MOE分子对接教程
分子对接技术
分子对接技术分子对接技术是一种重要的计算机辅助药物设计方法，它通过预测和模拟分子之间的相互作用，以寻找最佳的药物分子与靶蛋白的结合方式。
这种技术在药物研发、生物化学和生物信息学等领域有着广泛的应用。
分子对接技术的基本原理是通过计算机模拟，预测药物分子与靶蛋白之间的结合方式和亲和力。
首先，需要利用计算方法建立药物分子和靶蛋白的三维结构模型，这可以通过实验方法如X射线晶体学或核磁共振等获得，也可以通过计算方法如分子力场或量子力场进行预测。
然后，在计算机中模拟靶蛋白和药物分子之间的相互作用，通过优化算法搜索最稳定的结合构象。
分子对接技术的应用非常广泛。
在药物研发领域，它可以加速药物发现过程，减少实验成本和时间。
通过对药物分子进行大规模的分子对接筛选，可以预测分子与靶蛋白的结合亲和力和活性，从而筛选出具有潜在药效的化合物。
这为新药的开发提供了有力的支持。
同时，在药物优化过程中，分子对接技术也可以用于预测和改进药物分子的结合模式，优化药效和药代动力学性质。
除了药物研发，分子对接技术在生物化学和生物信息学研究中也有重要应用。
例如，在研究蛋白质的结构和功能时，分子对接技术可以用于预测蛋白质与其他分子（如配体、抑制剂等）的结合模式和亲和力，从而揭示蛋白质的功能机制。
此外，分子对接技术还可以用于分析蛋白质与DNA或RNA等核酸分子的结合方式，研究基因调控和信号传导等生物过程。
尽管分子对接技术在药物设计和生物研究中有着广泛的应用，但它也存在一些挑战和限制。
首先，分子对接技术的准确性和可靠性受到模型的限制。
建立准确的分子模型和力场参数是保证预测结果准确性的关键。
其次，由于分子对接过程涉及的计算量较大，需要借助高性能计算设备和算法优化等技术支持。
最后，分子对接技术对于某些复杂的分子系统仍然存在一定的局限性，如蛋白质的柔性和溶剂效应等因素对结合模式的影响。
总结起来，分子对接技术是一种重要的计算机辅助药物设计方法，它通过预测和模拟药物分子与靶蛋白的结合方式，加速了药物发现和优化的过程。
小贯小绿叶蝉气味结合蛋白EnouOBP17与食诱剂成分的分子对接研究
在中国茶树栽培生产中，各茶产区均有茶小绿叶蝉分布，为害较重[1]，其中小贯小绿叶蝉（Empoasca onukii Matsuda ）又名假眼小绿叶蝉，是为害尤为突出的主要种群[2-3]；其成虫、若虫刺吸茶树汁液，常致茶树叶片焦黄、枯萎，是导致茶树生长迟滞、减产的重要因素[4-5]。
小贯小绿叶蝉的防控研究一直是茶园植物保护领域的重点[1,6]。
以茶树挥发物为研究基础的食诱剂开发是当前茶树害虫绿色防控的研究热点之一[7-10]。
随着分子技术和计算机综合应用的发展，利用蛋白模型与配体进行分子对接是一种便利高效地研究蛋白质结合功能的方法，可在分子计算层面显示受体蛋白与配体分子的相互作用[11-13]。
由此比较不同蛋白质与配体结合的差异性，也可以比较不同化合物与同一蛋白的结合能力，进一步筛选有利用价值的蛋白和化合物分子[14-15]。
在昆虫嗅觉感受系统中，气味结合蛋白（odorant-binding proteins ，OBPs ）是一类主要行使化合物分子识别和运输功能的水溶性蛋白[16-17]。
OBPs 蛋白氨基酸序列具有保守性和多变性，研究表明不同OBPs 蛋白与环境中的挥发性化合物结合存在一定的特异性[18-20]。
以OBPs 蛋白为靶标，采用分子对接技术研究其与不同挥发性化合物的结合能力，可为引诱剂或驱避剂开发提供理论基础，提高筛选效率。
本实验对EnouOBP17蛋白模型与食诱剂成分开展分子对接研究，旨在阐明EnouOBP17与食诱剂分子的结合模式和结合能力。
1材料与方法1.1材料1.1.1蛋白模型准备通过AlphaFold 蛋白结构数据库（https:///）获得小贯小绿叶蝉气味结合蛋白EnouOBP17的三维结构模型[21]。
在UCLA 网站（/）上利用评估程序对蛋白模型的质量进行检测。
ERRAT 程序主要是统计0.35nm 范围内蛋白质不同类型原子间形成的非共价键数据，结果必须大于50%[22]。
分子对接PPT课件
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（2） 基于经验的打分函数
基于经验的打分函数用多元回归的方法拟合各种物 理参数对结合自由能的贡献，如FlexX程序中采用下列函 数，所采用的方程包括，配体旋转键的个数、氢键、离 子键，疏水和芳香环的堆积作用，以及亲水作用。这 种方法能快速直接地估算结合自由能，
这类方法首先要建立大量化 合物（例如几十至上百万个化 合物）的三维结构数据库，然 后将库中的分子逐一与靶标分 子进行“对接”（docking），通 过不断优化小分子化合物的位 置（取向）以及分子内部柔性 键的二面角（构象），寻找小 分子化合物与靶标大分子作用 的最佳构象，计算其相互作用 及结合能。在库中所有分子均 完成了对接计算之后，即可从 中找出与靶标分子结合的最佳 分子（前50名或前100名）
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（3）基于知识的打分函数
最初应用于蛋白质结构预测，打分函数用统计力学的方 法得自蛋白质－配体的复合物结构，结合自由能用函数为分 子间距离的平均能的加和来计算。基于知识的打分函数是一 种比较有前途的方法
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第一个连续构建的算法是Kuntz发展的Dock程序，首先，一 个单独的锚碎片通过手工选择对接进受体的活性结合位点，并 且考虑了氢键的作用。其次这个锚的优势位置主要包含有有大 量匹配氢键对，高打分值，和低相似性。接着，一种回溯的算 法（backtracking algorithm）用来搜索整个配体在结合位点的非重叠 放置空间，在当前位置加上一个碎片后，优化的方法用来减少 立体的张力和改善氢键的几何构型。最后的位置通过过滤，优 化和基于力场的方法来打分评价。FlexX也是一个基于连续构建 算法的对接程序
分子对接小分子预处理
分子对接小分子预处理分子对接是一种在计算机上模拟分子相互作用的方法，可以用来预测分子之间的相互作用及其影响。
在药物设计中，分子对接被广泛应用于小分子药物与蛋白质靶点之间的相互作用研究。
然而，在进行分子对接之前，需要对小分子进行一系列预处理操作，以确保对接结果的准确性和可靠性。
对小分子进行结构优化是预处理的第一步。
结构优化是通过计算机模拟方法对小分子进行能量最小化，以获得最稳定的结构。
这一步骤可以通过分子力场方法或量子力场方法来实现。
分子力场方法基于经验力场参数，可以快速得到结果，而量子力场方法则更加准确，但计算耗时较长。
接下来，对小分子进行构象采样是预处理的第二步。
构象采样是指对小分子的不同构象进行搜索和生成，以覆盖可能的结构空间。
这一步骤可以通过分子动力学模拟、蒙特卡洛模拟等方法来实现。
分子动力学模拟可以模拟小分子在一定温度下的运动轨迹，蒙特卡洛模拟则可以通过随机采样的方式搜索构象空间。
然后，对小分子进行药物性质预测是预处理的第三步。
药物性质预测可以通过计算分子的物化性质来实现，如溶解度、药代动力学参数等。
这一步骤可以通过计算化学方法、机器学习方法等来实现。
计算化学方法基于物理化学原理，可以准确地计算分子的性质，机器学习方法则通过训练模型来预测分子的性质。
对小分子进行目标蛋白质的筛选是预处理的最后一步。
目标蛋白质的筛选可以通过计算分子与蛋白质之间的亲和力来实现。
这一步骤可以通过分子对接方法、虚拟筛选方法等来实现。
分子对接方法可以模拟小分子与蛋白质之间的相互作用，虚拟筛选方法则可以通过对大量化合物进行快速筛选，找到与目标蛋白质结合能力较强的化合物。
分子对接小分子预处理是药物设计中的重要环节。
通过结构优化、构象采样、药物性质预测和目标蛋白质筛选等步骤，可以对小分子进行全面的预处理，为后续的分子对接研究提供准确可靠的输入。
这些预处理方法的选择和参数设置将直接影响最终的对接结果，因此在进行预处理时需要谨慎选择方法并进行合理的参数调整。
分子对接全
蛋白质二级结构的主要形式
• -螺旋 ( -helix ) • -折叠 ( -pleated sheet ) • -转角 ( -turn ) • 无规卷曲 ( random coil )
-螺旋
-折叠
-转角和无规卷曲
-转角
无规卷曲是用来阐述没有确定规律性的那部 分肽链结构。
❖ 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
AutoGrid 格点中相关能量的计算
AutoDock 构象搜索及评价
❖ 免费软件/
AutoDock分子对接的流程：
1.围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个盒 子（box）,并划分成格点; 2.用配体不同类型的原子作为探针(probe)进 行扫描,计算格点能量; 3.对配体在box范围内进行构象搜索; 4.根据配体的不同构象、方向、位置及能量进 行评分，最后对结果进行排序。
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接 触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级 结构。
亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次 是氢键和 结 构
从一级结构到四级结构
血红蛋白
二、酶及其抑制剂
酶是由活细胞产生的对其特异的底物 起高效催化作用的蛋白质。
酶的分子组成
❖ 单纯酶(simple enzyme)：仅由氨基酸残基构成 ❖ 结合酶(conjugated enzyme)
苏氨酸 threonine Thr T 5.60
3. 酸性氨基酸 4. 碱性氨基酸
天冬氨酸 aspartic acid Asp D 2.97 谷氨酸 glutamic acid Glu E 3.22
赖氨酸
lysine
Lys K 9.74
精氨酸 arginine Arg R 10.76
分子对接方法
Oh boy! What a perfect match
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3分子对接的基本原理
药物与受体的结合强度取决于结合的自由能变化 G结合 = H结合 - TS结合 = -RT ln Ki
大部分的分子对接法忽略了全部的熵效应，而在焓 效应也只考虑配体与受体的相互作用能，即：
Einteraction= Evdw + Eelectrostatic + Eh-bond
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Dock软件
步骤 1.分子的准备工作 2.活性位点的确定 3.格点对接 4.柔性对接
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分子的准备工作
在Chimera软件中进行 加氢原子 加电荷
得到的文件： 1）rec_charged.mol2 2）rec_noH.pdb 3）lig_charged.mol2
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（3） 遗传算法和进化规划
遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型 的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困 难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的 目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法
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（4）基于分子模拟的方法
模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法 分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法 中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合 适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、 扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的 三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时， 这一步时间必须足够的长。
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(3）基于pose clustering的方法 这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种 基于模式识别的方法。 在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定 义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离 散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。
分子对接——精选推荐
分⼦对接分⼦对接是通过受体的特征以及受体和药物分⼦之间的相互作⽤⽅式来进⾏药物设计的⽅法。
主要研究分⼦间(如配体和受体)相互作⽤,并预测其结合模式和亲合⼒的⼀种理论模拟⽅法.近年来,分⼦对接⽅法已成为计算机辅助药物研究领域的⼀项重要技术。
分⼦对接⽅法分⼦对接⽅法的两⼤课题是分⼦之间的空间识别和能量识别。
空间匹配是分⼦间发⽣相互作⽤的基础，能量匹配是分⼦间保持稳定结合的基础。
对于⼏何匹配的计算，通常采⽤格点计算、⽚断⽣长等⽅法，能量计算则使⽤模拟退⽕、遗传算法等⽅法。
各种分⼦对接⽅法对体系均有⼀定的简化，根据简化的程度和⽅式，可以将分⼦对接⽅法分为三类。
刚性对接：刚性对接⽅法在计算过程中，参与对接的分⼦构像不发⽣变化，仅改变分⼦的空间位置与姿态，刚性对接⽅法的简化程度最⾼，计算量相对较⼩，适合于处理⼤分⼦之间的对接。
半柔性对接：半柔性对接⽅法允许对接过程中⼩分⼦构像发⽣⼀定程度的变化，但通常会固定⼤分⼦的构像，另外⼩分⼦构像的调整也可能受到⼀定程度的限制，如固定某些⾮关键部位的键长、键⾓等，半柔性对接⽅法兼顾计算量与模型的预测能⼒，是应⽤⽐较⼴泛的对接⽅法之⼀。
柔性对接：柔性对接⽅法在对接过程中允许研究体系的构像发⽣⾃由变化，由于变量随着体系的原⼦数呈⼏何级数增长，因此柔性对接⽅法的计算量⾮常⼤，消耗计算机时很多，适合精确考察分⼦间识别情况。
主要分⼦对接软件DOCKDock是应⽤最⼴泛的分⼦对接软件之⼀，由Kuntz课题组开发。
Dock应⽤半柔性对接⽅法，固定⼩分⼦的键长和键⾓，将⼩分⼦配体拆分成若⼲刚性⽚断，根据受体表⾯的⼏何性质，将⼩分⼦的刚性⽚断重新组合，进⾏构像搜索。
在能量计算⽅⾯，Dock考虑了静电相互作⽤、范德华⼒等⾮键相互作⽤，在进⾏构像搜索的过程中搜索体系势能⾯。
最终软件以能量评分和原⼦接触罚分之和作为对接结果的评价依据。
AutoDockAutodock是另外⼀个应⽤⼴泛的分⼦对接程序，由Olson科研组开发。
分子对接的原理,方法及应用
三个氢键受体的作用表面
Pose clustering 算法中的作用点
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（二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法
Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列 不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象， 每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个 构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。
性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作 用的最佳构象，计算其相互作用及结合能 在库中所有分子均完成了对接计算之后，即可从中 找出与靶标分子结合的最佳分子
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4 分子对接的分类
1、刚性对接：对接过程中，研究体系的构象不发生变化。 适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质 与核酸间的对接。
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受体的活性位点
配体
有效匹配的距离图集
受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等， 相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形 为这个图集的一个最大团(clique)
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（2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方 法
第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一 系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整 配体在空间方向的参考框架。
9.涂瑶生，孙冬梅，陈玉兴，等．中药新药筛选新技术及实践．世界科
学技术一中医药现代化，2014，16(8)：1696—1702．
10.白晓光，许乐幸，李神亮，等．基于靶蛋白结构的CDK2小分子抑制
剂研究进展．中国新药杂志，2011，20(17)：1667—1672． .................
——涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测， 牵涉到结合自由能的计算。
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5 代表性对接软件
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MOE分子对接教程
1.在MOE窗口open打开一个有小配体的蛋白（PDB或moe文件）
点击Compute→prepare→Protonate3D（使质子化）
点击OK。打开SEQ面板
删去水分子和与小配体无关的其他杂配体或离子
在MOE窗口右边点击SiteView
点击System，改变配体颜色
使得小配体显示绿色C骨架
在MOE窗口点击Surface→recepter
在MOE窗口点击Surface→SurfaceandMaps
改变口袋表面的透明度
在SurfaceandMaps面板调节如图所示
在MOE窗口会看到如下图所示：
接下来对接一个小配体
点击Compute→dock
在Recepter选项选择Recepter+Solvent
其它选择默认值。
点击Run。
在表单你会看到有不同的构象对接结果，包括RMSD值。
口袋对接结果
2.创建一个药效团模型
在MOE窗口点击Compute→Pharmacophore→QueryEditor
点击R，这样会创建基于受体的药效团特征。
点击口袋中显示的小球，然后点击feature，这样在对接口袋就会显
示药效团。
3.化合物数据库的对接
关闭PharmacophoreQueryEditor面板
在MOE窗口点击Compute→Dock
Output选项选择一个对接结果数据库名字，这里命名为moe_dock2
Receptor选项为Recepter+Solvent
Ligand选项为MDBFile,选择要对接的pde5inhibitors.mdb
(这里说明一下，mdb格式是MOE独有的，用的不多，但是可以将常
用的sdf和mol2格式转化为mdb格式，方法为将sdf或mol2文件用
MOE打开成表单，再saveas成mdb格式。)
其他值默认，点击Run。等待计算...
对接完后，关闭药效团编辑器面板