pd-1免疫疗法方案
pdl1免疫cps和tps
pdl1免疫cps和tpsPDL1免疫计算程序(PDL1 immune calculation program)是一种用于评估免疫检查点PD-L1表达水平的工具。
免疫检查点是一种机制，通过该机制，免疫系统可以识别并抑制肿瘤生长。
抗PD-L1药物是一类免疫疗法药物，通过抑制PD-L1蛋白与PD-1受体的结合，从而激活免疫系统攻击肿瘤细胞。
CPS和TPS是两种常用的PDL1免疫评估指标，它们在临床应用中起到重要的作用。
1. CPS(Combined Positive Score)的概念与应用CPS是通过计算具有PDL1表达的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞在所有肿瘤细胞中的百分比来确定的。
该指标是根据免疫组织化学(IHC)方法获得的。
在CPS的计算过程中，只有那些明确表达PD-L1蛋白的细胞才被计算在内。
CPS值越高，说明患者体内的免疫细胞更积极地与肿瘤细胞进行互动，抗PD-L1药物可能对其产生更好的治疗效果。
2. TPS(Tumor Proportion Score)的定义与测量TPS是指在观察区域内PD-L1阳性的肿瘤细胞的百分比。
与CPS相比，TPS只考虑到肿瘤细胞的百分比，而不考虑免疫细胞的存在。
TPS的测量也采用了与CPS类似的免疫组织化学技术。
TPS值越高，意味着肿瘤细胞表达PD-L1蛋白的程度更高，可能对抗PD-L1药物具有更好的反应。
3. CPS和TPS的临床应用CPS和TPS作为PDL1免疫计算程序的输出结果，对于抗PD-L1药物的治疗决策具有重要意义。
一般来说，CPS和TPS值越高，越有可能对抗PD-L1药物产生积极的治疗反应。
然而，具体治疗策略还需要结合其他因素，例如患者的肿瘤类型、分期和遗传变异等进行综合考虑。
4. CPS和TPS的限制尽管CPS和TPS在PDL1免疫检查中具有重要作用，但它们也存在一些限制。
首先，PD-L1的表达水平是一个动态过程，可能会受到环境和治疗等因素的影响。
靶向PD-1
靶向PD-1/PD-L1的新策略：降解剂、双功能分子及共价抑制剂王志杰1,2，廖晓彤2，郭 霞1*，陈建军2**（1南方医科大学深圳医院, 深圳518100；2南方医科大学药学院, 广州510515）摘 要 靶向细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death protein-1, PD-1）/细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）已成为最具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。
目前，PD-1/PD-L1单克隆抗体药物及小分子抑制剂都面临着相应的发展瓶颈，许多研究者尝试探索不同的策略以阻断PD-L1/PD-L1通路，期望改善肿瘤治疗的效果。
本文总结了靶向PD-L1的降解剂、双功能分子及共价抑制剂，旨在为PD-1/PD-L1药物的开发提供有益的思路。
关键词 PD-1/PD-L1；肿瘤免疫；降解剂；双功能分子；共价抑制剂中图分类号 R914；R730.3 文献标志码 A文章编号 1000−5048(2024)01−0005−10doi ：10.11665/j.issn.1000−5048.2023112702引用本文 王志杰，廖晓彤，郭霞，等. 靶向PD-1/PD-L1的新策略：降解剂、双功能分子及共价抑制剂[J]. 中国药科大学学报，2024，55（1）：5 − 14.Cite this article as: WANG Zhijie, LIAO Xiaotong, GUO Xia, et al . New strategies for targeting PD-1/PD-L1: degraders, bifunctional molecules and covalent inhibitors[J]. J China Pharm Univ , 2024, 55(1): 5 − 14.New strategies for targeting PD-1/PD-L1: degraders, bifunctional molecules and covalent inhibitorsWANG Zhijie 1,2, LIAO Xiaotong 2, GUO Xia 1*, CHEN Jianjun 2**1Shenzhen Hospital, Southern Medical University, Shenzhen 518100; 2School of Pharmaceutical Sciences, Southern MedicalUniversity, Guangzhou 510515, ChinaAbstract Programmed cell death protein-1 (PD-1) / programmed cell death ligand-1 (PD-L1) has been considered to be one of the most promising targets for tumor immunotherapy. At present, both monoclonal antibody drugs and small molecule inhibitors targeting PD-1/PD-L1 are facing bottlenecks. Numerous researchers have tried to explore different strategies to block the PD-L1/PD-L1 pathway, hoping to improve the effects of tumor immunotherapy. This review focuses on the degraders, bifunctional molecules and covalent inhibitors that target PD-L1, aiming to provide inspiring insights for the development of anti-PD-1/PD-L1 drugs.Key words PD-1/PD-L1; tumor immunotherapy; degraders; bifunctional molecules; covalent inhibitorsThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 82173668，No.82373706)恶性肿瘤是21世纪最大的健康和发展挑战之一，严重威胁着人类的生命健康，已成为“全球头号杀手”之一。
PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展
PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤免疫学的深入研究，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗领域中的热点和前沿。
其中，PD1抑制剂作为一种新型的免疫疗法，其独特的作用机制和显著的疗效引起了广泛关注。
卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD1抑制剂，已经在晚期恶性肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。
本文旨在全面综述卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展，以期为临床医生和研究者提供有益的参考。
我们将首先简要介绍PD1抑制剂及卡瑞利珠单抗的基本概念和作用机制，然后重点分析卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤治疗中的临床试验数据、疗效及安全性，最后探讨其未来的发展方向和面临的挑战。
二、PD1抑制剂的作用机制PD1（Programmed Death 1）是一种表达在活化的T细胞表面的抑制性受体，其主要配体PD-L1（Programmed Death Ligand 1）和PD-L2在多种肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞中表达。
在正常的免疫反应中，PD1/PD-L1通路通过抑制T细胞的过度活化，防止自身免疫性疾病的发生。
然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用PD1/PD-L1通路逃避免疫监视和攻击，形成免疫逃逸。
PD1抑制剂是一类能够特异性结合PD1或PD-L1，从而阻断PD1/PD-L1通路的免疫疗法。
卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）作为一种PD1抑制剂，其作用机制是通过与T细胞表面的PD1结合，阻止PD1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。
卡瑞利珠单抗还能促进T细胞的增殖和分化，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。
在晚期恶性肿瘤中，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避免疫攻击，其中PD1/PD-L1通路是关键的免疫逃逸途径之一。
因此，卡瑞利珠单抗等PD1抑制剂的应用，能够重新激活患者的免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而达到治疗肿瘤的目的。
为何PD1-PDL1疗法对有的癌症病人无效？
为何PD1-PDL1免疫疗法对有的癌症病人无效？肿瘤患者免疫力下降，肿瘤细胞大量增值的原因是因为肿瘤细胞上的PD-L1蛋白能与T细胞上的PD-1蛋白结合，从而释放抑制信号，抑制T细胞活化并导致T细胞凋亡。
PD-1全称为程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。
PD-L1全称为程序性死亡受体-配体1，是大小为40kDa 的第一型跨膜蛋白。
PD1-PDL1免疫疗法是当前备受瞩目的新一代抗肿瘤疗法，旨在利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。
通过PD-1或PD-L1蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别，从而恢复T细胞的正常识别和防御攻击功能，杀死肿瘤细胞。
美国第39届总统吉米·卡特在接受靶向放疗和免疫治疗后，医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后，没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤或新的癌细胞，这也证明PD1-PDL1免疫疗法在治疗肿瘤方面的潜力。
图1PD1-PDL1免疫疗法作用机制PD1-PDL1免疫疗法是一种广谱的抗肿瘤方法，能够治疗多种类型的肿瘤疾病，有效改善患者总生存期。
但在临床的使用过程中发现，PD-1/PD-L1疗法虽然卓有成效，但个体差异却很大，部分患者获得了显著的效果，但部分患者无效。
例如肺癌有效率为30%，黑色素瘤有效率达40-50%，膀胱癌为50%，胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。
那为何PD1-PDL1免疫疗法对有的癌症病人无效呢？Genentech公司在2017年11月ESMO肿瘤免疫大会上就收集的300例膀胱癌患者样本进行了分析，探讨了抗PD-L1治疗原发性免疫逃避机制和反应性的生物学基础。
主要对研究客观有效率（ORR），对可评估的组织标本进行探索分析。
研究结果显示，免疫治疗的高反应性与CD8+T效应基因表达、高新抗原负荷、肿瘤突变负荷相关；低反应性与成纤维细胞的TGF-β信号通路有关。
但该研究提出的TGF-β抑制剂能提高PD-L1抑制剂疗效的临床效果尚无证据，还需要在临床试验中进行进一步探讨。
癌症免疫治疗：免疫检查点及原理
癌症免疫治疗：免疫检查点及原理在日常生活中，癌症一直都是威胁人类生命健康的主要疾病。
在医疗技术的不断发展的今天，对于癌症方式的治疗也多了起来，其中放疗、化疗等方式被广泛应用到了对治疗癌症当中。
虽然取得了一定的成绩，但效果仍旧不太理想。
在治疗的过程中，人们迫切希望能有一种新的治疗方式，能够更好地治疗癌症。
在这样的治疗背景下下，免疫治疗应运而生，满足了人们的需求。
那么免疫治疗到底是什么？接下来我们就一起看看癌症的免疫治疗吧。
1、免疫治疗免疫治疗其实就是指在机体低下或者亢进的免疫状态下，通过人为地增强或者抑制机体的免疫功能，以此来达到治疗疾病的目的。
当人体中的正常细胞发生恶变，并在人体内不断增殖、转移，形成了我们所熟知的恶性肿瘤。
在此期间，机体免疫主要是监督和杀伤肿瘤细菌。
而当其在人体内不规则分化和不受控制地生长后，机体免疫杀伤细菌的功能就会降低。
如果不能及时地将人体内的恶性肿瘤细胞消灭，则必然会引发恶性肿瘤病变的出现。
但通过最新的科学研究已经证实，恶性肿瘤的滋生途径主要是通过抑制机体免疫，从而营造生长环境。
而免疫治疗就是根据这一点，对恶性肿瘤进行根本治疗。
通过对接触恶性肿瘤环境的免疫抑制，激活了T细胞、NK细胞之间的杀伤性淋巴细胞，从而启动了对机体的抑瘤免疫。
在这个过程中，通过激活人体免疫系统，依靠自身免疫机能杀死机体内的恶性肿瘤。
在治疗上面，免疫治疗和化疗、放疗等治疗方式完全不一样，并不是通过外力作用来杀死肿瘤细胞，而是通过自身的免疫力从根源处解决肿瘤细胞，治疗效果更加明显。
2、免疫检查点及原理免疫检查点其实就是指程序性死亡受体及其配体。
在这个过程中，基于程序性死亡受体及其配体的免疫检查点阻断了通过抑制程序性死亡受体及其配体的结合，以此来提高机体免疫能力，抵挡肿瘤细胞的攻击。
简单来说，免疫检查点就是通过恢复T细胞的战斗力，以此来增加人体的免疫力，从而战胜癌症。
根据相关研究表明，恶性肿瘤的产生和人体中的T淋巴细胞关系密切。
免疫系统对癌症的免疫监视与治疗
免疫系统对癌症的免疫监视与治疗随着医疗科技的不断进步，免疫治疗已经成为治疗癌症的一种重要手段。
免疫系统在人体中起着至关重要的作用，它能够识别并消除体内异常的细胞，包括癌细胞。
然而，癌症的发展常常使免疫系统陷入失控状态，无法有效消灭癌细胞。
本文将探讨免疫系统对癌症的免疫监视与治疗的相关内容。
一、免疫系统对癌症的免疫监视免疫系统具备监视机体内癌症发展的能力。
癌细胞通常会产生一些异常抗原，如肿瘤特异性抗原。
这些抗原会被免疫系统识别为“非自我”，从而引发免疫监视的反应。
在这个过程中，免疫系统通过识别并杀死癌细胞，起到了保护机体免受癌症侵袭的作用。
免疫监视的关键是T细胞，它们能够识别体内异常的细胞并发起免疫攻击。
通过T细胞受体的识别，T细胞能够辨别癌细胞与正常细胞之间的差异，并启动攻击程序。
同时，免疫系统还会刺激其他免疫细胞，如自然杀伤细胞、巨噬细胞等，来增强对癌细胞的攻击能力。
二、免疫治疗的原理与方法免疫治疗旨在通过激活免疫系统，增强其对癌症细胞的攻击能力，从而达到治疗癌症的目的。
以下是几种常见的免疫治疗方法：1. 肿瘤相关抗原（TAA）疫苗TAA疫苗是一种通过注射癌细胞产生的抗原来激活免疫系统的方法。
这些抗原可以激发免疫系统产生特异性的抗体或T细胞反应，以杀灭癌细胞。
通过疫苗的接种，可以增加免疫系统对癌细胞的免疫监视能力，延缓癌症的发展。
2. 抗CTLA-4抗体疗法CTLA-4是一种负调节分子，它能够抑制T细胞的活性。
抗CTLA-4抗体疗法通过阻断CTLA-4的作用，可以增强T细胞的活性，提高对癌细胞的攻击能力。
该疗法已经在临床应用中显示出一定的治疗效果，特别是对于黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗效果较为明显。
3. 抗PD-1/PD-L1抗体疗法PD-1与PD-L1是免疫检查点分子，它们能够抑制T细胞的活性，从而保护肿瘤细胞免受免疫系统的攻击。
抗PD-1/PD-L1抗体疗法通过抑制PD-1或PD-L1的作用，可以解除对T细胞的抑制，增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。
PD-1，抗癌明星药的荣光背后
PD-1，抗癌明星药的荣光背后彭丹妮图/视觉中国12月9日，信达生物新药研究部首席科学家陈炳良的微信朋友圈转发了一篇文章：“死亡风险降低43%，信迪利单抗联合贝伐珠单抗跻身晚期肝癌一线治疗方阵！”信迪利单抗，是他所在公司获批的一种肿瘤免疫药物PD-1。
于2018年年末上市的信迪利，原本只用于治疗霍奇金淋巴瘤，如今已有9种新的适应症正在进行III期临床试验。
早在2005年，作为核心研发人员之一，陈炳良在跨国药企百时美施贵宝参与了纳武利尤单抗（“O药”）的研发。
2014年，“O药”成为全球首款上市的PD-1单抗，如今，它已经用于治疗肺癌、黑色素瘤、肾癌、肝癌等多个瘤种。
1992年，当PD-1分子首先被科学界报道时，肿瘤免疫治疗还处在最黑暗的年代。
科学家们对这个领域已经研究了一百多年，长期没有重大突破。
但如今，肿瘤免疫治疗被称为继放化疗、靶向治疗之后，肿瘤治疗中的第三次革命，PD-1成为当下癌症治疗的显学，是过去10年间发展最快的药物领域。
？？2019年，默沙东的“K药”与百时美施贵宝的“O药”销售额分别为110亿美元和80亿美元，分列全球销售额最高药物第二名和第五名。
国信证券于2019年6月发表的一份研究报告估计，国内PD-1药物有效市场空间超过400亿元人民币，医保准入后乐观情形可达689.36亿元，是迄今为止全球肿瘤领域的最大靶点通路。
无论国内还是国外，这一市场已进入白热化竞争——在2020年11月的一场论坛上，谈到PD-1时，药企高管们讨论的一个问题已经是：“如果PD-1卖出了白菜价，未来怎么办？”从实验室走向产业界PD-1（程序性死亡受体-1）是免疫T细胞上的一种蛋白，癌细胞通过生成PD-L1这种特殊的蛋白质与PD-1结合，向T细胞释放错误信号，让免疫系统错将癌细胞当作正常组织，任由其“兴风作浪”。
抗PD疗法（抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称），则旨在阻断这种信号，使T细胞不会被误导，免疫系统继而能够重新警惕并攻击肿瘤。
PD-1和PDL-1的研究进展修改
蚌医一机制 临床应用 未来展望
一、基本概念
程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是 一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过 其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而 受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致
1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌
目前，抗 PD-L1抗体 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 体（ BMS936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治 疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到 越来越多的证实。其中， Nivolumab（ 尼 鲁 单 抗） 和 pembrolizumab （默沙东）已进行 Ⅲ期临床试验。
4、PD-1/PD-L1 与胃癌
汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周 正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床 资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与 肿瘤浸润深度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移 相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位 和病理分型无关。 但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的 胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患 者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能 是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃 避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证 实。
免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机 体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通 路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免 疫效应 。
1、PD-1的基本概念
PD-1(又称CD279)是 一种免疫抑制性受体， 属于CD28家族成员 的Ⅰ型跨膜蛋白，程 序性细胞死亡分子-1 受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方 法于凋亡的T细胞杂 交瘤中得到并命名。
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pd-1免疫疗法方案
PD-1（Programmed Cell Death Protein 1）免疫疗法方案是一种通过
激活免疫系统中的抑制性信号通路，以达到治疗恶性肿瘤的效果的新
兴疗法。
本文将介绍PD-1免疫疗法的原理、临床应用和前景展望。
一、PD-1免疫疗法原理
PD-1是T淋巴细胞上的一种抑制性信号分子，当结合其配体PD-
L1（Programmed Cell Death Ligand 1）时，会抑制T细胞的活化和增殖，从而抑制免疫应答。
恶性肿瘤细胞往往会利用这一信号通路来逃避免
疫系统的攻击，通过表达或过表达PD-L1来抑制T细胞的免疫功能。
而PD-1免疫疗法的基本原理就是通过抑制PD-1和PD-L1的结合，恢
复T细胞对恶性肿瘤的免疫攻击能力。
二、PD-1免疫疗法的临床应用
PD-1免疫疗法是近年来在肿瘤治疗领域中取得重大突破的一种方法。
它在多种恶性肿瘤的治疗中显示出了明显的疗效，特别是对于那些传
统治疗无效或晚期病情的患者。
下面将针对几种常见的恶性肿瘤，介
绍PD-1免疫疗法的临床应用情况：
1. 肺癌：PD-1免疫疗法在非小细胞肺癌治疗中取得了显著的突破。
临床试验表明，与化疗相比，PD-1免疫疗法能够显著提高患者的生存
率和生存期，减少恶性肿瘤的进展风险。
2. 黑色素瘤：PD-1免疫疗法对黑色素瘤患者的治疗效果也备受关注。
研究发现，通过抑制PD-1与PD-L1的结合，可以显著提高黑色素瘤患者的生存率和生存期，同时减少严重的副作用。
3. 肾细胞癌：PD-1免疫疗法对晚期肾细胞癌患者也显示出了明显的疗效。
临床试验结果显示，该方案能够提高患者的生存率和生存期，
并且对于PD-L1阳性的患者疗效更佳。
4. 非霍奇金淋巴瘤：PD-1免疫疗法在非霍奇金淋巴瘤治疗中也表现出了良好的效果。
研究发现，该方案可以显著改善患者的生存状况，
并且副作用相对较小。
三、PD-1免疫疗法的前景展望
目前，PD-1免疫疗法已经成为恶性肿瘤治疗领域的重要治疗方法之一，并且在近年来取得了显著的进展。
虽然目前PD-1免疫疗法在治疗
某些类型的肿瘤中已经获得了批准，但仍然有部分患者对该疗法不敏
感或出现耐药性。
因此，未来的研究方向之一将是寻找治疗PD-1耐药
性的方法，并进一步改善疗效。
此外，PD-1免疫疗法在与其他治疗方法的联合应用中也显示出了潜在的优势。
通过与放疗、化疗或其他免疫疗法的联合应用，可以进一
步提高患者的缓解率和生存率。
因此，未来的研究工作将着重于PD-1
免疫疗法与其他治疗手段的协同作用。
总结起来，PD-1免疫疗法是一种有效的恶性肿瘤治疗方法，通过抑制PD-1和PD-L1的结合，恢复免疫系统对恶性肿瘤的攻击能力。
该方
案在多种恶性肿瘤的治疗中显示出了显著的疗效，并且具有较低的副作用。
未来的研究将进一步探索PD-1免疫疗法的应用领域，并提高治疗效果，为恶性肿瘤患者带来更多的希望和机会。