窦性心率的调节机制与起搏通道--伊伐布雷定
伊伐布雷定作用机制
伊伐布雷定作用机制
伊伐布雷定是首个窦房结If电流选择特异性抑制剂，它通过选择性和特异性抑制心脏起搏If电流（If电流控制窦房结中自发的舒张期去极化并调节心率）而降低心率。
这种药物只对窦房结起作用，对心房、房室或者心室传导时间未见有明显影响，对心肌的收缩性或者心室复极化也未见明显影响。
它适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ～Ⅳ级慢性心力衰竭患者，与标准治疗包括β-受体阻滞剂联合用药，或者用于禁忌或不能耐受β-受体阻滞剂治疗时。
伊伐布雷定无负性肌力作用，减慢心率同时不影响心输出量和血压，不会产生不良的血流动力学影响。
If电流抑制剂——伊伐布雷定
If电流抑制剂——伊伐布雷定马振;任长杰【期刊名称】《中国心血管病研究》【年(卷),期】2016(014)003【总页数】4页(P207-210)【关键词】伊伐布雷定;窦房结;冠状动脉疾病;心力衰竭;心律失常【作者】马振;任长杰【作者单位】250200 山东省济南市,济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院;济宁市第一人民医院心内科【正文语种】中文【中图分类】R541.7根据流行病学调查和各项临床试验研究显示，心率的快慢影响着心血管疾病的发生、发展，同时跟心血管疾病的预后有着显著相关性，心率被认为是心血管疾病独立危险因子[1-3]，有效控制心率已成为治疗心血管疾病的重要手段之一。
目前应用的控制心率药物主要为β受体阻滞剂，但因具有负性肌力作用，使其临床应用受到很大的限制，特别是对哮喘等患者禁用。
伊伐布雷定作为新一代控制心率药物，于2005年底经欧洲药监局批准上市。
它选择性作用于窦房结，无负性肌力、负性传导作用，为不能使用β受体阻滞剂及钙拮抗药的患者提供了新的选择，对冠心病、心力衰竭、心律失常等疾病的治疗发挥着重要的作用，在临床应用方面受到肯定，开始渐渐进入人们的视野。
1.1 作用机制心脏的细胞主要分为自律心肌细胞和工作心肌细胞两大类。
自律心肌细胞主要组成窦房结、房室结、希氏束和浦肯野纤维等传导系统，而窦房结作为传导系统中自主节律性最高的部位，对心脏的起搏起着决定性作用。
静息状态下，窦房结自发的舒张期去极化主要由Ik通道、If通道、ICaT通道、ICaL4个离子通道协同产生。
其中If通道为超极化激活的环核苷门控通道（简称HCN）。
HCN是一种具有独特的电生理特性的电压依赖性门控通道，主要允许钠离子和钾离子通过，它的激活主要依赖细胞膜的超极化。
If电流是一种混合离子流，以前认为是由内向钠离子流和外向钾离子流组成，但近期有研究发现If电流中还含有少量 Ca2+流的成分。
HCN分为4种基因亚型：存在于心脏组织中的 HCN1、HCN2、HCN4和存在于神经纤维中的HCN3。
伊伐布雷定研究进展
个月时行平板运动试验，结果表明伊伐布雷定组与安慰剂组相比，2个月和4个月时运动时间延长、ST段压低1mm时间和心绞痛发作时间明显减少，心绞痛发作频率均降低50%，但两组间无统计学差异。
伊伐布雷定在β受体阻滞剂作用的基础上，能进一步降低患者静息时心率约6次/min，运动高峰心率约9.2次/min，两组间血压变化无明显差异。
两药合用组有1.1%的患者因心动过缓退出试验，伊伐布雷定组与安慰剂组分别有2%、0.9%患者出现光幻视和视物模糊，其安全性、有效性及耐受性均较好。
2.3与钙拮抗剂的比较Ruzyllo等[7]采用随机、双盲、多中心、无劣性试验对比了伊伐布雷定和钙离子拮抗药氨氯地平单一疗法治疗慢性稳定型心绞痛的作用。
共纳入1195例至少有3个月心绞痛病史的患者，随机接受伊伐布雷定7.5mg(n=400，2次/d)或10 mg(n=391，2次/d)或氨氯地平10mg(n= 404，1次/d)3个月，并隔月接受自行车运动耐受性检测。
随访三个月的结果表明，两药在提高运动耐量、减少ST段压低1mm时间和减少心绞痛时间方面无显著性差异。
在静息和运动高峰，伊伐布雷定分别降低心率11～13 次/min和12～15次/min，而氨氯地平无此明显作用;此外，伊伐布雷定组心率、收缩压乘积明显低于氨氯地平组，表明其能更显著地降低心肌耗氧量。
3应用于心力衰竭的动物实验研究Mulder等[8]通过大鼠心肌梗塞后心力衰竭模型研究了应用90 d伊伐布雷定减慢心率对左室功能和结构的影响。
研究表明实验组动物应用伊伐布雷定相对于对照组有较低的左室收缩末期容积，舒张末期容积和血压没有差异，因此实验组每搏输出量明显增加，从而在心率减慢的情况下保证了心输出量不降低。
研究还显示，实验组动物相对于对照组有较低的左室胶原密度和较高的毛细血管密度但左室重量没有改变。
而且，实验组停用伊伐布雷定后，心率明显上升，但心功能仍然优于对照组。
研究者据此认为，实验组心功能的改善不仅归因于心率的下降，还归因于长期减慢心率所产生的心室结构和心肌特性的变化。
伊伐布雷定治疗心律失常的临床经验分享
伊伐布雷定治疗心律失常的临床经验分享在心律失常的治疗中，伊伐布雷定作为一种选择性抑制心脏起搏电流的药物，已经成为临床医生的一种重要武器。
我在多年的临床实践中，深度运用了伊伐布雷定，对于它的疗效和安全性有着深刻的认识。
同时，我也发现伊伐布雷定对于房性心律失常，如房颤和房扑，也有一定的疗效。
虽然它不是首选药物，但在其他药物无效或者患者不能耐受时，伊伐布雷定可以作为一种有效的替代治疗。
在治疗心律失常的过程中，我特别注重患者的个体差异。
因为每个人的病情不同，对药物的反应也会有所不同。
所以在使用伊伐布雷定时，我会根据患者的具体情况，如年龄、心脏状况、心律失常的类型等，来调整剂量，以达到最佳的治疗效果。
我也特别关注伊伐布雷定的副作用。
虽然它的副作用相对较小，但在使用过程中，我还是遇到了一些患者出现了不良反应，如心动过缓、头晕、乏力等。
对于这些副作用，我会及时调整剂量或者停止使用，以保证患者的治疗安全。
除了临床实践，我还进行了相关的科研工作，希望通过科学研究，更深入地了解伊伐布雷定的疗效和安全性。
我参与了一项关于伊伐布雷定治疗心律失常的临床研究，研究结果显示，伊伐布雷定对于心律失常的治疗是有效的，而且副作用可控。
伊伐布雷定，作为一种新型的心脏起搏电流抑制剂，已被广泛应用于心律失常的治疗中。
我在临床实践中，大量运用了伊伐布雷定，并对其疗效和安全性有了更深入的认识。
同时，我也观察到伊伐布雷定对于房性心律失常，如房颤和房扑，也有一定的疗效。
虽然它不是这些病症的首选药物，但在其他药物无效或者患者不能耐受时，伊伐布雷定可以作为一种有效的替代治疗。
在治疗心律失常的过程中，我深刻认识到患者的个体差异的重要性。
因为每个人的病情不同，对药物的反应也会有所不同。
因此，在使用伊伐布雷定时，我会根据患者的具体情况，如年龄、心脏状况、心律失常的类型等，来调整剂量，以达到最佳的治疗效果。
我特别关注伊伐布雷定的副作用。
虽然它的副作用相对较小，但在使用过程中，我还是遇到了一些患者出现了不良反应，如心动过缓、头晕、乏力等。
伊伐布雷定作用机制
伊伐布雷定作用机制【引言】伊伐布雷定作为一种新型降压药物，近年来在临床上得到了广泛的关注。
它的作用机制独特，对心脏的自主神经系统具有显著的调节作用。
本文将详细介绍伊伐布雷定的作用机制、临床应用、副作用及注意事项，以期为广大患者和医生提供有益的参考。
【伊伐布雷定的作用机制】1.心脏的自主神经系统心脏的自主神经系统是指调控心脏搏动和血压的神经网络。
伊伐布雷定通过选择性地抑制心脏内的钠离子通道，降低心脏的自律性，从而使心率减慢，血压降低。
2.伊伐布雷定的作用原理伊伐布雷定作用于心脏的If通道，抑制钠离子进入细胞，降低心肌细胞自律性，减慢心率。
此外，它还能减少心脏的氧耗，降低心肌细胞的能量消耗，从而保护心脏免受缺血缺氧的损伤。
3.与其他降压药物的比较与传统的利尿剂、β受体拮抗剂等降压药物相比，伊伐布雷定具有以下优势：- 作用机制独特，针对心脏自主神经系统进行调控；- 不良反应较少，患者耐受性好；- 可以与其他降压药物联合应用，提高疗效。
【伊伐布雷定的临床应用】1.高血压伊伐布雷定适用于轻至中度高血压患者，尤其是高血压伴有心率过快者。
它可以单独使用或与其他降压药物联合应用。
2.心力衰竭伊伐布雷定可用于治疗慢性心力衰竭患者，降低心率，减轻心脏的负担，改善患者的症状。
3.预防心血管疾病伊伐布雷定具有预防心血管疾病的作用，可降低心肌梗死、中风等心血管事件的风险。
【伊伐布雷定的副作用与注意事项】1.副作用伊伐布雷定的常见副作用有头痛、头晕、恶心、乏力等，但这些副作用通常较轻，患者可逐渐适应。
2.注意事项- 患有严重心动过缓、低血压、心力衰竭的患者慎用；- 避免与强心苷类、β受体拮抗剂等药物同时使用；- 孕妇及哺乳期妇女应在医生指导下使用。
【结论】伊伐布雷定作为一种新型降压药物，其独特的作用机制使其在高血压、心力衰竭等疾病的治疗中具有显著的优势。
然而，患者在使用时也应注意其副作用和注意事项，以确保安全、有效地治疗疾病。
“伊伐布雷定”临床应用中国专家共识
“伊伐布雷定”临床应用中国专家共识一、引言伊伐布雷定（Ivabradine）是一种选择性窦房结IF窦房传导通道抑制剂，主要用于治疗心力衰竭和心绞痛等心血管疾病。
自2005年首次在法国上市以来，已在多个国家和地区得到广泛应用。
近年来，随着临床研究的深入，伊伐布雷定的临床应用价值得到了进一步证实。
为了规范伊伐布雷定的临床应用，提高治疗效果，降低不良反应发生率，中国专家结合国内外相关研究和实践经验，制定了本共识。
二、伊伐布雷定的药理学特点伊伐布雷定是一种窦房结IF通道抑制剂，通过抑制窦房结细胞的超极化激活，减慢心率，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血区供血。
其特点如下：1、作用机制独特：伊伐布雷定通过直接抑制窦房结IF通道，减慢心率，不同于传统β受体拮抗剂和钙通道拮抗剂的作用机制。
2、高度选择性：伊伐布雷定对窦房结IF通道的抑制作用强于对房室结和房室旁路的抑制作用，减少了对房室传导和心室率的干扰。
3、剂量依赖性：伊伐布雷定的药效与剂量成正比，可根据患者个体差异调整剂量。
4、长期应用安全性：长期应用伊伐布雷定，患者耐受性好，不良反应发生率低。
三、伊伐布雷定的临床应用1、心力衰竭：伊伐布雷定可降低心力衰竭患者的心率，改善心肌收缩和舒张功能，减轻心脏负荷，有助于改善患者预后。
推荐将伊伐布雷定作为心力衰竭患者的常规用药之一。
2、心绞痛：伊伐布雷定可降低心绞痛患者的心率，增加心肌供血，缓解心绞痛症状。
对于β受体拮抗剂不能耐受或禁忌的患者，推荐使用伊伐布雷定作为替代药物。
3、心脏节律异常：伊伐布雷定也可用于治疗窦性心动过速、房颤和房扑等心脏节律异常疾病。
但在应用过程中需注意防止因心室率过慢导致的心脏骤停等严重不良反应。
四、伊伐布雷定的不良反应及注意事项1、常见不良反应：伊伐布雷定最常见的的不良反应为视觉异常和头晕等，多数症状轻微且短暂，无需特殊处理。
个别患者出现心动过缓、低血压等严重不良反应，需停药观察或对症治疗。
2、注意事项：在使用伊伐布雷定时，应注意以下几点：（1）严格掌握适应症；（2）根据患者个体差异调整剂量；（3）避免与β受体拮抗剂等减慢心率的药物同时使用；（4）定期监测心率、血压等生命体征指标；（5）告知患者可能出现的不良反应及注意事项，以便及时发现并处理。
伊伐布雷定作用机制
伊伐布雷定作用机制【原创版】目录1.引言2.伊伐布雷定的基本信息3.伊伐布雷定的作用机制4.伊伐布雷定的应用领域5.伊伐布雷定的优势与局限性6.结论正文【引言】近年来，心血管疾病成为全球范围内的主要死亡原因。
针对这一问题，医学界不断研究新型药物以降低心血管疾病的发病率和死亡率。
伊伐布雷定作为一种新型的心血管药物，其作用机制备受关注。
本文将对伊伐布雷定的作用机制进行详细解析。
【伊伐布雷定的基本信息】伊伐布雷定（Ivabradine）是一种选择性的心脏 If 通道抑制剂，由法国赛诺菲公司研发，并于 2006 年获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市。
在我国，伊伐布雷定于 2011 年获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市。
主要用于治疗心律失常、心绞痛、急性冠脉综合症等疾病。
【伊伐布雷定的作用机制】伊伐布雷定的主要作用机制是通过抑制心脏 If 通道，降低心脏的自律性，从而减缓心率。
If 通道是控制心脏起搏细胞自律性的重要通道，伊伐布雷定通过选择性抑制 If 通道，可以有效降低心脏起搏细胞的自律性，使心率降低，减轻心脏负担。
此外，伊伐布雷定还具有抗心肌缺血的作用。
在心肌缺血状态下，伊伐布雷定可以通过降低心脏的耗氧量，保护心肌细胞，减轻心肌缺血的程度。
同时，伊伐布雷定还能减轻血管平滑肌的收缩，扩张冠状动脉，增加心肌的氧供，从而改善心肌缺血的症状。
【伊伐布雷定的应用领域】伊伐布雷定主要用于治疗心律失常、心绞痛、急性冠脉综合症等疾病。
在心律失常的治疗中，伊伐布雷定可以降低心率，改善心律失常患者的症状。
在心绞痛和急性冠脉综合症的治疗中，伊伐布雷定可以通过降低心脏的耗氧量，减轻心肌缺血的程度，改善患者的症状。
【伊伐布雷定的优势与局限性】伊伐布雷定的主要优势在于其选择性抑制心脏 If 通道，降低心脏自律性，从而降低心率。
这种作用机制使伊伐布雷定具有较好的安全性和耐受性。
然而，伊伐布雷定也存在一定的局限性，如可能引起心动过缓、低血压等副作用，因此在使用时需要密切监测患者的心率和血压。
伊伐布雷定与心血管系统疾病
伊伐布雷定与心血管系统疾病摘要：伊伐布雷定是目前唯一的一个应用于临床的HCN通道选择性抑制剂，其在HCN开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合抑制I f电流，从而到达减慢心率的作用。
伊伐布雷定的作用机制决定了其在减慢心率的同时不影响心肌收缩力和左心室收缩功能；治疗剂量下不影响QTc，无尖端扭转性室速的风险，不影响PR间期和QRS间期，也不干扰心肌工作细胞和传导细胞的不应期和传导功能；对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰的特点。
目前许多临床研究说明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭患者的临床症状以及预后有明确的改善作用，对快速型窦性心律失常有明确的疗效。
本文将对伊伐布雷定在冠心病、心力衰竭和快速型窦性心律失常中的应用进行综述。
关键词：伊伐布雷定冠心病心力衰竭快速型窦性心律失常既往的研究已经证实，心率的加快无论是在健康人群或是高血压、冠心病、心力衰竭等患者中都是一个独立的危险因素，而且与心血管事件全因死亡率呈正相关。
而降低心率除了有利于心绞痛临床症状的控制，而且对冠心病、心力衰竭患者的预后有着重要作用。
2008年柳叶刀杂志发表的BEAUTIFUL试验也说明，对于慢性稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍的患者，心率高于70bpm 者较低于70bpm者有着更差的临床结局[1]。
故控制心率作为临床治疗的靶点已经形成共识。
目前临床上常用的控制心率的药物有β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等，但因副作用和禁忌症，使β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂在临床应用中受到一定的限制。
伊伐布雷定是一种新型的控制心率的药品，其通过特异性的抑制I f起搏电流降低窦房结节律，从而到达减慢心率的作用。
目前许多临床研究说明，伊伐布雷定对冠心病、心力衰竭患者的预后并不输于β受体阻滞剂，因此越来越受到研究者和心血管科医生的重视，同时也给那些对β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂有副作用或禁忌症的患者带来了新的希望。
1.伊伐布雷定的作用机制和生物学特性1.1作用机制：心脏能够发生自发性、节律性搏动的关键因素是，在其特殊传导系统中存在着能够在舒张期自动去极化的自律性心肌细胞，包括窦房结细胞、房室结细胞以及希氏束和浦肯野纤维等。
窦房结I_f电流特异性抑制剂盐酸伊伐布雷定的研究进展
•综述 •窦房结I f 电流特异性抑制剂盐酸伊伐布雷定的研究进展张玉英1，苏勤勇2，程国良2作者单位：1 301600 天津,天津市静海区医院药剂科;2 276006 临沂,国家手性制药工程技术研究中心通讯作者：苏勤勇,E-mail:ruizhichanpinxian@ doi：10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.38流行病学研究显示，高静息状态心率是心血管病死亡和全因死亡率的危险和预测因子[1,2]。
哥本哈根大学的研究表明：在尚未出现明显心脏病症状的中年人当中，心率的升高与死亡率增加、心血管疾病危险因素密切正相关[3]。
心率达标可以作为冠心病优化药物治疗的新目标，有效控制心率有助于最大程度减少心肌缺血的发生，抑制过度激活的交感神经[4-6]。
BEAUTIFUL试验也表明，对于慢性稳定型冠心病合并左室收缩功能障碍的患者，心率高于70 次/min 者较低于70 次/min者有着更差的临床结局[7]。
降低心率不仅可以控制心绞痛临床症状，而且可以改善冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、心衰患者的预后。
β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂是控制心率的常用药物，但由于其不良反应和禁忌症导致在临床应用中受到一定限制。
盐酸伊伐布雷定由施维雅公司（Servier）研发，于2005年在欧洲上市，获批了心绞痛和慢性心衰适应症，2015年在美国获批慢性心衰适应症，拥有INITIATIVE，ASSOCIATE，BEAUTIFUL和SHIFT等多项大型循证证据支持，获得全球新药研发盖伦奖，拥有全球600万患者治疗数据与经验。
它通过抑制I f 电流控制窦房结舒张去极化，实现了心率的调节作用[8]。
相对于β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂，伊伐布雷定减慢的是窦性心率，无直接的负性肌力作用，因此能够提供更多的优势，为β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂不耐受的患者带来了新希望。
1 伊伐布雷定的作用机制、药动学、相互作用1.1 作用机制[9] I f 电流是心脏动作电位4期内向电流，内流离子主要是钠离子，也有钾离子参与，是窦房结的主要起搏电流，决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，控制着连续动作电位之间的间隔，决定窦性心律的频率。
伊伐布雷定对冠心病患者心律失常的治疗作用
伊伐布雷定对冠心病患者心律失常的治疗作用我要介绍一下伊伐布雷定。
伊伐布雷定是一种第四类抗心律失常药物，其主要作用是通过抑制心脏起搏电流，从而降低心率。
它主要用于治疗室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速等。
伊伐布雷定的优点在于，它能够显著改善心律失常患者的症状，降低心律失常的发作频率，且不良反应相对较少。
在我个人的治疗过程中，医生根据我的病情为我制定了合适的伊伐布雷定剂量。
起初，我心中充满担忧，担心这种药物是否能真正解决我的问题。
然而，在使用了一段时间后，我惊喜地发现，我的心律失常症状得到了明显缓解。
原本频繁发作的心悸、胸闷等症状逐渐消失，我的生活质量得到了很大改善。
1. 降低心率：伊伐布雷定能够有效降低心率，使我的心脏得以休息，减轻了心脏的负担。
这让我在日常生活和工作中，不再因为心率过快而感到疲惫不堪。
2. 减少心律失常发作：在使用伊伐布雷定之前，我经常遭受心律失常的折磨。
自从开始服用伊伐布雷定后，心律失常的发作频率显著降低，让我远离了惊恐和痛苦。
3. 改善生活质量：心律失常给我的生活带来了诸多不便。
而伊伐布雷定的使用，使我可以像正常人一样生活、工作，享受生活的美好。
4. 安全性高：相较于其他抗心律失常药物，伊伐布雷定的不良反应较少，我在使用过程中并未出现明显的副作用。
这让我在治疗心律失常的同时，无需担忧身体健康。
当然，每个人的身体状况和治疗效果都有所不同。
在使用伊伐布雷定时，还是要遵循医生的建议，根据自己的实际情况进行治疗。
在此，我要提醒广大冠心病患者，治疗心律失常需持之以恒，切勿擅自停药或更改剂量。
伊伐布雷定作为一款抗心律失常药物，在我的治疗过程中发挥了重要作用。
它不仅降低了我的心率，减少了心律失常发作，还显著改善了我的生活质量。
我相信，在医生的指导下，伊伐布雷定会成为更多冠心病患者的心脏守护神。
我要感谢医生为我制定了合适的治疗方案，也要感谢伊伐布雷定让我重拾健康的生活。
希望我的经历能给其他冠心病患者带来希望，让大家了解到伊伐布雷定在治疗心律失常方面的积极作用。
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0
基线值
运动时
伊伐布雷定在降低心肌氧耗的同时增加氧供给
Colin P et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
伊伐布雷定对每搏输出量和心输出量影响较小
每搏输出量 心输出量
可兰特>生理盐水=普萘洛尔
生理盐水 可兰特 0.5 mg/kg 普萘洛尔 1 mg/kg
90 40 HR=0.82, 95%CI:0.75~0.90
p<0.0001
心率（bpm）
心源性 死亡/心 衰入院
75
75
累积发生率（%）
80
安慰剂
30
安慰剂
20
70
18%
伊伐布雷定
60
64
伊伐布雷定
67
10
50
0 第2周 1
0 4 8 12 16 20 24 28 32 随访时间（月） 0 6 12 18 24 随访时间（月） 30
• 窦房结的f-通道含有一个有特性的特殊亚型 (HCN4) f-通道的亚型
HCN1
+++ 视网膜 +++ 脑
HCN2
++ 脑
HCN3
+/- 脑
HCN4
+++ 窦房结
HCN : 超极化激活的，环核苷酸门控的
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.
β 受体阻滞剂 →Na+通道效率↓→传导速度↓ 静息电位与阈电位的差距扩大 兴奋性降低，达阈电位所需时间长 传导速度减慢
受体阻滞剂对不同心肌组织的电生理作用
窦房结 房室结 心室肌 旁路 自律性下降（大剂量时正常者下降，病窦者更显著） 传导时间延长 前向传导减慢 有效不应期延长 对心室有效不应期不同：或延长，或不变，或缩短
Na+
K+
pA
-50 50
IK I CaL
-50
I CaT I NaCa
-50 -50
INaCa，钠-钙交换电流
目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最 主要的电流，因此又称为“起搏”电流
Baruscotti,et al.2005
窦房结细胞的离子基础
0
3
4
窦房结细胞的动作电位及起搏电位的离子机制
f-通道开放的机制
K+
细胞外
f-通道
• 超极化激活（电压门控）
开放
细胞内
• cAMP激活（化学门控）
If 电流
Na+
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79.
f通道控制窦房结细胞的舒张期去极化斜率
关闭 打开 关闭
舒张期去极化斜率 : 影响心率的关键因素
左室壁应力(g/cm2)
450
舒张期时间
200
舒张期时间 * 是冠状动脉 灌注的主要 决定因素
改善冠脉 灌注水平
生理盐水 伊伐布雷定 阿替洛尔
-50 0
* *:P<0.05
100 200 300 400
动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250 bpm， 随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量
心率增快导致病理生理学改变的机制
心率增快
↑低振动
剪应力
↑心脏去甲肾 上腺素合成
↓动脉弹性
↑脉动载荷 ↑心肌氧 需求
↓舒张期 ↓冠状动脉灌注时间 ↓侧支灌注压 ↓侧支循环
斑块破裂
↑内皮功能 障碍
↑细胞凋亡 不良心室重构
冠状动脉 阻塞
氧供应&需求不 平衡
动脉粥样硬 化进展
心力衰竭进展
心肌缺血/梗死
Arnold et al..2008
HR >80 bpm
*Courtesy of Prof Tavazzi **Courtesy of Prof Maggioni
Systolic Heart Failure treatment with the If Inhibitor Procoralan Trial
If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩性心力衰竭临床研究
2.最大舒张电位/阈电位水 平最大复极电位水平由a到 d,或阈电位由TP-1升到 TP-2,自律性
生理性神经调节窦性心率的机制
交感神经和副交感神经对窦房 结的作用 在活动或情绪兴奋状态下，交 感神经纤维释放去甲肾上腺素， 缩短去极化期，增快心率 在安静状态下，副交感神经纤 维释放乙酰胆碱，延长舒张期
窦房结 f-通道
1.介导起搏电流的离子通道为超 极化激活环核苷酸门控阳离子通
道（HCN）。
2.目前已克隆4种HCN通道基因 亚型，分别命名为HCN1HCN4。 HCN通道的分子结构
Mirko B et al, Phamacology and Therapeutics 107(2005)59-79
f-通道的分子特性: HCN 亚型
伊伐布雷定的作用特性2—剂量依赖性
Am J Therapeutics 15 461-473 (2008).
伊伐布雷定显著延长舒张期时间并改善冠脉灌注
无负性肌力作用 无负性传导作用 延长舒张期时间，改善冠脉灌注 增加每搏输出量，对血压无影响 123 ms
700
*
233 ms 195 ms
对窦房结的作用
1) 自动化除极的去极化速率(↓)—自律性降低 2) 自动化除极的最大舒张期电位(负↑) 3) 自动化除极的阈电位(负↓)
自律性降低
对窦速、窦房折返性 心动过速治疗作用好
受体阻滞剂对心肌细胞的影响
交感激活对心室肌动作电位的影响
钙电流增加 心室肌膜电位 (mV) 1) 促进细胞外钙内流及肌浆网内 钙释放，可使心室肌细胞动作
去极化，减慢心率
DiFrancesco D,J Physiol 1991；434；23-40
交感/副交感神经通过调控f通道来控制窦性心率
迷走神经兴奋 交感神经兴奋 去甲肾上腺素 AC
Gi Gs
乙酰胆碱
毒蕈碱 受体
-受体
-
+
cAMP
ICa,T
P P
If
ICa,L
窦房结细胞
If 电流（起搏电流）:
IK
IMPACT RECO III 1407 patients 54.6 HF OUTCOME* 3480 patients ESC PILOT HF** 2450 patients
Patients (%)
53.4
55.6
31 22.5
29.7 17.2
33.7
20.7
HR 70 bpm
HR >75 bpm
0
电位2相缩短 钾通道 更快激活 2) 促进细胞外钠离子快速内流，
-50
加快0相除极速率
3) 促进细胞内钾离子外流，
200 msec
钠通道 内流增多
Β受体阻滞剂影响心肌传导性的机制
心肌传导的影响因素：动作电位0期去极化的速度和幅度: 0期去极化速度快→局部电流形成快→传导性↑ 0期去极化幅度大→局部电流强→传导性↑
IK复极初期激活, IK通道时间依从性失活引起K+外流进行性衰减；4 期前半部分还有If激活，后半部分Ica-T激活,Ca2+内流；自动去极化 到阈电位Ica-L激活,形成AP上升支
心脏起搏的离子电流
参与心肌细胞动作电位4相自动除极的离子电流包括：
起搏电流（If） 延迟整流性钾电流（Ik）
心率增快对心衰心肌收缩力的影响
健康供者心脏和扩张型心肌病伴严重心衰心脏分离乳头状肌条的力-频率关系
刺激频率增加到3Hz，正常心肌收缩力逐渐增加（正性肌力作用） 但在衰竭心肌中有负性力-频率关系，心率增快时收缩力降低或保持不变
Clin Investig. 1992;70(5):421-5
超过50%的CHF患者HR≥70 bpm
内向钙电流（ICa）
Na+-Ca2+交换电流（INa-Ca） 持续性钠电流（Ist）
目前If电流（If通道）是控制窦房结节律最主 要的电流，因此又称为“起搏”电流 动作电位4相除极早期的主要电流
Baruscotti,et al.2005
决定和影响心肌细胞自律性的因素
1.4期自动去极化速度起搏 电流（If电流）斜率由a减 小到b(自动去极速度减慢), 自律性
ATC（解剖学治疗学及化学分类系统）代码: C01EB17
伊伐布雷定的药代动力学特点
• 吸收
– 禁食状态下口服给药后迅速吸收，血浆药物浓度达峰时间约1小时 – 食物会导致吸收延迟1h及血浆暴露增加20-30%，建议早、晚进餐时服用
• 分布
– 5mg Bid服用时，最大血药浓度22ng/ml，稳态平均血药浓度10ng/ml
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
伊伐布雷定较β 受体阻滞剂显著增加冠脉灌注
平均冠脉血流 (ml/min)
90 80 70 60 50 可兰特 阿替洛尔 * p<0.05 vs 可兰特
相同心率水平
+ 40%*
40
30 20 10
（对QT间期大多延长，但使QTc缩短）
对旁路前向和逆向传导的不应期和传导时间不影响
伊伐布雷定的作用机制
f通道
窦房结
单纯降低心率
伊伐布雷定
伊伐布雷定
伊伐布雷定特异性的结合 窦房结细胞中的f通道，并 且选择性的抑制f通道电流