伊伐布雷定在心衰治疗中研究进展
伊伐布雷定的临床研究进展
伊伐布雷定的临床研究进展伊伐布雷定作为一种新型的心血管药物，在近年来的临床研究中取得了显著的进展，为心血管疾病的治疗带来了新的希望。
伊伐布雷定的作用机制独特，它通过特异性抑制窦房结细胞中的 If电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。
这种单纯减慢心率的作用，与传统的减慢心率药物相比，具有更高的选择性和特异性。
在心力衰竭的治疗方面，众多临床研究表明，伊伐布雷定联合标准治疗能够显著改善患者的症状和预后。
对于那些在使用了ACEI/ARB、β受体阻滞剂等药物后，心率仍然偏快且心功能不全的患者，加用伊伐布雷定能够进一步降低心血管死亡和心衰住院的风险。
一项大规模的临床试验显示，伊伐布雷定能够显著提高心衰患者的生活质量，减少因心衰恶化而导致的住院次数。
在冠心病的治疗中，伊伐布雷定也展现出了一定的潜力。
对于稳定型心绞痛患者，在传统治疗的基础上联合伊伐布雷定，可以有效减少心绞痛的发作频率和严重程度。
其通过减慢心率，降低心肌耗氧量，从而改善心肌的供血和供氧，缓解心绞痛症状。
伊伐布雷定在心律失常的治疗中也有应用。
特别是对于一些心率控制不佳的心律失常患者，如心房颤动伴快速心室率，伊伐布雷定可以作为辅助治疗药物，帮助控制心室率，改善患者的症状。
然而，伊伐布雷定的临床应用也并非毫无限制。
在使用过程中，需要密切监测患者的心率、血压等指标，以避免出现心动过缓、低血压等不良反应。
对于严重的肝功能不全、严重的低血压患者，以及同时使用强效 CYP3A4 抑制剂的患者，需要谨慎使用或调整剂量。
另外，关于伊伐布雷定的长期疗效和安全性，仍需要进一步的大规模临床研究来验证。
目前的研究虽然取得了积极的成果，但我们对于伊伐布雷定的认识还在不断深化和完善。
在临床实践中，医生会根据患者的具体情况，综合考虑患者的基础疾病、合并用药、肝肾功能等因素，来决定是否使用伊伐布雷定以及使用的剂量和疗程。
同时，患者的教育和随访也至关重要，患者需要了解药物的作用、可能的不良反应以及用药的注意事项，以提高治疗的依从性和安全性。
【热点聚焦】新探索：伊伐布雷定在易损期内心衰患者中的应用价值
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
伊伐布雷定治疗房颤合并心衰的临床效果
伊伐布雷定治疗房颤合并心衰的临床效果作为一名患有房颤并合并心衰的患者，我深知这种疾病的痛苦和困扰。
在经历了各种治疗方法的尝试后，我终于找到了一种有效的治疗方式——伊伐布雷定。
在这篇文档中，我将详细介绍我的治疗经历，以及伊伐布雷定在治疗房颤合并心衰方面的临床效果。
让我简要介绍一下房颤合并心衰的概念。
房颤，即房性心动过速，是一种常见的心律失常病症，其主要特点是心房收缩过快，导致心室充盈不足，从而影响心脏的正常泵血功能。
心衰，即心力衰竭，是指心脏无法有效泵血，导致全身器官缺氧、水分积聚等症状。
房颤合并心衰的患者病情较为严重，需要及时有效的治疗。
在治疗房颤合并心衰的过程中，我尝试了多种药物和治疗方法，如华法林、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等，但效果并不理想。
我一直在寻找一种能够有效控制房颤和改善心衰症状的治疗方法。
在一次就医过程中，我了解到伊伐布雷定这种药物。
伊伐布雷定是一种新型的心脏药物，主要通过抑制心脏起搏细胞内的钙电流，降低心房肌细胞自律性，从而达到减慢心率的目的。
伊伐布雷定还能改善心脏的舒张功能，增加心脏输出量，缓解心衰症状。
在医生的建议下，我开始尝试使用伊伐布雷定。
初始剂量为25mg，每日两次。
在服用一段时间后，我发现我的房颤症状得到了明显缓解，心率变得更加稳定，而且心衰症状也有所改善。
我感到精神状态更好，活动耐力有所提高。
随后，医生将我的剂量调整为50mg，每日两次。
经过一段时间的治疗，我的房颤合并心衰症状得到了进一步缓解。
心电图检查显示，我的房颤频率明显降低，心脏功能也有所改善。
我还注意到，伊伐布雷定对我的生活质量产生了积极影响。
我不再感到疲劳和呼吸困难，可以更加轻松地完成日常活动。
在持续使用伊伐布雷定一段时间后，我再次前往医院进行检查。
医生告诉我，我的房颤合并心衰症状得到了显著改善，心脏功能有所恢复。
医生还强调，伊伐布雷定的治疗效果个体差异较大，需要根据患者的具体情况进行调整。
通过我的治疗经历，我深刻体会到了伊伐布雷定在治疗房颤合并心衰方面的临床效果。
伊伐布雷定研究进展
个月时行平板运动试验，结果表明伊伐布雷定组与安慰剂组相比，2个月和4个月时运动时间延长、ST段压低1mm时间和心绞痛发作时间明显减少，心绞痛发作频率均降低50%，但两组间无统计学差异。
伊伐布雷定在β受体阻滞剂作用的基础上，能进一步降低患者静息时心率约6次/min，运动高峰心率约9.2次/min，两组间血压变化无明显差异。
两药合用组有1.1%的患者因心动过缓退出试验，伊伐布雷定组与安慰剂组分别有2%、0.9%患者出现光幻视和视物模糊，其安全性、有效性及耐受性均较好。
2.3与钙拮抗剂的比较Ruzyllo等[7]采用随机、双盲、多中心、无劣性试验对比了伊伐布雷定和钙离子拮抗药氨氯地平单一疗法治疗慢性稳定型心绞痛的作用。
共纳入1195例至少有3个月心绞痛病史的患者，随机接受伊伐布雷定7.5mg(n=400，2次/d)或10 mg(n=391，2次/d)或氨氯地平10mg(n= 404，1次/d)3个月，并隔月接受自行车运动耐受性检测。
随访三个月的结果表明，两药在提高运动耐量、减少ST段压低1mm时间和减少心绞痛时间方面无显著性差异。
在静息和运动高峰，伊伐布雷定分别降低心率11～13 次/min和12～15次/min，而氨氯地平无此明显作用;此外，伊伐布雷定组心率、收缩压乘积明显低于氨氯地平组，表明其能更显著地降低心肌耗氧量。
3应用于心力衰竭的动物实验研究Mulder等[8]通过大鼠心肌梗塞后心力衰竭模型研究了应用90 d伊伐布雷定减慢心率对左室功能和结构的影响。
研究表明实验组动物应用伊伐布雷定相对于对照组有较低的左室收缩末期容积，舒张末期容积和血压没有差异，因此实验组每搏输出量明显增加，从而在心率减慢的情况下保证了心输出量不降低。
研究还显示，实验组动物相对于对照组有较低的左室胶原密度和较高的毛细血管密度但左室重量没有改变。
而且，实验组停用伊伐布雷定后，心率明显上升，但心功能仍然优于对照组。
研究者据此认为，实验组心功能的改善不仅归因于心率的下降，还归因于长期减慢心率所产生的心室结构和心肌特性的变化。
伊伐布雷定联合美托洛尔在心衰易损期中的应用
伊伐布雷定联合美托洛尔在心衰易损期中的应用【摘要】心衰易损期是心血管疾病的高危阶段，伊伐布雷定和美托洛尔作为两种常用的药物，具有不同的作用机制。
近年来，伊伐布雷定与美托洛尔联合应用在心衰易损期的临床研究逐渐引起关注。
药理学基础表明二者具有协同作用，提高心功能和减少心衰风险。
安全性和耐受性方面的研究显示，联合应用较单药更安全可靠。
疗效评价显示伊伐布雷定与美托洛尔联合应用可改善心衰患者的生存率和生活质量。
未来发展趋势表明这一联合疗法在心衰易损期中有广阔的应用前景。
总结显示，伊伐布雷定联合美托洛尔的联合应用在心衰易损期中具有显著的临床效果，为心衰患者带来新的治疗希望。
【关键词】心衰易损期、伊伐布雷定、美托洛尔、联合应用、临床研究、药理学基础、安全性、耐受性、疗效评价、未来发展、应用前景、总结、展望。
1. 引言1.1 心衰易损期定义心衰易损期是指心力衰竭患者在疗效不稳定、病情波动明显的特定阶段，此时患者容易出现急性心力衰竭加重或加速进展的情况。
在心衰易损期，患者的心功能处于不稳定状态，可能会出现心跳加快、呼吸困难、浮肿等症状，并且患者对药物治疗的反应也比较敏感。
对于心衰易损期的定义，临床上通常是根据患者的心功能状况、症状、体征以及相应的检查结果来判断的。
一般来说，心衰易损期的诊断需要综合考虑患者的病史、临床表现以及实验室检查结果。
心衰易损期的判断还需要排除其他导致心力衰竭恶化或病情波动的因素，如感染、药物不良反应等。
在治疗心衰易损期的过程中，及时有效的药物治疗尤为重要。
合理选择药物，并进行有效的联合应用，将有助于改善患者的症状，稳定病情，提高治疗效果。
伊伐布雷定与美托洛尔的联合应用正是其中一种常见的治疗方案，值得临床医生和患者关注和探讨。
1.2 伊伐布雷定与美托洛尔的作用机制伊伐布雷定是一种房室结膜用药，其主要作用是通过选择性抑制心室肌肥大的发生和进展，减少心室顺应性的损害，改善心功能，同时通过抑制交感神经活性和心脏自主节律的抑制，减少心室肥厚和心肌纤维化，防止心衰的发生和进展。
伊伐布雷定在COPD合并心力衰竭患者临床应用分析
矿产资源开发利用方案编写内容要求及审查大纲
矿产资源开发利用方案编写内容要求及《矿产资源开发利用方案》审查大纲一、概述
㈠矿区位置、隶属关系和企业性质。
如为改扩建矿山, 应说明矿山现状、
特点及存在的主要问题。
㈡编制依据
(1简述项目前期工作进展情况及与有关方面对项目的意向性协议情况。
(2 列出开发利用方案编制所依据的主要基础性资料的名称。
如经储量管理部门认定的矿区地质勘探报告、选矿试验报告、加工利用试验报告、工程地质初评资料、矿区水文资料和供水资料等。
对改、扩建矿山应有生产实际资料, 如矿山总平面现状图、矿床开拓系统图、采场现状图和主要采选设备清单等。
二、矿产品需求现状和预测
㈠该矿产在国内需求情况和市场供应情况
1、矿产品现状及加工利用趋向。
2、国内近、远期的需求量及主要销向预测。
㈡产品价格分析
1、国内矿产品价格现状。
2、矿产品价格稳定性及变化趋势。
三、矿产资源概况
㈠矿区总体概况
1、矿区总体规划情况。
2、矿区矿产资源概况。
3、该设计与矿区总体开发的关系。
㈡该设计项目的资源概况
1、矿床地质及构造特征。
2、矿床开采技术条件及水文地质条件。
伊伐布雷定在心衰治疗中研究进展
05 伊伐布雷定在心衰治疗中 的前景展望
未来研究方向和趋势
深入研究伊伐布雷潜力。
开展大规模、多中心的临床试验，进一步验证伊伐布雷定在心衰治疗中的 有效性和安全性。
探索伊伐布雷定与其他药物的联合治疗方案，以期获得更佳的治疗效果。
新型药物研发与合作机遇
02
加强心衰治疗领域的人才培养 和梯队建设，培养一批具有国 际视野和创新能力的专业人才 。
03
加大对心衰治疗领域的投入和 支持力度，鼓励企业、科研机 构等社会力量积极参与心衰治 疗药物的研发和推广工作。
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虽然伊伐布雷定在心衰治疗中表现出较好的疗效，但仍有潜在风险，如可能引发心律失常、加重心肌 缺血等。因此，在使用伊伐布雷定时需要密切监测患者的心电图和血压等指标。
长期用药安全性评估
长期疗效
多项研究表明，伊伐布雷定在长期治疗 心衰时能够持续改善患者的心功能和生 活质量，降低再住院率和死亡率。
VS
安全性评估
03 与其他药物相比，伊伐布雷定具有更好的安全性 和耐受性。
研究目的和意义
01
研究伊伐布雷定在心衰治疗中的作用机制、疗效和安
全性。
02
探索伊伐布雷定与其他药物的联合治疗方案，优化心
衰治疗策略。
03
通过临床研究和实践，为心衰患者提供更多有效的治
疗选择，改善患者生活质量和预后。
02 伊伐布雷定在心衰治疗中 的应用
心衰患者常伴有焦虑、抑郁等心理问 题，伊伐布雷定治疗可改善患者的心
理健康状况，提高生活质量。
04 伊伐布雷定在心衰治疗中 的安全性分析
药物副作用及风险
常见副作用
伊伐布雷定在治疗心衰时可能出现的副作用包括心动过缓、光幻视、血压下降等。这些副作用通常与 剂量相关，且在调整剂量或停药后可以得到缓解。
伊伐布雷定在心血管疾病中的研究进展
伊伐布雷定在心血管疾病中的研究进展李传荣;姜东炬【摘要】多项研究均表明心血管疾病的发生、发展及预后与静息心率增快有关.伊伐布雷定为近年来上市的新药,通过抑制窦房结4期自动除极化速度减慢心率,现对伊伐布雷定在心血管疾病中的研究进展综述如下.%A number of studies have shown that the occurrence, development and prognosis of cardiovascular diseases are related to increased resting heart rate. Ivabradine is a new drug listed in recent years, and it inhibits the autophagic rate of sinus node 4 to slow down the heart rate. A summary of research progress on ivabradine in cardiovascular disease is presented below.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2019(040)001【总页数】3页(P143-145)【关键词】伊伐布雷定;心率;心血管疾病【作者】李传荣;姜东炬【作者单位】中国人民解放军第210医院心内科, 辽宁大连 116021;中国人民解放军第210医院心内科, 辽宁大连 116021【正文语种】中文研究表明，心率增快是心血管疾病的独立危险因素[1-2]，与心血管疾病的发生、发展及预后有关。
以往用于减慢窦性心律的药物包括β受体阻滞剂及非二氢吡啶类钙拮抗剂。
近年来，伊伐布雷定作为一种降低窦性心律的新药，以剂量依赖性方式选择性抑制窦房结4期自动除极化速率，减慢窦性心律，同时该药具有不影响心肌收缩性、传导性以及血压的特点[3]，先后被国内外指南推荐用于慢性心力衰竭患者窦性心律的控制。
伊伐布雷定联合美托洛尔在心衰易损期中的应用
伊伐布雷定联合美托洛尔在心衰易损期中的应用一、伊伐布雷定与美托洛尔的药理作用及临床应用1. 伊伐布雷定伊伐布雷定是一种具有选择性心房颤动抑制作用的心脏着陆通道阻滞剂。
其药理作用与心脏着陆通道（If）有关，If 通道在心脏起搏过程中发挥重要的作用，控制了自律节律和心房颤动的产生。
伊伐布雷定通过选择性地作用于If 通道，减缓心房起搏细胞的去极化速率，延长去极化过程，以此降低心房颤动的产生，输出的负性变慢，可以减少心脏负荷，降低心脏需氧量和心脏输出。
伊伐布雷定已被广泛应用于稳定心绞痛患者，此外，伊伐布雷定不良反应小、儿童和年老体弱者使用安全等特点，也使得其成为治疗其他心血管疾病的药物。
在心衰治疗中，伊伐布雷定能够减轻心肺耦联，降低心脏负荷，减少重复入院率和病死率（The SHIFT Study）。
2. 美托洛尔美托洛尔是一种选择性β1-肾上腺素能抑制剂，能够通过竞争性地阻止心脏细胞上β1-肾上腺素受体而降低肾上腺素的作用，从而降低心率、舒张压、心输出量和心肌耗氧量。
美托洛尔已经成为肾上腺素能抑制剂的代表，广泛应用于心绞痛、心肌梗塞、高血压、心律失常、心力衰竭等疾病的治疗中。
美托洛尔已经被大量的临床研究证实，可改善心力衰竭患者的生存率和心功能。
比如女性心力衰竭患者妇女心功能研究已经证实美托洛尔治疗能减少机体对β受体的反应，从而降低心脏承受的负担，缓解残余的交感神经系统的刺激。
再生能力建立在美托洛尔减少自己的安慰剂治疗的机制上，美托洛尔与其他β受体阻滞药物相比具有改善循环和肺功能、减少重复入院率的优势。
伊伐布雷定和美托洛尔的药理作用均与心脏负荷的调节有关。
伊伐布雷定通过阻滞If 通道，降低心率、心肌耗氧量和心脏负荷，以此减轻心脏的负担，同时美托洛尔则通过竞争性地阻止心脏细胞上β1-肾上腺素受体而降低肾上腺素的作用，从而降低心输出量、心率和心肌耗氧量，并减轻心脏的负荷。
由于这两种药物均能减轻心脏负荷，因此它们联合应用可以发挥更好的疗效。
伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究进展
伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究进展罗颖;俞炜炜;朱治法;黄抒伟【期刊名称】《浙江临床医学》【年(卷),期】2017(019)010【总页数】3页(P1965-1967)【作者】罗颖;俞炜炜;朱治法;黄抒伟【作者单位】310053 浙江中医药大学第二临床医学院;310053 浙江中医药大学第二临床医学院;310053 浙江中医药大学第二临床医学院;3100005 浙江中医药大学附属第二医院【正文语种】中文慢性心力衰竭是指因心脏结构或功能改变所致的心室充盈和（或）射血能力受损，引起的一种复杂临床综合征 [1]。
随着人口老龄化、早期心血管疾病人数的增加，我国慢性心力衰竭患病率逐年增加，心衰患者5年生存率仍仅为50%，年再次住院率高达＞25%[2]。
过去对心力衰竭的发病机制已经进行了大量研究，发现神经激素激活和左心室重塑在心力衰竭病情进展中起着决定性的作用。
尽管近20年，神经内分泌拮抗剂能稳定心力衰竭病情并且在部分病例中逆转疾病的进展，但在多数的患者中，心力衰竭病情仍然缓慢的进展。
积极探索慢性心力衰竭新的治疗靶点已成为临床重要课题。
伊伐布雷定作为2012年欧洲心脏病协会心衰治疗指南中更新指定药物，且2014年我国急性和慢性心衰诊疗指南也作了推荐[3]，近年来一直受到临床医生的广泛关注。
随着基础和临床研究的进展，更多的证据表明：伊伐布雷定能改善心衰患者氧供、血流动力学和心室重塑。
本文将主要针对这三方面最新的研究进展，分析伊伐布雷定改善心衰患者预后的潜在机制。
1.1 伊伐布雷定改善预后流行病学临床研究证实[4]：心率水平与心衰患者预后密切相关，降低心率可以明显改善心衰患者的预后。
大型SHIFT [5]研究结果显示：单纯、特异性窦房结抑制剂伊伐布雷定组和安慰剂组分别有793例（24.5%）和937例（28.7%）患者发生主要终点事件，伊伐布雷定组较安慰剂组显著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院风险（主要复合终点）达18%，绝对风险降低4.2%，从而奠定了慢性心力衰竭患者心率管理的基础。
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SHIFT研究
• SHIFT 2010 ESC （伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局）
SHIFT的研究内容
• 目的：评价在目前指南推荐治疗的基础上，加用伊伐布
雷定能否改善心力衰竭患者的预后。
• 对象：6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、
左室射血分数≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性 心力衰竭的常规治疗(包括ACEI/ARB、β-受体阻滞剂、利 尿剂和醛固酮拮抗药)基础上随机接受伊伐布雷定或安慰 剂治疗。平均随访23个月
2014中国心衰指南推荐内容
• 适应症：适用于窦性心律的HF-REF（左心室射血分数降 低的心衰）的患者。使用ACEI/ARB、β-阻、醛固酮受体 拮抗剂，已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心律仍然≥70 次/min，LVEF＜35%，并持续有症状（NYHA Ⅱ~ Ⅳ级）， 可再加用伊伐布雷定。（Ⅱa,B级） • 应用方法：起始剂量2.5mg、bid.，根据心律调整剂量，最 大剂量7.5mg、bid.
概述
伊伐布雷定（ivabradine）由法国制药商施维雅 （Servier）开发，商品名为Procoralan，该药于2005年 获欧盟批准用于稳定型心绞痛（stable angina）的对症 治疗，并于2012年获欧盟批准用于伴有心率过快的慢性心 脏衰竭（HF）患者的治疗。与β 受体阻滞剂相比，伊伐布 雷定不影响房室传导，无负性肌力作用
• 主要复合终点：CVD死亡、心衰加重住院
SHIFT的研究内容
• 结果：在安慰剂组，心率最快患者组[≥87次/min，n＝
682，发生286次事件]的主要复合终点风险比心率最慢患 者组（70～＜72次/min，n＝461，发生92次事件）高2倍， HR 2.34，95%CI 1.84～2.98，P<0.000 1。从基线水平开始， 心率每增加1次/min，主要终点事件的风险增加3%，每增 加5次/min，风险增加16%。在伊伐布雷定组，治疗第28天 时的心率和心血管预后直接相关。研究发现，与治疗第28 天时心率较高的患者相比，心率＜60次/min患者的主要复 合终点事件（n＝1192；事件发生率17.4%，95%CI 15.3%～19.6%）更少。
BEAUTIFUL研究启示
• 对于高危CHD合并心功能不全患者, 伊伐布雷定能单纯减 慢心率平均达6次/分以上, 但该药并不能降低各种心血管 事件发生率, 这与β-受体阻滞剂治疗能显著改善预后的结 果截然不同。两项大型研究分析提示, β-受体阻滞剂将心 率减慢8~10次/分, 可降低HF患者心血管事件相对危险 30%~40%。显然上述临床益处并不能完全用β-受体阻滞剂 减慢心率的作用来解释,药物对增高的交感神经活性的抑制 作用可能更为关键。
SIGNIFY研究
• 主要复合终点：心血管病因死亡或非致命心肌梗死 • 结论：在无临床心力衰竭症状的稳定性冠状动脉疾病患
者中，在标准治疗方案中添加伊伐布雷定能降低心率，但 不改善预后。
SIGNIFY研究结果
• 3个月时，伊伐布雷定组和安慰剂组患者平均心率分别为 60.7±9.0次/分和70.6±10.1次/分。 • 中位随访27.8个月时，两组主要终点发生率无显著差异 (6.8% vs. 6.4%，P=0.20)。对于伴活动受限性心绞痛患者， 伊伐布雷定组主要终点发生率反而增加，不伴活动性心绞 痛患者则并不增加 • 与安慰剂组相比，伊伐布雷定组的心动过缓发生率较高 (18.0% vs. 2.3%, P<0.001)
伊伐布雷定药理作用
静息状态下，窦房结P细胞处于超极化状 态，能够自发地产生缓慢和舒张期去极化， 使膜电位趋向于阈电位以产生下一个动作 电位。自发舒张期去极化由4个离子通道 协同产生：Ik通道、If通道、ICaT通道、 ICaL通道。If通道是由超极化激活的内向 钠、钾离子流，它决定舒张期去极化曲线 趋向于阈电位的斜率，因此它控制着连续 动作电位的间隔。伊伐布雷定是窦房结起 搏电流If选择性抑制剂，以剂量依赖的方 式抑制If电流，降低窦房结发放冲动的频 率，从而减慢心率。由于心率减慢。舒张 期延长，冠脉血流量增加，可产生抗心绞 痛和改善心肌缺血的作用。
慢性HF-REF（ NYHAⅡ~Ⅳ级）药物治疗流程
有充血症状/体征 利尿剂+ACEI（或ARB） +β受体阻滞剂 仍为NYHAⅡ~Ⅳ级， LVEF ≤35% 加醛固酮受体拮抗剂 仍为 NYHAⅡ~Ⅳ级， LVEF ≤35%，窦性心率≥70次/min 加伊伐布雷定 仍为 NYHAⅡ~Ⅳ级， LVEF ≤45% 加地高辛 无充血症状/体征 ACEI(或ARB)+β受体阻 滞剂
平均心率下降
心率(bpm) 90 80
伊伐布雷定 安慰剂
80
75
70 64 平均伊伐布雷定剂量: 50 6.4 mg bid at 1 月 6.5 mg bid at 1 年 20 24 28 32月
60
0
2周
1
4
8
12
16
在随访期间, 伊伐布雷定组患者心率下降明显. 在第28天,接受伊伐布雷定治疗的患者心率与基 线比较平均下降15.4次/分. 与安慰剂组比较心率多下降10.9次/分.,试验结束时下多降8.1次/分
BEAUTIFUL研究内容
• 目的：评价应用伊伐布雷定减慢心率对降低冠心病
合并左室收缩功能不全患者心血管死亡率和发病率的 作用。
• 对象：10917例稳定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全
的患者，随机分配用伊伐布雷定5 mg治疗组（根据病情可 增加至7.5 mg，bid.）（5479例）和安慰剂组（5438例）。 所有患者在此基础上均维持合适的传统治疗，约87%患者 同时使用β -受体阻滞剂。平均随访19个月。
SIGNIFY研究
• 伊伐布雷定的主要心血管效应是减慢心率，上述结果表明： 对于无临床心衰的稳定性冠心病患者，心率升高只是一个 风险标志，而不是一个可干预的、决定预后的因素。
心率与心衰ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
曾经的争议：减慢心率药物不适合用于心衰治疗 β阻—改善心衰预后—作用原理 降低心率—无法验证！ 抑制交感神经活性，其他？ 伊伐布雷定—单纯减慢心率— BEAUTIFUL研究（2008 ESC） SHIFT研究(2010 ESC) —回答了“单纯减慢心率是否对心衰有益”这个问题 SIGNIFY研究的意义—回答了“心率降得越低，心衰结局是否越 好”这个问题—（试验剂量10mg,bid. 超过了批准的常规剂量5-7.5mg,bid. ） 还有一个佐证—INVEST研究（2008）
• Eur Heart J. 2008 May;29(10):1327-34
展望
• β-阻经历了颠覆性的发展历程，伊伐布雷定是否会在以后 的临床应用中出现类似与现在预期相反的疗效，我们不得 而知。 • 依据现有研究我们可以确定： • 1、伊伐布雷定改善心衰主要是通过适当控制心率 • 2、伊伐布雷定不能替代β-阻在心衰治疗中的地位
A:心室肌细胞动作电位 B:窦房结P细胞动作电位
大规模临床研究
• BEAUTIFUL研究 2008 ESC （减慢心率对于减少冠心病合并左室收缩功能不全患者心血 管事件的效果)
• SHIFT研究 2010 ESC （伊伐布雷定与慢性心力衰竭结局） • SIGNIFY研究 2014 ESC （伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究）
BEAUTIFUL研究启示
• BEAUTIFUL研究发现,与基线心率<70次/分的患者相比,心 率≥70次/分的患者心血管终点事件发生率显著增加。对于 心率≥70次/分的CHD合并心功能不全患者,若患者尚未接受 β-受体阻滞剂治疗,首先应考虑给予β-受体阻滞剂;若患者已 接受β受体阻滞剂治疗,应积极稳妥地将该药加量;若患者无 法应用或仅能小剂量应用β-受体阻滞剂,可考虑给予伊伐布 雷定治疗。
伊伐布雷定大事件
• 2005年11月经欧洲药审局批准在欧洲27个国家上市,用于治 疗对β-受体阻滞药禁忌或不能耐受的慢性稳定性心绞痛 • 2012年2月9日欧洲药品监管局(EMEA)正式批准单纯降低 心率的新药伊伐布雷定用于合并收缩功能异常的慢性心力 衰竭(心衰)治疗 • 2014 年 4 月份，FDA 授予伊伐布雷定用于慢性心衰患者 快速通道审评资格
2012年ESC心力衰竭指南推荐
SIGNIFY研究
• SIGNIFY研究 2014 ESC （伊伐布雷定治疗冠脉疾病获益研究）
SIGNIFY研究
• 背景：心率升高是心血管风险的既定标志。之前的研究
已经表明，伊伐布雷定—一种心率减缓剂，可改善稳定冠 状动脉疾病、左心室功能不全及每分钟心率≥70的患者的 预后。
• 对象：19102名患者同时具备两个条件：无临床心力
衰竭的稳定冠状动脉疾病，每分钟心率≥70（包括 12049名活动限制心绞痛[根据加拿大心血管协会标准， ≥II级。此标准分为I~IV级，级别越高表明心绞痛造成 的身体活动限制越大]患者）。我们随机将患者分为安 慰剂组或伊伐布雷定组，剂量10mg，每天两次，剂量 按照达到每分钟心率55~60的目标进行调整。
BEAUTIFUL研究启示
• β受体阻滞剂是治疗CHD不可动摇的基石。对于CHD合并 心功能不全的患者,单纯减慢心率的药物(如伊伐布雷定)不 能替代β-受体阻滞剂,但在β-受体阻滞剂基础上加用伊伐布 雷定有良好的耐受性。与安慰剂相比,伊伐布雷定的不良反 应较少,大多数患者的不良反应表现为无症状的心动过缓。
INVEST 研究
• 纳入 22 192 例冠心病合并高血压患者，随访 2.7 年。结果 发现，心率与心血管事件呈“J”型曲线，即静 息 心 率为 60~69 次 /min 者，终点事件发生率最低；静息心率＞ 70 次 /min 或＜ 50 次 /min者，死亡率明显增加。CIBIS Ⅱ研 究亦显示，与基线心率＞84次/min组相比，基线心率＜ 72 次 /min 组心血管病死亡风险降低 56%。