第九章药物溶液的形成理论
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药物溶液的形成理论.
第九章药物溶液的形成理论第一节药用溶剂的种类与性质一、药用溶剂的种类●极性溶剂●非极性溶剂●半极性溶剂(一) 极性溶剂●水是最常用的极性溶剂理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快；水溶性药物多制备成水溶液。
极性溶剂二、药用溶剂的性质● 介电常数 (Dielectric constant)● 溶解度参数 (Solubility parameter) （一）介电常数● 在溶液中将相反电荷分开的能力，反映溶剂分子的极性大小。
● 介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。
C0：在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近1。
一些溶剂的介电常数 (20℃)C C =ε（一）介电常数● 溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关； ● 溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。
(二) 溶解度参数● 表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度； ● 溶解度参数越大，极性越大；● 溶剂或溶质的溶解度参数δi 式中，ΔUi ：分子间的内聚能；Vi ：物质在液态时的摩尔体积。
在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得Vi ：物质在液态时 T 温度下的摩尔体积； ΔHv ：摩尔气化热； R ：摩尔气体常数； T ：热力学温度。
⏹ 由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的δ值越接近，他们越溶剂 介电常数 溶剂 介电常数 H 2SO 4 110 C 4H 9OH 17.8 HCONH 2 109 C 5H 5N 12.5 H 2O 80.4 ClCH 2CH 2Cl 10.65 HCOOH 57.9 CH 3COOH 6.15 H 2NNH 2 53.0 C 6H 5Cl 5.71 HCON(CH 3 37.6 CHCl 3 5.00 CH 3OH 33.6 C 6H 6 2.28 C 2H 5OH 25.1 CCl 4 2.24 CH 3COCH 3 21.2 n-C 6H 141.89 (CH 3CO)2O20.021⎪⎪⎭⎫ ⎝⎛∆=i i i V U δRT H U v i -∆=∆21⎪⎪⎭⎫ ⎝⎛-∆=i v i V RT H δ⏹生物膜脂层的δ平均值为17.80 ±2.11，整个膜的δ平均值为21.07 ±0.82，很接近正辛醇的δ= 21.07；⏹正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂；⏹由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的δ值越接近，它们越易互溶。
药物溶液的形成理论-PPT课件
一、药用溶剂的种类
（一）水 • 水是最常用的极性溶剂，理化性质稳定， 生理相容性好，根据制剂的需要制成纯 化水、注射用水与无菌注射用水。 （二）非水溶剂
• 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类； 植物油类；亚砜类。
二、药用溶剂的性质
溶剂极性大小常以介电常数和溶解度参数衡量。
（一）介电常数 (dielectric constant)
潜溶剂：混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物 的溶解度出现极大值的溶剂(cosolvent) 。
潜溶剂机理：
（1）两溶剂之间发生氢键缔合 （2）改变了溶剂的介电常数
8.添加物的影响
（1）助溶剂：加入第三种物质时，可增加难溶性
药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物。
药物溶解过程中，溶解度与温度关系式：
lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度； △Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。
6. pH与同离子效应
pH影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中溶
解度受pH影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0)
溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的 能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容 值C求得： ε = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性 小。
（二）溶解度参数(solubility parameter)
溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，
（二）溶解度的测定方法
药物溶液的形成理论
由于整个生物膜的 i平均值(21.07±0.82
溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表及示正分辛子醇极的性大i值小(2的1.一07种)接量近度，。因溶而解正度辛参数越大，极
性越大。
醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一
种溶剂。
(Δ / )1/2；Δ Δ； [(Δ)/ ]1/ 两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。
2. 溶剂化作用和水合作用
药物离子的水合作用及离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分 子。
药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。
3. 多晶型的影响
晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物<无水物<有机化物的顺序排列。
第二节 药物溶解度及溶出速度
一、药物的溶解度
（一）药物溶解度的表示方法 溶解度()系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重
要指标。 有两种表示方法：
1. 溶解度常用一定温度下100g溶药剂物中溶（解或度1有00七g溶种液提或法1：00极溶易液溶）解溶、解易溶溶质、的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度溶 不表解溶示、。。略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或
（三）影响药物溶解度的因素及 增加药物溶解度的方法
1.药物溶解度及分子结构 相似相溶
氢键对药物的溶解度影响较大
药物分子与溶剂（极性）分子的氢键
溶
解 度
有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。
难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。
药物分子形成分子内氢键
药物溶液的形成理论-精品医学课件
一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同 离子化合物时，其溶解度降低。
7. 混合溶剂的影响
混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水 分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物 溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二 醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。
药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂 的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。
二、药物的溶出速度
（一）药物溶出速度的表示方法
药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入 溶液主体的量。
溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药 物的溶出速度主要受扩散控制。
二、药物此时的的溶溶解出速条件度称为漏槽
（一）药物溶解速度条的件表（示s方in法k condition)，
可理解为药物溶出后立即
物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
8.添加物的影响
（1）加入助溶剂：助溶（hydrotropy) 系指难溶性
药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合 物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是 水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。
助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活 性剂），可与药物形成络合物。
对新化合物而言更有意义。
特性溶解度的测定是根据相溶原理 图来确定的。具体方法：
在测定数份不同程度过饱和溶液的情 况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达 到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清 液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液 中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐 标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标 作图，直线外推到比率为零处即得药物 的特性溶解度。
（二）影响药物溶解速度的因素和 增加溶出速度的方法
可根据Noyes-Whitney方程分析 1. 固体的粒径和表面积 2. 温度 3. 溶出介质的性质 4. 溶出介质的体积 5. 扩散系数 6. 扩散层厚度
7. 混合溶剂的影响
混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水 分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物 溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二 醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。
药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂 的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。
二、药物的溶出速度
（一）药物溶出速度的表示方法
药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入 溶液主体的量。
溶出过程包括溶解和扩散两个过程，固体药 物的溶出速度主要受扩散控制。
二、药物此时的的溶溶解出速条件度称为漏槽
（一）药物溶解速度条的件表（示s方in法k condition)，
可理解为药物溶出后立即
物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
8.添加物的影响
（1）加入助溶剂：助溶（hydrotropy) 系指难溶性
药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合 物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是 水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。
助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活 性剂），可与药物形成络合物。
对新化合物而言更有意义。
特性溶解度的测定是根据相溶原理 图来确定的。具体方法：
在测定数份不同程度过饱和溶液的情 况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达 到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清 液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液 中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐 标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标 作图，直线外推到比率为零处即得药物 的特性溶解度。
（二）影响药物溶解速度的因素和 增加溶出速度的方法
可根据Noyes-Whitney方程分析 1. 固体的粒径和表面积 2. 温度 3. 溶出介质的性质 4. 溶出介质的体积 5. 扩散系数 6. 扩散层厚度
药物溶液的形成和原理概述
性的重要指标。药物溶解度有七种提法：极 • 有两种表示方法易：溶解、易溶、溶解、略溶、 1.溶解度常用一定微温溶度、下极10微0g溶溶解剂、中几（乎或不10溶0g溶液或100ml溶
液）溶解溶质的或最不大溶克。数来表示；
2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。
例如：咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%，即表示 在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。
近，因而正辛醇常用 来模拟生物膜相求分 i=(ΔEi / Vi)1/2；ΔEi= ΔH配v-系RT数；的一种溶剂。 i=[(ΔHv-RT)/ Vi]1/2
两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。
一些溶剂与药物的溶解度参数
液体 正己烷 乙醚 环己烷 四氯化碳 甲苯 乙酸乙酯
苯 氯仿
V/cm3/mol 131.6 104.8 108.7 97.1 106.8 98.5 89.4 80.7
、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶 剂多数能与水混合。 2.二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环 、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能 与水混合，并溶于乙醇、甘油。
4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟 乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰
药剂学
pharmaceutics
第二章
药物溶液的形成理论
1 药用溶剂的种类及性质
本章
内容提要 2 药物的溶解度与溶出速度 3 药物溶液的性质与测定方法
内容提要
• 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药 用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非 水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解 性是决定能否形成溶液剂的首要条件。
液）溶解溶质的或最不大溶克。数来表示；
2.溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。
例如：咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%，即表示 在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。
近，因而正辛醇常用 来模拟生物膜相求分 i=(ΔEi / Vi)1/2；ΔEi= ΔH配v-系RT数；的一种溶剂。 i=[(ΔHv-RT)/ Vi]1/2
两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。
一些溶剂与药物的溶解度参数
液体 正己烷 乙醚 环己烷 四氯化碳 甲苯 乙酸乙酯
苯 氯仿
V/cm3/mol 131.6 104.8 108.7 97.1 106.8 98.5 89.4 80.7
、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶 剂多数能与水混合。 2.二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环 、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 3.醚类：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能 与水混合，并溶于乙醇、甘油。
4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟 乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰
药剂学
pharmaceutics
第二章
药物溶液的形成理论
1 药用溶剂的种类及性质
本章
内容提要 2 药物的溶解度与溶出速度 3 药物溶液的性质与测定方法
内容提要
• 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药 用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非 水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解 性是决定能否形成溶液剂的首要条件。
药物溶液的形成理论
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一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同 离子化合物时，其溶解度降低。
15
4. 粒子大小的影响
• 对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大，而对于 难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影 响，但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增 加。 • 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小 的定量关系。
16
5. 温度的影响
S S0
★
A
★ ★
★
★
★
★
0
0
11
C
平衡溶解度的测定曲线
注意事项：
• 无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体 温（37 ℃）两种条件下进行；
• 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱 性两种溶剂系统；
• 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； • 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物 。
• 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它 反映溶剂分子的极性大小。 • 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： ε = C/C0 • 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。
4
二、药用溶剂的性质 △E 是分子间的内聚能
；Vi是物质在液态时的 （二）溶解度参数(solubility parameter)
i=(ΔEi / Vi)1/2；ΔEi= ΔHv-RT； i=[(ΔHv-RT)/ Vi]1/
两组分的溶解度参数越接近，他们越能
互溶。
5第二节Βιβλιοθήκη 药物溶解度与溶出速度一、药物的溶解度
（一）药物溶解度的表示方法
• 溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下， 在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性 的重要指标。 有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶 液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。
药物溶液的形成理论PPT资料75页
二甲基亚砜等
不仅仅考虑溶解性能，更要考虑安全性
药用溶剂选择标准
无毒无刺激性
价廉易得
无生理活性 性质稳定
二.药用溶剂的性质 ·
（一）介电常数（ε） 溶剂的介电常数表示将相反电荷在
溶液中分开的能力。· 介电常数大的溶剂的极性大，介电
常数小的溶剂极性小。
一些溶剂的介电常数（20℃）
溶剂
H2SO4 HCONH2
S
0
0
2
4
6
8 10 12
药物/溶液/mg/ml
2．药物的平衡溶解度测定法
药物的溶解度数值多是平衡溶解度 （又称表观溶解度）
测量的具体方法是：取数份药物，配 制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液， 置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤， 取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓 度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图 中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶 解度。
S
C
平衡溶解度测定曲线 ·
※（三）影响药物溶解度的因素
1.溶剂的影响
（1）“相似相溶”：
药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂 分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解 度大。·
（2）氢键的影响：
在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子 之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药 物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而 在非极性溶剂中的溶解度增大。
滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和
溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药 物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到 比率为零处即得药物的特性溶解度。
特性溶解度测定曲线
红线表明药物解离或缔合，含杂质或增溶； 黄线表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用； 蓝线表明存在盐析或同离子效应。
不仅仅考虑溶解性能，更要考虑安全性
药用溶剂选择标准
无毒无刺激性
价廉易得
无生理活性 性质稳定
二.药用溶剂的性质 ·
（一）介电常数（ε） 溶剂的介电常数表示将相反电荷在
溶液中分开的能力。· 介电常数大的溶剂的极性大，介电
常数小的溶剂极性小。
一些溶剂的介电常数（20℃）
溶剂
H2SO4 HCONH2
S
0
0
2
4
6
8 10 12
药物/溶液/mg/ml
2．药物的平衡溶解度测定法
药物的溶解度数值多是平衡溶解度 （又称表观溶解度）
测量的具体方法是：取数份药物，配 制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液， 置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤， 取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓 度S并对配制溶液浓度C作图，如下图,图 中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶 解度。
S
C
平衡溶解度测定曲线 ·
※（三）影响药物溶解度的因素
1.溶剂的影响
（1）“相似相溶”：
药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂 分子间作用力：药物溶解度小；反之，溶解 度大。·
（2）氢键的影响：
在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子 之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药 物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而 在非极性溶剂中的溶解度增大。
滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和
溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药 物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到 比率为零处即得药物的特性溶解度。
特性溶解度测定曲线
红线表明药物解离或缔合，含杂质或增溶； 黄线表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用； 蓝线表明存在盐析或同离子效应。
第九章 药物溶液的形成理论.
新疆医科大学教案首页第九章 药物溶液的形成理论§1 药用溶剂的种类与性质 一、药用溶剂的种类 (一)水 (二)非水溶剂1、醇与多元醇类：乙醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG400、PEG600、丁醇、苯甲醇2、醚类：四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙基二醇二甲基醚3、酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺4、酯类：三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯5、植物油类：花生油、玉米油、芝麻油、红花油6、亚砜类：二甲基亚砜 二、药用溶剂的性质极性大小以介电常数、溶解度参数来衡量。
(一)介电常数ε：相反电荷在溶液中被分开的能力，反应溶剂分子的极性大小。
C C =ε (二)溶解度参数δ：同种分子间的内聚力。
)()(i v i i V RTH V E -∆=∆=δ两种组分的δ越接近，越能互溶。
§2 药物的溶解度与溶出速度 一、药物的溶解度 (一)溶解度的表示方法溶解度：在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。
药典：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶、不溶 (二)溶解度的测定方法1、药物的特性溶解度及测定方法(1) 药物的特性溶解度：药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离、缔合，也不发生相互作用时所形成的饱和SS 0溶液的浓度。
口服药物的特性溶解度小于1mg/ml 可能出现吸收问题。
测定方法：相溶原理图。
(2)药物平衡溶解度及测定方法在测定中完全排除药物解离和溶剂的影响不易做到，一般情况下测定的溶解度多为破坏溶解度(表观溶解度)。
测定方法： 注意：A 温度(低温4～5℃，体温37℃)；溶剂系统(酸性、碱性)B 恒温搅拌和搅拌时间，取样温度和测试温度一致 (三)影响溶解度的因素及增加以为溶解度的方法 1、药物溶解度与药物分子结构：(1)药物的极性，相似相溶，晶格引力。
(2)氢键：药物—溶剂氢键增加溶解度，分子内氢键降低溶解度。
(3)难溶的有机弱酸、弱碱制成可溶性盐。
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表8-5 药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响
药物 氨苄青霉素 溶剂① （无水物） 水（3：1） 苯乙派啶酮 （无水物） 水（1：1）
琥珀酰磺胺嘧 啶
熔点/℃ 200 203 68 83 188 191 -220
25℃溶解度 /mg/ml 10.10 7.60 0.92 0.26 0.39 0.80 0.10 0.06
•
（二）溶解度的测定方法
药物溶解度的测定[10]有分析法和定组成法。 药物溶解度的数值多是平衡溶解度 （equilibrium solubility）或称表观溶解度 （apparent solubility），因为在实际测定中要 完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的， 尤其是酸、碱性药物更是这样，所以不同于药 物的特性溶解度（intrinsic solubility）。 1.药物的特性溶解度测定法 药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质， 在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作 用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物 理参数之一。
2.药物分子的溶剂化作用与水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水之间的作用力很强，以至于 阳离子周围保持有一层水。离子大小以 及离子表面积是水分子极化的决定因素。 离子的水合数目随离子半径增大而降低， 这是由于半径增加，离子场削弱，水分 子容易从中心离子脱离的缘故。一般单 价阳离子结合4个水分子。药物溶剂化影 响药物在溶剂中的溶解度，如表8-5。
表8-1 一些溶剂的介电常数（20℃） 溶剂 H2SO4 HCONH2 H2 O HCOOH H2NNH2 HCON(CH3)
2 CH3OH
介电常数 110 109 80.4 57.9 53.0 37.6 33.6
溶剂 C4H9OH C 5 H5 N ClCH2CH2Cl CH3COOH C6H5Cl CHCl3 C 6 H6
（无水物） 戊醇（1：1） 水（1：1）
丙酮缩氟氢 羟龙
（无水物）
乙酸乙酯（0.5： 1）
戊醇（7：1）
---
0.15
0.33
戊醇（7：1） 保泰松 （无水物，Ⅳ型） （无水物，Ⅲ型） 异丁醛（Ⅰ型） 环己烷（Ⅱ型）
U i 1 2 i ( ) Vi
(8-2)
• 式中，Δ Ui——分子间的内聚能；Vi——物质在液态 时的摩尔体积。在一定温度下，分子间内聚能可从物 质的摩尔气化热求得，即， 因此，
•
H v RT 1 2 i ( ) Vi
(8-3)
• 式中，Vi——物质在液态时T温度下的摩尔体积； Δ Hv——摩尔气化热；R——摩尔气体常数；T——热 力学温度。
图8-1 特性溶解度测定曲线
图8-1直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯 度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子 效应。
S
0 0 2 4 6 8 10 药物/溶液/mg/ml 12
测定溶解度时，要注意恒温搅拌和达到平衡 的时间，不同药物在溶剂中的溶解平衡时间由实 验确定；测定取样时要保持温度与测试温度一致 和滤除未溶的药物，这是影响测定的主要因素。 • 2．药物的平衡溶解度测定法 • 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体 方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和 溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经 滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实 际浓度S并对配制溶液浓度C作图，如图8-2，图 中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。
• 药物溶液的制剂有注射剂； • 内服的有合剂(mixtures)、芳香水剂(aromic waters)、 糖浆剂(syrups)、溶液剂(solutions)和醑剂(spirits) 等； • 外用的有洗剂(lotions)、搽剂(liniments)、灌肠剂 (enemas)、含漱剂(gargarisms)、滴耳剂(ear drops)、 滴鼻剂(nose drops)和溶液剂(solutions)等； • 另外尚有高分子溶液如右旋糖酐注射剂等代血浆制 剂；缔合胶体溶液是表面活性剂药物溶液，如氯己 定溶液等。
介电常数 17.8 12.5 10.65 6.15 5.71 5.00 2.28
C2H5OH
CH3COCH3 (CH3CO)2O
25.1
21.2 20.0
CCl4
n-C6H14
2.24
1.89
• 溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的 相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互 作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、 介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢 键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可 预测某些物质的溶解性能，如表8-2。
74.0 60.0 91.5 157.7 57.6 58.5 40.7
20.04 20.46 23.11 21.07 26.59 26.59 29.66 26.59 30.27 36.20
二甲基亚砜 1,2-丙二醇 甘油
71.3 73.6 73.3
水
18.0
乙醇
47.86
表8-4 一些药物的摩尔体积与溶解度参数
表8数
（近似值） 极 80 水 无机盐,有机盐
溶剂
溶质
水
溶 性 递
性
递 减
50
30 20 5
二醇类
甲醇,乙醇 醛,酮,氧化物 己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油 醚
糖,鞣质肥
蓖麻油,蜡 树脂,挥发油 脂肪,石蜡,烃类,汽油
减
↓
0
矿物油,植物油
↓
(二)溶解度参数(solubility parameter) • 溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表 示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大， 极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数δi可用式 (8-2)表示。 •
• 例如 求25℃时水的溶解度参数δ。 • 测知 H2O 气 化 热 ΔHv=43932J/mol， =18.01cm3 •则
H O
2
43932 8.314 298.15 1 2 ( ) 47.97( J / cm3 )1 2 18.01
一些溶剂与药物的溶解度参数如表8-3，8-4。
第二篇 药物制剂的基础理论
主讲教师:张晓云 药剂教研室
第九章 药物溶液的形成理论 内 容 提 要
• 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，药用 溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水 溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性 是决定能否形成溶液剂的首要条件。 • 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响 因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药 物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透 压、pH、pKa、表面张力、粘度、澄明度等是 液体制剂的重要质量指标。 • 结合药典的要求对其测定方法及原理作简要说 明，而有些内容在其它相关章节里进行介绍。
特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。 假设某药物在0.1mol/L NaOH水溶液中的溶解 度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分 别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安 瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比， 即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶 液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的 溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后， 取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中 的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为 零处即得药物的特性溶解度。
S
C
图8-2 平衡溶解度测定曲线
（三）影响药物溶解度的因素
1.药物溶解度与分子结构 药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶 剂分子间的分子间作用力相互作用的结果。若 药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子 间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。 又从实验中得出：“结构相似物质易互溶”。 氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂 中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢 键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内 氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非 极性溶剂中的溶解度增大。
第一节 药用溶剂的种类与性质
• 一、药用溶剂的种类 • （一）水溶剂 • 水是最常用的极性溶剂。其理化性质稳定， 能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因 此水溶性药物多制备成水溶液。 • （二）非水溶剂 • 药物在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可 以增大药物的溶解度。
• 1.醇类 如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、 聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶 剂多数能与水混合。 • 2.二氧戊环类 如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、 5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 • 3.醚类 如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚， 能与水混合，并溶于乙醇、甘油。 • 4.酰胺类 如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙 基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺 等，能与水混合，易溶于乙醇中。
• 5.酯类 如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、 乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯 等。 • 6.植物油类 如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、 红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。
• 7.亚砜类 如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。
二、药用溶剂的性质
• 溶剂与药物的性质直接影响药物的溶解性。溶 剂的极性大小常以介电常数和溶解度两个参数 的大小来衡量。
液体
正己烷 乙醚 环己烷 四氯化碳 甲苯 乙酸乙酯 苯 氯仿
V/cm3/mol
131.6 104.8 108.7 97.1 106.8 98.5 89.4 80.7
δ/J1/2/cm3/2
14.93 15.75 16.77 17.80 18.20 18.20 18.61 19.02
丙酮 二硫化碳 正丁醇 正辛醇 醋酸
•
例如咖啡因在20℃水溶液中溶解度为1.46%，即 表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。 各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所 需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)； 溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶 (1: 10000)；不溶(1:>10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典 、默克索引 (The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一 些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。