量消除
３、米氏动力学过程： aspirin, digoxin，ethanol等。 Michaelis-Menten方程：
VmC dC/dt =
Km + C Km：米氏常数，Vm：最大反应速率。
体内血药浓度常常很低，即Km>>C， 此时，米氏方程简化为：
Vm dC/dt = Km C
Vm/Km为常数，即这时药物消除速率 与药浓成正比，为一级动力学过程。
如血药浓度C很高，C>>Km，则米氏方程：
Vm·C dC/dt =
Administration
药物代谢动力学模型的建立与优化
药物代谢动力学模型的建立与优化药物代谢动力学模型是研究药物在体内转化代谢的定量描述，是药物研发、临床应用和药物安全性评价等领域的重要工具。
本文将从药物代谢动力学模型的基本概念、建模方法和常用软件等方面，探讨药物代谢动力学模型的建立和优化方法。
一、药物代谢动力学模型的基本概念药物代谢动力学模型是指用数学方程描述药物在体内经过吸收、分布、代谢和排泄等过程的定量关系式。
药物代谢动力学模型是建立在理解药物在体内转化代谢的基础上，识别和描述药物在体内代谢行为的重要工具。
药物代谢动力学模型的主要分为基于机理的模型和经验的模型两种。
基于机理的模型建立在对药物代谢基础生物学机理的认识和了解上，如组织分布、药物吸收、代谢和排泄等传输过程。
经验的模型是基于实验测量数据，反复试验，逐渐比较与建立良好的双方比较的一种模型。
二、药物代谢动力学模型的建模方法根据药物代谢的特性，可以选择不同的药物代谢动力学模型，但是不论采用何种模型，都需要考虑以下的重要因素：1. 药物的性质：药物的大体性质，如分子量、溶解度、亲水性和脂溶性等，对药物的吸收、分布和代谢有重要影响。
2. 最大血浓度和半衰期的估计：最大血浓度是药物吸收的最高血药浓度，半衰期是药物因体内生物学机制减少一半的时间。
3. 药物的代谢途径：药物代谢通常分为两种：肝脏代谢和非肝脏代谢。
这种代谢可以是酶催化的、非酶催化的、一定程度的被吸收，来发挥代谢作用。
4. 年龄、性别和健康状况等因素：年龄、性别和健康状况等因素会影响药物在体内的代谢情况。
三、常用的药物代谢动力学模型软件目前，国内外广泛使用的药物代谢动力学模型软件主要有NONMEM、ADAPT、WinBUGS和Phoenix等。
这些软件都采用不同的建模方法，提供了不同的功能和应用，可以根据研究需要选择相应的软件。
NONMEM是一种应用最广泛的药物代谢动力学模型软件，支持多种参数估计方法并提供了强大的数据显示和分析功能。
ADAPT软件在药物动力学建模、模型选择和评估等方面具有较强的实用性和易用性。
药代动力学和药效学的分析
药代动力学和药效学的分析药物是治疗和预防疾病的重要手段之一，药代动力学和药效学则是研究药物在机体内的转化和作用规律的学科。
本文将简单介绍药代动力学和药效学的基本概念及其应用。
一、药代动力学药代动力学（Pharmacokinetics，PK）是研究药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
它的主要目的是确定药物在机体内的浓度和变化规律，为合理用药提供理论基础。
1. 吸收药物在体外经口、注射等途径进入体内后，首先要经过吸收过程。
吸收速度和程度取决于药物的性质、给药途径、药物剂量、生理状态等因素。
吸收快的药物能够迅速产生效应，但作用时间短；吸收慢的药物则需要较长时间才能达到治疗浓度。
2. 分布分布是指药物进入血液后在体内的扩散过程。
药物与组织的亲和力和组织的血供量是决定分布的重要因素。
有些药物可以结合蛋白质而不能穿过血脑屏障，不能直接作用于中枢神经系统；有些药物则能穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，这些药物有睡眠药、抗抑郁药等。
3. 代谢药物在体内会发生代谢作用，被代谢的药物称为代谢产物或代谢物。
代谢主要发生在肝脏，也可在肺、肾等器官中进行。
药物代谢的过程可分为两个阶段：相位Ⅰ和相位Ⅱ。
相位Ⅰ通常是由细胞色素P450酶系统参与肝脏细胞的氧化反应，通过加羟基、氨基、羧基等来使药物变得更加水溶性，降低其毒性，增强其排泄。
相位Ⅱ代谢通常需要与协同参与，主要是利用各种转移酶催化药物中的羟基、胺、硫等官能团，结合肝细胞中的各种底物（如乙酰辅酶A），使之转化为极性的代谢物。
4. 排泄药物代谢的最终结果是生成溶于水的代谢物，它们经由肾脏、肝脏、肺、肠道和汗腺等排泄器官从体内排泄。
代谢产物还包括未被代谢的药物，这些药物在体内的浓度过高可能会产生毒性。
药物在人体内的廓清速率决定其在体内维持一定的浓度水平的时间，越慢则作用时间越长。
药代动力学包括多个方面，其具体应用范围和目的包括但不限于：1. 确定药物的最佳剂量：在理解药物吸收、分布、代谢和排泄的过程后，医师可以知道患者需要多少剂量才能达到治疗效果。
药物代谢动力学模型的构建与应用
药物代谢动力学模型的构建与应用药物代谢动力学模型是指通过实验数据和数学模型，对药物在人体内的代谢和清除过程进行描述和预测的模型。
将药物转化为数学模型，可以帮助科研人员更好地理解药物在人体内的代谢规律，优化药物研发过程，提高新药的安全性，节省研究经费，是药物研究领域的一个重要领域。
一、药物代谢动力学模型的构建药物代谢动力学模型的构建需要通过实验研究获取数据，主要有药物的药动学参数和药物代谢相关酶的基因型等。
在药学研究中，药动学参数包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程的常数，常见的药物代谢参数有首次通过效应、肝脏总清除率、终末半衰期等。
而药物代谢相关酶的基因型信息，则可通过基因测序技术进行分析。
在获得药物数据后，科学家们需要将这些数据转化为数学模型。
药物代谢动力学模型一般采用微分方程或非线性积分方程来描述药物在人体内的代谢和清除过程。
以一般的一级动力学为例，它描述了药物在人体内的消失速度与血浆中药物浓度成正比，其数学表示为：dC/dt=-kC，其中C为药物在体内的浓度，k为消失速率常数。
药物代谢动力学模型中还涉及到生理参数，如组织灌注、化学反应速率常数等，并通过数学方程将药物吸收、分布、代谢和排泄过程联系起来。
二、药物代谢动力学模型的应用药物代谢动力学模型的应用涉及到药物新药研发、药物剂量的调整和药物的安全性评估等方面。
具体如下：1. 药物新药研发药物代谢动力学模型可以为新药研发提供指导。
通过模型的建立，科学家们可以预测药物在体内的代谢和清除过程，得出药物的药动学参数和安全范围等信息，优化药物剂量、给药方案和研发方向。
2.药物剂量的调整药物代谢动力学模型可根据不同人群和生理状态进行个体化的剂量调整。
个体差异、年龄、性别、基因型、肝肾功能等因素会影响药物代谢和剂量的选择，科学家可以根据药物代谢动力学模型预测个体代谢状况，选择最合适的剂量方案，从而减少药物副作用和提高治疗效果。
3.药物的安全性评估药物代谢动力学模型可用于预测药物的毒性、风险和安全性等。
hill 方程式 药动药代 三维模型
Hill 方程式在药学领域中扮演着重要的角色，尤其在药物药代动力学研究中具有广泛的应用。
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学，通过建立数学模型来描述药物在体内的动力学特性。
而 Hill 方程式则是一种描述药效学的数学模型，通常用来分析药物的生物效应和药物的剂量-效应关系。
1. Hill 方程式的基本概念Hill 方程式最初由美国生理学家 Archibald Hill 在20世纪初提出，用于描述酶和受体的配体结合过程。
后来，Hill 方程式被广泛地应用于描述药物的药效学效应，如药物对受体的结合过程以及药物剂量和生物效应之间的关系。
2. Hill 方程式的数学表达Hill 方程式通常采用如下的数学表达式来描述药物的生物效应：E = E_max * [D^n / (D^n + E_D^n)]其中，E 表示药物的生物效应，E_max 表示最大的生物效应，D 表示药物的剂量，n 表示 Hill 系数，E_D 表示药物的半最大效应浓度。
通过这个方程式，可以很好地描述药物的剂量和生物效应之间的关系，帮助科研人员更好地了解药物的作用机制和效应特点。
3. Hill 方程式在药代动力学中的应用在药代动力学研究中，Hill 方程式常常被用来描述药物的剂量-效应关系。
通过构建药物的药代动力学模型，结合 Hill 方程式，可以更准确地预测药物在体内的动力学特性，如药物的最大生物效应、药物的剂量-效应曲线等。
这对于药物的合理用药和临床治疗具有重要的指导意义。
4. Hill 方程式在三维模型中的应用随着计算机技术的不断发展，三维模型在药物设计和药效学研究中得到了广泛的应用。
Hill 方程式可以与三维模型相结合，用来预测药物对受体的结合过程和药物的生物效应。
通过三维模型的构建和分子对接技术，可以更加直观地观察药物与受体的结合情况，结合 Hill 方程式可以定量地描述药物与受体之间的作用关系，为药物设计和发现提供重要的理论支持。
药代动力学(王广基)word
前 言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。
通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。
近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。
药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。
通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。
因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。
药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。
中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。
全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。
因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。
编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。
在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。
本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。
中药临床药师的中药药代动力学与药效学
中药临床药师能够掌握中药与西药、中药与中药之间的相互作用及配伍禁忌，避免或减少不良反应的发生， 保障患者用药安全。
未来发展趋势及前景展望
深入研究与创新
国际化合作与交流
智能化技术应用
中药临床药师培养与教育
随着科技的不断进步，对中药 药代动力学与药效学的研究将 更加深入，有望发现新的药物 靶点和治疗策略，推动中药创 新药物的发展。
针对患者用药过程中出现的问 题，提供专业的咨询服务，解 答患者疑问，提高患者用药依 从性。
开展中药用药教育，向患者普 及中药药代动力学和药效学知 识，帮助患者理解中药治疗的 原理和注意事项。
参与新药研发及评价工作
参与中药新药的研发工作，利用中药药代动力学和药效学原理，对新药进 行体内外药效评价和安全性评价。
结合中药药代动力学和药效学原理，分析药物在体 内的吸收、分布、代谢和排泄过程，为医生提供科 学依据，优化用药方案。
针对中药复方制剂，利用专业知识解析复方中各单 味药的相互作用及药效物质基础，为医生提供复方 优化和精简建议。
监测患者用药过程并提供咨询服务
监测患者用药后的疗效和不良 反应，及时调整用药方案，确 保用药安全有效。
中药临床药师的中药药代动力 学与药效学
目
CONTENCT
录
• 中药药代动力学概述 • 中药药效学概述 • 中药药代动力学与药效学关系 • 中药临床药师在中药药代动力学与
药效学应用 • 总结与展望
01
中药药代动力学概述
定义与研究内容
中药药代动力学定义
100%
个体差异显著
不同个体对中药的吸收、分布、 代谢和排泄存在显著差异，增加 了中药药代动力学和药效学研究 的难度。
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药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际意义。
传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲和力和内在活性等。
但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。
以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。
早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。
随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。
进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。
针对上述问题 Sheiner 等人于 1979年首次提出了药动学和药效学结合模型,并成功地运用这一模型解释了上述的现象。
药动学和药效力学结合模型(简称 PK-PD模型),借助传统的药动学和药效学模型,通过效应室将两者有机- 198 - 的结合起来,通过药动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之间的内在联系,即药动学和药效学之间必然的内在联系,这将有助于我们了解药物在体内作用部位的动力学特征,推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度,并可定量地反应其与效应的关系,给出药物在体内的药效学参数,通过这些参数进一步了解药物的效应在体内动态变化的规律性,这可使我们认识到药物在体内的药动学和药效学过程的综合特性。
第二节药效学模型一.药效指标的选择给予机体一定剂量的药物后,药物可分布到全身各组织中,并与相应的作用部位结合,昀终产生药理效应。
大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的,这种作用类型的主要特点有三:其一,一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应;其二,一旦药物从作用部位消除,其所产生相应的药理效应也随之消失;其三,药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。
一般在药效学和药动学结合研究中所研究的药物效应是直接和可逆的,因此所选择的效应指标应具有上述的三个特点,此外所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点,如给药前后的血压变化、心率变化、心脏电生理变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。
这样便于定量地研究药物在体内的效应动力学过程,阐明其效应在体内的动态变化规律性。
二.血药浓度-效应曲线的类型Paalzow 等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现,在体内血药浓度-效应曲线大致可分为三种类型:1.血药浓度-效应的 S形曲线血药浓度-效应曲线呈 S形曲线,其形状与体外的量-效曲线的形状基本一致,给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系,这表明效应室就在血液室,如图 9-1所示。
- 199 -80% E20% EConcentration图 9-1血药浓度-效应的 S形曲线2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线(counterclockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的逆时针滞后环,如图 9-2所Concentration图 9-2 血药浓度-效应的逆时针滞后曲线示。
图中箭头表示时间的走向,从曲线可以看出,给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系,效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,这表明效应室不在血液室,因而出现效应滞后于血药浓度的现象。
3.血药浓度-效应的顺时针曲线(clockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的顺时针环,如图 9-3 所示。
图中箭头表示时间的走向,从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应也Concentration- 200 -EffectEffectEffect 图 9-3血药浓度-效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系,与血药浓度上升期相比,下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱,这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性。
三.药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础上建立的,主要研究作用部位的药物浓度与效应之间的关系,但在体内一般无法直接测得作用部位的药物浓度,因而传统的药效学模型无法直接用于体内药效动力学研究。
但可利用作用部位的药物浓度与血药浓度的内在联系,间接地建立血药浓度与效应的关系,这样就可以借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。
目前常用的药效学模型主要有以下几种:1.线性模型(linear model)如药物的效应与浓度之间呈直线关系,则可用线性模型来描述两者之间的关系,其表达式为:ESC+E (9-1)0上式中E为效应强度,C为药物浓度,S为直线斜率,E 为给药前的基础效应,如无基础效应, E 可以从方程中删去,此模型的参数可以通过简单的线性回归求得,它能预报给药前的基础效应是否为零,但不能预报药物的昀大效应。
2.对数线性模型lg-linear model它是线性模型的另一种形式,其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系: ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中 I 为无生理意义的一种经验的常数,该模型昀大优点在于能够预报昀大效应的 20%~80%之间的药物效应强度,但不能预报药物的基础效应和昀大效应,因此上述两种模型应用于药效动力学时存在明显的局限性,主要适合于药物的效应在其昀大效应的 20%~80%之间时的药效动力学研究。
3.E 模型E modelE 模型是一种常用的模型,其特点是可预报昀大效应:E CE (9-4)EC + C50- 201 -式中 E 为药物产生的昀大效应, EC 为产生 50%昀大效应时的药物浓度。
此模50型适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形,如图 9-4所示。
Concentration图 9-4 E 浓度-效应曲线4.S形E 模型(sigmoid E model)Hill 模型是一种昀为常用的模型,其特点是可预报昀大效应:sE CE (9-5)s sEC + C50式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数,当s1 时,简化为E 模型;当s小于1时,曲线较为平坦;当s大于 1 时,曲线变陡,且更趋向S形,同时昀大效应增大。
药物效应随浓度呈S形曲线,如图 9-5所示。
E50% EECConcentration50 图9-5 S形 E 浓度-效应曲线第三节药动学与药效学结合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)- 202 -EffectEffect一.药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现,血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,即效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值(如狄高辛的血药浓度峰值和效应峰值相差可达几小时),若以效应对浓度作图可得到一条逆时针环曲线,而非一条抛物线或 S形曲线,这一现象在静注给药时尤为明显,这就提示我们血药浓度的经时过程和药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。
根据这一现象,Sheiner 等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程,这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之一。
Sheiner 等人在传统的房室模型中引入一个效应室,作为药动学和药效学的桥梁,把经典的药动学模型和药效学模型有机地结合起来,建立了药动学和药效学结合模型,简称 PK-PD 模型,其图 9-6所示。
图 9-6药动学和药效学结合模型示意图假设效应室E以一级过程与中央室相联接,药物按一级过程由中央室向效应室转运,其转运速率常数为k ,X 和X 分别为中央室和效应室的药量,k 为药eo1e 1 e物从效应室消除的一级速率常数,V 和V 分别为中央室和效应室的分布容积。
因1 e为体外的药效试验表明仅需很微量的药物就足以产生足够强度的药理效应,此外药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用,因此假设效应室与中央室相连可以理解的。
基于上述的原因Sheiner进一步提出与中央室的药量相比效应室中的药量甚微,故由效应室转运回中央室的药量可以忽略不计。
另外当药物在体内达到动态平衡时由中央室向效应室的清除率应等于由效应室向外的清除率,可用下- 203 -式表示:K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效应室的归属在 PK-PD 模型中效应室的归属是一个关键问题,因为它是联结 PK 模型和PD模型的桥梁,PK 与 PD的转换是通过效应室而实现的,它的归属直接关系到PK-PD 模型的解析的正确与否。
因此在进行 PK-PD 模型时首先要确定效应室归属。
目前判别效应室的归属大致有以下几种方法:1.Wagner 法Wagner 法的理论基础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量的变化应是平行的关系。
其方法就是分别将各室内药量的经时变化规律与效应的经时变化规律进行比较,以两者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。
如效应的经时变化与某一室内药量的变化是平行的,则说明其效应室就在该室之中。
2.Gibaldi法Gibaldi 法的理论基础是药物所产生的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系。
该法是通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需的药量是否相同来判别效应室的归属。
若为效应室则产生相同的效应所需的药量应是相同的,与给药剂量无关;若产生相同的效应所需的药量是不同的,则说明该室不是效应室。
3.Paalzow法Paalzow 法是通过作图的方法来确定效应室的归属。