结直肠癌8大靶向药物解读及进展盘点，精准治疗时代来临
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展，结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前，应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药，与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究（BriTE）证实，一线治疗至肿瘤进展后，如果病人不再接受抗肿瘤治疗，生存期仅为12.6 个月，继续接受化疗者为19.9 个月，而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此，目前有观点认为，贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效，其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而，贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中，虽然贝伐单抗安全性良好，严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低，但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达，已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此，使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查，严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情，实现癌症的早发现、早治疗，避免错过最佳治疗时机，并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应，实现真正意义上的个体化治疗。
但是，应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益，还有待进一步评估。
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，对人体健康造成了严重威胁。
针对晚期结直肠癌的治疗方法层出不穷，其中抗血管生成靶向治疗技术备受关注。
抗血管生成靶向治疗通过抑制肿瘤血管的新生和生长，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和扩散的目的。
本文将对晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展进行探讨，以期为医学研究和临床治疗提供参考。
一、晚期结直肠癌的特点和治疗挑战晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其病情往往在确诊时已经到了晚期，肿瘤细胞已经扩散到周围组织和器官，甚至转移至远处的部位。
这种情况给治疗带来了很大的挑战，因为晚期结直肠癌的治疗难度较大，常规的手术、放疗和化疗往往难以达到理想的疗效。
在晚期结直肠癌中，肿瘤血管的新生和生长对肿瘤的生长和扩散起着关键作用。
肿瘤细胞需要大量的营养和氧气来维持其生长和分裂，而这些物质主要通过血管供应。
肿瘤细胞产生多种血管生成因子，刺激附近的血管内皮细胞增生和分化，形成新的血管，从而为肿瘤提供所需的营养和氧气。
这一过程被称为血管生成，它是肿瘤生长和扩散的重要途径。
抑制肿瘤血管生成成为了治疗晚期结直肠癌的一个重要策略。
二、抗血管生成靶向治疗的原理和方法1. 抗血管生成因子治疗：通过抑制肿瘤产生的血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、基本纤维母细胞生长因子（bFGF）等，阻断血管生成的信号通路，从而抑制肿瘤血管的新生和生长。
2. 血管生成抑制剂治疗：通过使用特定的分子靶向抑制剂，如西妥昔单抗、贝伐珠单抗等，针对肿瘤血管生成的关键信号通路和分子靶点，抑制肿瘤血管的新生和生长。
3. 多靶点抗血管生成治疗：结合不同的抗血管生成药物或治疗策略，同时干扰肿瘤血管生成的多个信号通路和分子靶点，从而加强抗血管生成的疗效。
以上这些抗血管生成靶向治疗方法均在临床治疗中得到了广泛的应用，取得了一定的疗效和临床效果。
这为晚期结直肠癌的治疗提供了新的思路和方法，也为进一步的研究和临床实践提供了重要的参考。
MSI-HdMMR结直肠癌的免疫治疗进展盘点
近十年来，晚期结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治疗进展突飞猛进，显著改善了患者的生存时间。
然而，免疫治疗却始终在低谷徘徊，无论是免疫细胞治疗，肿瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激动型抗体等均未见明确疗效。
直到免疫检查点抑制剂的出现，为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂，其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制，从而发挥抗肿瘤免疫的作用。
与肺癌，恶性黑色素瘤，肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同，肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定（MSI-H）/ 错配修复功能缺陷（dMMR）为标志物，清晰地分为两大阵营，本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定（MSS）/微卫星低度不稳定（MSI-L）两大类mCRC中的相关研究与最新进展。
一、MSI-H结直肠癌临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。
2015年开始，无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。
后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。
2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中，头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗（mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）的疗效。
结果显示，帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组（PFS 16.5m 对照8.2m；ORR 43.8% 对照33.1%）。
此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组，采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案，研究结果显示，虽然仅纳入45名患者，但ORR达到69%，2年PFS达到74%。
癌症靶向药年终大盘点
随着医学科技的飞速发展，癌症治疗领域取得了举世瞩目的成就。
靶向药物作为一种新型的抗癌治疗手段，以其精准、高效、低毒等特点，受到了全球医学界的广泛关注。
2021年，我国癌症靶向药物研发取得了丰硕的成果，本文将对2021年癌症靶向药进行年终大盘点。
一、肺癌靶向药物1. EGFR抑制剂针对EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，我国已有多个靶向药物获批上市，如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。
2021年，我国新增一款EGFR抑制剂——奥赛替尼，其在EGFR T790M突变阳性患者中显示出优异的疗效。
2. ALK抑制剂针对ALK基因融合的NSCLC患者，我国已有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等靶向药物。
2021年，我国新增一款ALK抑制剂——恩沙替尼，其在ALK阳性患者中表现出良好的疗效。
3. PD-1抑制剂PD-1抑制剂在肺癌治疗中取得了显著成果，如纳武单抗、帕博利珠单抗等。
2021年，我国新增一款PD-1抑制剂——替雷利珠单抗，其在晚期肺癌患者中显示出良好的疗效。
二、乳腺癌靶向药物1. HER2抑制剂针对HER2阳性的乳腺癌患者，我国已有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等靶向药物。
2021年，我国新增一款HER2抑制剂——阿贝替尼，其在HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好的疗效。
2. CDK4/6抑制剂CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中发挥着重要作用，如帕博西尼、瑞博西尼等。
2021年，我国新增一款CDK4/6抑制剂——阿比特西尼，其在乳腺癌患者中表现出良好的疗效。
3. PI3K抑制剂PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中发挥着重要作用，如阿帕替尼、依维莫司等。
2021年，我国新增一款PI3K抑制剂——艾地替尼，其在乳腺癌患者中显示出良好的疗效。
三、结直肠癌靶向药物1. EGFR抑制剂针对RAS野生型结直肠癌患者，我国已有西妥昔单抗、帕尼单抗等靶向药物。
2021年，我国新增一款EGFR抑制剂——尼妥珠单抗，其在结直肠癌患者中显示出良好的疗效。
2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点
2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点精准医学已经给无数晚期结直肠癌患者带来生存奇迹！结直肠癌已成为暨乳腺癌、肺癌后，全球第三大常见癌症。
一旦确诊，早期患者首选的治疗方案是手术，而中晚期结直肠癌最常用的方式是药物治疗。
10年前，晚期结直肠癌一旦化疗失败，生命等于进入倒计时，随着基因组测试和精准癌症药物的开发，晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年，并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间。
2022年，结直肠癌的7大“钻石”靶点取得了重大突破，全球肿瘤医生网医学部为加大整理了最新药物进展供大家参考。
一、EGFR表皮生长因子受体（EGFR）发生在约10％的结肠癌中，最常见于左侧。
西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。
二、BRAF V600E7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。
BRAF V600E 突变属于BRAF 激活突变，是BRAF 比例最高的变异形式。
具有独特的临床特征：主要出现在右半结肠；dMMR比例高，达到20％;BRAF V600E突变预后差；具有BRAF突变基因的患者通常预后较差，一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。
2020年4月，FDA已经批准Braftovi®（encorafenib，康奈非尼）和Erbitux®（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）患者。
这是目前BRAF基因突变mCRC患者的首个也是唯一一款靶向疗法。
三、HER2扩增据统计，在3%~5％的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达，更容易出现在左侧或者右侧的肿瘤中。
而针对HER2这一靶点目前还没有专门针对转移性结直肠癌患者的方案获得批准。
今年我们终于迎来好消息！2022年9月20日，FDA授予全新组合疗法tucatinib （图卡替尼）联合曲妥珠单抗优先审批，治疗HER2 阳性结直肠癌 (CRC) 成人患者，监管机构将在 2023 年 1 月 19 日之前做出决定，这意味着，如果一切顺利，HER+结直肠癌的首款靶向治疗方案将在明年初获批上市！临床数据显示：在84名接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组，确认的客观缓解率（ORR）为38.1%，这意味着，这些多种治疗方案失败的患者接受了全新的组合方案治疗后，竟然有近40%的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失！好消息是，在等待全新药物获批的同时，国内针对HER2实体瘤的新药也正在进行临床实验，做了基因检测的病友可以拿出报告看看，一旦存在HER2阳性，可以马上联系全球肿瘤医生网医学部。
转移性结直肠癌靶向治疗的研究进展
结 直 肠 癌 系 我 国 发 病 率 和 死 亡 率 较 高 的 恶 性 肿 瘤 之
一
（ ＜ ． ０ ） 中位 生 存 时 间分 别 为 ８６和 ６ Ｐ ００ １ ， ０ ． ． 月 （＝ ． ） ９个 ＰＯ ８， ４
．
虽 然 治 疗 手 段 的 进 步使 转 移性 结 直 肠 癌 （ Ｃ Ｃ） 者 的 ｍ Ｒ 患
Ｇ ｎｒｌ ｕｇｒ， ｅ Ｈｏ ｉｌＳ ａｇ ａ Ｊ ｏ ｎ ｎｖｒ ｔ Ｓｈｏ ｏ ｅ ｉ ｎ， ｈ ｎｈｉ２ ０ ０） ｅｅａ Ｓ ｒｅ 尺 ｙ ｓ ｔ， ｈｎ ｈｉ ｉ ｔ ｇＵ ｉ ｓｙ ｃｏｌｆＭ ｄｃ ｅ Ｓ ａｇａ （ ０ １ ｐａ ａ ｏ ｅ ｉ ｉ ｏ Ａ ｓ ａｔ ｏ ｒｃ ｌ ａｃ￣ｅｐｃａｙｔｅ ｔ ｔｉ ｃｌ ｅｔ ａｃｒｎ Ｒ ）ｉｏｅｏ ｅ ｏｔ Ｏ１Ｏ ｌ ｎ ｎ ｂｔ ｃ Ｃ ｌ ｅｔ ｎｅ ｓｅｉ ｌ ｈ ａ ａｃ ｏ ｒｃ ｌ ｎｅ １ Ｃ ｓ ｎ ｆｈ ｓＣＯ ｎｍａｇａ ｔ ｒ ｏ ａｅ ｌ ｍｅ ｓ ｔ ｏ ａ ｃ ｆＣ ｔ ｍ ． ｉ
摘要
结 直肠 癌 ． 其 是 转 移性 结 直 肠 癌 （ Ｃ Ｃ） 最 常 见 的恶 性 肿瘤 之一 ， 是 导 致 患者 死 亡 的 重要 原 因。近 尤 ｍ Ｒ 是 并
年靶 向治疗 的成 功应 用 为 ｍ Ｒ 的系统 治疗 提供 了广 阔前 景 。本文 旨在 对近 年 ｍＣ Ｃ靶 向治 疗 的临床 进展 作一 综述 。 ＣＣ Ｒ 关 键词 结 直肠 肿 瘤 ； 靶 向 治疗 ； 受 体 ， 表皮 生 长 因 子 ； 受体 ， 管 内皮 生 长 因子 ； 环 氧 合酶 ２抑 制 剂 血
１Ｅ Ｆ ． Ｇ Ｒ单 克 隆 பைடு நூலகம் 体
其 他 与 西 妥 昔 单 抗 有 关 的 Ⅱ／ Ⅲ期 临 床 试 验 主 要 包 括 Ｅ Ｉ 试 验 （ 估 伊 立 替 康 ＋ 妥 昔 单 抗 对 铂 类 化 疗 失 败 后 ＰＣ 评 西 ｍＣ Ｃ患 者 的疗 效 ）Ｂ Ｎ ２ 验 （ 立 替 康 治疗 失 败后 ， Ｒ 、Ｏ Ｄ 试 伊 贝 伐 单 抗 ＋ 立 替 康 单 用 或联 合 西 妥 昔 单 抗 对 ｍ Ｒ 患 者 的 伊 ＣＣ
结直肠癌靶向药物汇总
结直肠癌靶向药物汇总结直肠癌领域常用的靶向药物包括：以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点和以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的两类药物，具体包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。
贝伐珠单抗是一种抗VEGF的人源化单克隆抗体。
2004年一项Ⅲ期临床研究显示，与5-氟尿嘧啶（5-FU）/亚叶酸钙（LV）+伊立替康（IFL）化疗相比，IFL联合贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）可显着延长病人生存期（20.3个月对15.6月，P=0.00003）。
基于这项研究结果，2004年美国FDA批准贝伐珠单抗联合IFL作为mCRC的一线化疗方案。
2006年TREE研究表明，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌，病人生存期达23.7个月，显着长于对照组的18.2 个月。
2007年Ⅲ期E 3200研究显示，贝伐珠单抗联合5-FU/LV+奥沙利铂（FOLFOX）二线治疗结直肠癌可显着改善总生存（OS，12.9个月对10.8个月，P=0.0011）。
这些研究显示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的方案，都可显着延长病人生存期。
联合贝伐珠单抗治疗的常见不良反应包括出血、高血压、蛋白尿，独特的不良反应包括肠胃穿孔（发生率约为2%）和创口愈合不良。
因而，对于围手术期病人，联合贝伐珠单抗治疗时须慎重，在术前后一般须停药4周以上。
西妥昔单抗是人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，作用于EGFR信号通路，与EGFR的亲和性远高于其天然配体（见图）。
2007年一项Ⅲ期研究表明，对于伊立替康和奥沙利铂治疗均无效或有化疗禁忌证的结直肠癌病人，西妥昔单抗单药较最佳支持治疗显着延长病人生存期（6.1个月对4.9个月），并可改善生活质量（P＜0.05）。
Ⅱ期OPUS研究中期结果显示，西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗mCRC可进一步提高有效率。
Ⅲ期CRYSTAL研究中期结果显示，西妥昔单抗联合5-FU/LV+伊立替康（FOLFIRI）一线治疗mCRC，可显着延长病人无进展生存（PFS）期。
医学结直肠癌靶向治疗专题课件
Patients, %
20
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40
0
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100
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中位总生存(OS, months)
IFL/Bev 一线治疗 mCRC——OS
1年生存率: 78% vs 63%
2年生存率: 42% vs 29%
mOS
20.3
15.6
BICC-C研究——首次全面比较了伊立替康联合5-FU类药物一线治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性
CapeIRI
随 机 分 组
Stratification: Age, PS, Low-dose aspirin use
+ 5 mg/kg 贝伐单抗 q2wks
+ 7.5 mg/kg 贝伐单抗 q3wks
Fuchs C et al. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):689-90.
IFL + bevacizumab 5 mg/kg q2w
IFL/Bev 一线治疗 mCRC——PFS
Hazard ratio: 0.54, P < 0.001
Hurwitz et al. N Engl J Med. 2004;350:2335.
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无进展生存(PFS, months)
Patients, %
IFL + Bev IFL + 安慰剂
1年PFS比例: 40% vs 21%
6个月PFS比例 : 73% vs 53%
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晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展
晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展【摘要】晚期结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，传统治疗方法效果有限，因此抗血管生成靶向治疗成为研究的焦点。
本文从靶向血管生成抑制剂的作用机制、多靶点联合治疗的应用、新型靶向药物的研究进展、靶向治疗的副作用及管理策略以及个体化靶向治疗的发展现状等方面进行了阐述。
通过深入探讨现有的研究成果，总结了晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的进展，并展望了未来的研究方向。
这一研究领域的进展将为临床治疗提供更多选择，帮助提高晚期结直肠癌患者的生存质量和生存期。
【关键词】晚期结直肠癌、抗血管生成、靶向治疗、研究进展、血管生成抑制剂、多靶点联合治疗、新型靶向药物、副作用管理、个体化治疗、总结展望1. 引言1.1 晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗研究进展简介晚期结直肠癌是一种较为常见的恶性肿瘤，其治疗一直备受关注。
抗血管生成靶向治疗是近年来结直肠癌治疗中的重要进展之一。
通过干扰肿瘤血管生成途径，抑制肿瘤生长和转移，这一治疗策略为晚期结直肠癌患者提供了新的治疗选择。
随着研究的深入，不断涌现出新的靶向血管生成抑制剂和联合治疗方案，为晚期结直肠癌患者带来更多希望。
随之而来的副作用和管理策略也成为了研究的重点之一。
个体化靶向治疗的发展也为患者带来了更精准的治疗方案。
本文将对晚期结直肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展进行全面梳理，旨在为临床实践提供更多参考，为患者的治疗带来更多希望。
2. 正文2.1 靶向血管生成抑制剂在晚期结直肠癌治疗中的作用晚期结直肠癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，常常伴随着血管生成的增加。
血管生成是肿瘤生长和转移过程中至关重要的因素，因此靶向血管生成抑制剂在晚期结直肠癌治疗中发挥着重要作用。
靶向血管生成抑制剂通过作用于肿瘤组织内的血管生成相关信号通路，抑制血管生成过程，从而导致肿瘤血供减少，供氧不足，限制了肿瘤的生长和转移。
这些药物可以针对肿瘤细胞表面的血管生成受体、细胞内的信号传导通路等靶点，实现对肿瘤血管生成的精准干预。
结直肠癌化疗方案及靶向治疗
结直肠癌化疗方案及靶向治疗结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，对于晚期结直肠癌患者，化疗是一种重要的治疗方式。
尤其是在手术后或转移性疾病中，化疗可以减轻症状、控制疾病进展、延长患者的生存时间。
传统的化疗方案通常包括使用多种化疗药物的联合应用，其中最常用的是氟尿嘧啶类药物，如5-氟尿嘧啶（5-FU），卡培他滨（capecitabine），以及铂类药物，如奥沙利铂（oxaliplatin）和顺铂（cisplatin）。
这些药物通过干扰癌细胞的DNA复制和细胞分裂过程，抑制癌细胞的生长和扩散。
常用的化疗方案包括FOLFOX方案和FOLFIRI方案。
FOLFOX方案是联合应用5-FU、奥沙利铂和亚叶酸的化疗方案，通常每两周一次静脉注射。
FOLFIRI方案是联合应用5-FU、顺铂和伊立替康（irinotecan）的化疗方案，通常每两周一次静脉注射。
这两种方案在临床实践中被广泛使用，并取得了一定的疗效。
靶向治疗是一种新兴的治疗策略，通过针对特定癌细胞的生长信号通路或分子靶点，抑制癌细胞的生长和扩散。
对于结直肠癌患者，常用的靶向药物包括抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体和血管内皮生长因子（VEGF）抗体。
抗EGFR抗体包括西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼妥昔单抗（panitumumab），可以抑制EGFR信号通路，减少癌细胞的生长和扩散。
这些药物通常用于KRAS基因突变阴性的结直肠癌患者。
血管内皮生长因子抗体包括贝伐单抗（bevacizumab）和拉帕替尼（ramucirumab），可以抑制VEGF的作用，抑制肿瘤新生血管的生成，达到抑制癌细胞生长和扩散的效果。
这些药物通常与化疗方案联合应用。
此外，还有一些新型的靶向药物正在研究和开发中。
比如，抑制癌细胞中的BRAF突变的药物，如维尼替尼（vemurafenib）和旭替尼（encorafenib），以及抑制HER2的药物，如曲妥珠单抗（trastuzumab），这些靶向药物有望为一些特定亚型的结直肠癌患者提供更精确有效的治疗策略。
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结直肠癌8大靶向药物解读及进展盘点，精准治疗时代来临▲图源：cancercenter已获批的8款结直肠癌靶向药物截止到2021年12月，美国FDA共批准了11款精准治疗药物，其中有8款为靶向治疗药物（分别为EGFR、VEGF、BRAF等），3款为免疫治疗药物。
1.Erbitux表皮生长因子受体（EGFR）发生在约10％的结肠癌中，美国食品与药品监督管理局（FDA）在2004年首次批准Erbitux （cetuximab，西妥昔单抗）治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者；2009年NCCN结直肠癌指南中建议RAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗。
在此前公布的CRYSTAL研究中，西妥昔单抗一线治疗RAS 基因野生型结直肠癌显现出突出的效果，无论是无进展生存期还是总生存期均显著延长，同时，可将疾病进展和死亡风险降低15%。
▲图源：参考来源[1]2.Vectibix2006年，FDA批准Vectibix(panitumumab,帕尼单抗)单药治疗表达EGFR、既往含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康化疗方案失败的转移性结直肠癌。
2014年，FDA扩大适应症，批准Vectibix联合FOLFOX方案一线治疗表达野生型KRAS（外显子2）的转移性结直肠癌；2017年美国FDA再次扩大其适应症，批准Vectibix治疗表达野生型RAS （KRAS和NRAS都表达野生型）的转移性结直肠癌。
▲图源：参考来源[2]3 期 PRIME 和 ASPECCT 试验结果均显示，采用Vectibix治疗，可显著改善晚期结直肠癌患者的生存期[3]。
3.RegorafenibRegorafenib（Stivarga，瑞戈非尼）是一种新型的多激酶抑制剂，阻断促进肿瘤生长的多种酶。
2012年，FDA批准口服药Regorafenib 治疗转移性结直肠癌，具体适应症为先前经基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗、抗VEGF治疗及抗EGFR治疗（若为KRAS野生型）的转移性结直肠癌（CRC）。
关键性3期临床试验（CORRECT）的研究结果显示，Regorafenib可将转移性结直肠癌的总生存期显著延长，无进展生存期显著改善，疾病控制率提高一倍以上（44% vs 15%）[4]。
▲图源：参考来源[5]4.ziv-aflibercept2012年，美国FDA批准了血管生成抑制剂ziv-aflibercept（阿柏西普）用于联合FOLFIRI（亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康）治疗转移性结直肠癌患者和应用含有奥沙利铂的化疗方案后肿瘤仍有进展或耐药的患者。
研究结果显示，ziv-aflibercept显著延长结直肠癌患者的生存期，缩小肿瘤20%，同时，无进展生存时间也有所改善[6]。
▲图源：参考来源[6]5.Cyramza2015年，美国FDA批准Cyramza（Ramucizumab，雷莫芦单抗）与化疗药物 FOLFIRI（伊立替康、叶酸及 5- 氟尿嘧啶）合并用于先前贝伐单抗、奥沙利铂及一种氟嘧啶药物治疗或治疗后疾病进展的转移性结直肠癌 (mCRC)。
RAISE 临床试验证明了雷莫芦单抗在转移性结直肠癌中的疗效和安全性，结果显示，与对照组相比，采用Cyramza联合FOLFIRI后，结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期均显著改善[7]。
▲图源：参考来源[7]6.Bevacizumab2006 年美国FDA批准Bevacizumab(Avastin，贝伐单抗) 与FOLFOX4（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）联合使用转移性结肠癌或直肠癌的一线治疗。
研究结果显示，接受贝伐单抗联合 FOLFOX4 结直肠癌患者的总生存期(OS) 无进展生存期均明显长于单独接受FOLFOX4 的患者，且客观缓解率也显著高于 FOLFOX4 单独组[8]。
7.Fruquintinib2020年，美国食品药品管理局（FDA）已授予Fruquintinib（呋喹替尼）治疗转移性结肠直肠癌（mCRC）患者的快速通道称号。
这些患者之前已接受过基于氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化学疗法，以及抗血管内皮生长因子（VEGF）生物疗法。
III期临床试验（FRESCO-2研究）结果显示，Fruquintinib显著延长了结直肠癌患者的总生存期（9.3个月 vs 6.6个月）和无进展生存期（3.7个月 vs 1.8个月）[9]。
8.Braftovi2020年，美国、日本、欧盟均已批准将Braftovi（encorafenib）与Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）联合用药方案（Braftovi二药方案），用于先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实，携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌（mCRC）成人患者。
▲图源：FDA研究结果显示，经Braftovi二药方案治疗后，结直肠癌患者的生存期显著延长（8.4个月vs 5.4个月），无进展生存期延长一倍以上（4.2个月vs 1.5个月），客观缓解率提高3倍以上（20% vs 6%）[10]。
结直肠癌靶向治疗最新进展除了以上已被美国FDA批准的靶向疗法，研究人员还发现，Braftovi（encorafenib）+Erbitux（cetuximab，西妥昔单抗）+MEK抑制剂Mektovi（binimetinib）的三药联合方案治疗转移性结直肠癌的效果显著，与采用伊立替康联合西妥昔单抗的方案相比，显著延长生存期。
另外，针对结直肠癌KRAS突变的治疗也有了新突破，世界首款KRAS靶向药Lumakras（sotorasib）在结直肠癌治疗领域也具有显著的效果。
Ⅰ期的CodeBreaK 100试验结果显示，Lumakras （sotorasib）治疗KRAS G12C突变型结直肠癌患者，疾病控制率达到了76.2%，且绝大多数患者对于治疗的耐受性良好。
随着医疗技术的不断发展，即使是已经发生远处转移的晚期结直肠癌患者，在药物治疗获得良好的效果后，也可以通过手术根治肿瘤。
此前，厚朴方舟的一位客户——肠癌双肺转移的吴先生，就在经过药物治疗后赴日进行了肠部和肺部肿瘤的切除，得到了根治。
靶向药物的增多，为无数结直肠癌患者带来了新的希望，因此患者应保持积极的态度治疗，寻找权威的医院及医生诊治，早日康复。
厚朴方舟作为国内知名海外医疗服务机构，与世界结直肠癌权威专家均有着深入的合作关系，可以为转移性结直肠癌患者提供远程会诊及一站式出国看病，确定最佳诊治方案。
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参考来源：[1]Van Cutsem E, Köhne CH, Láng I, Folprecht G, Nowacki MP, Cascinu S, Shchepotin I, Maurel J, Cunningham D, Tejpar S, Schlichting M, Zubel A, Celik I, Rougier P, Ciardiello F. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2011-9. doi: 10.1200/JCO.2010.33.5091. Epub 2011 Apr 18. PMID: 21502544.[2]FDA Approves Panitumumab Plus FOLFOX for Wild-TypeKRAS Metastatic Colorectal Cancer - The ASCO Post/issues/june-10-2014/fda-approves-panitumumab-plus-folfox-for-wild-type-kras-metastatic-colorectal-cancer/[3]FDA Approves Vectibix® (Panitumumab) For Use In Wild-Type RAS Metastatic Colorectal Cancer| Amgen/newsroom/press-releases/2017/06/fda-approves-vectibix-panitumumab-for-use-in-wildtype-ras-metastatic-colorectal-cancer[4]Dhillon S. Regorafenib: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2018 Jul;78(11):1133-1144. doi: 10.1007/s40265-018-0938-y. PMID: 29943375.[5]FDA Approves Regorafenib for Advanced Colorectal Cancer/view/fda-approves-regorafenib-for-advanced-colorectal-cancer[6]FDA approves ziv-aflibercept for metastatic colorectal cancer/news/hematology-oncology/20120803/fda-approves-zivaflibercept-for-metastatic-colorectal-cancer[7]Cyramza (Ramucirumab) Receives New FDA Indication for Second-Line Treatment of Patients with Metastatic Colorectal Cancer/issues/2016/march-2016-vol-9-seventh-annual-payers-guide/2143-cyramza-ramucirumab-receives-new-fda-indication-for-second-line-treatment-of-patients-with-metastatic-colorectal-cancer[8]Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P, Pazdur R. FDA drug approval summary: bevacizumab plus FOLFOX4 as second-line treatment of colorectal cancer. Oncologist. 2007 Mar;12(3):356-61. doi: 10.1634/theoncologist.12-3-356. PMID: 17405901.[9]FDA Grants Fruquintinib Fast Track Status for mCRC/view/fda-grants-fruquintinib-fast-track-status-for-mcrc[10]FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation | FDA/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation[11] Bristol Myers Squibb - Bristol Myers Squibb Receives European Commission Approval for Opdivo (nivolumab) Plus Yervoy (ipilimumab) for the Treatment of Mismatch Repair Deficient or Microsatellite Instability–High Metastatic Colorectal Cancer After Prior Chemotherapy/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Receives-European-Commission-Approval-for-Opdivo-nivolumab-Plus-Yervoy-ipilimumab-for-the-Treatment-of-Mismatch-Repair-Deficient-or-Microsatellite-InstabilityHigh-Metastatic-Colorectal-Cancer-After-Prior-Chemotherapy/default.aspx。