TGF-β在肿瘤免疫微环境中的作用及研究进展

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TGF-β1对M2型巨噬细胞诱导淋巴瘤细胞增殖的影响

TGF-β1对M2型巨噬细胞诱导淋巴瘤细胞增殖的影响谢瑜;黎承平;武坤;谭琳【摘要】目的探讨转化生长因子β1(TGF-β1)对M2型巨噬细胞诱导淋巴瘤细胞增殖的影响.方法用TGF-β1处理淋巴瘤细胞Jiyoye,MTT测定细胞增殖.用M2 型巨噬细胞培养液上清处理淋巴瘤细胞,同时给予TGF-β1刺激,MTT测定细胞增殖,Transwell小室测定细胞迁移和侵袭,Western blot测定基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞核增殖抗原(Ki-67)蛋白水平.结果 TGF-β1作用后的淋巴瘤细胞增殖能力下降,细胞侵袭数目、迁移数目明显降低,细胞中MMP-2、MMP-9、PCNA、Ki-67蛋白水平降低,与未处理的淋巴瘤细胞比较,差异有显著性(P＜ 0. 05). M2型巨噬细胞培养液上清处理后的淋巴瘤细胞增殖能力升高,细胞侵袭数目和迁移数目增多,细胞中MMP-2、MMP-9、PCNA、Ki-67蛋白水平升高,与未处理的淋巴瘤细胞比较,差异有显著性(P＜ 0. 05).淋巴瘤细胞经M2型巨噬细胞培养液上清和TGF-β1处理后细胞增殖能力、细胞侵袭数目、细胞迁移数目及MMP-2、MMP-9、PCNA、Ki-67蛋白水平较单纯TGF-β1处理的细胞相比明显升高,较单纯M2型巨噬细胞培养液上清处理后的细胞相比明显降低,差异有显著性( P＜ 0. 05).结论 TGF-β1可以降低巨噬细胞诱导淋巴瘤细胞增殖、侵袭和迁移,作用机制与MMP-2、MMP-9、PCNA、Ki-67蛋白表达有关.%Objective To investigate the effect of TGF-β1 on the proliferation of lymphoma cells induced by M2 macrophages. Methods TGF-β1 was used to treat Jiyoye lymphoma cells, and MTT was used to determine the cell proliferation. Lymphoma cells were treated with M2 macrophage culture liquid supernatant and TGF-β1. MTT assay was usedto assess the lymphoma cell proliferation, Transwell assay was used toassess the cell migration and invasion, and Western blot was perfomed to determine the levels of MMP-2, MMP-9, PCNA and Ki-67 proteins. Results The lymphoma cells after TGF-α treatment showed that the proliferation ability, the number of invaded cells and the number of migrated cells, and the levels of MMP-2, MMP-9, PCNA and Ki-67 were significantly decreased, compared with the untreated lymphoma cells (P＜ 0. 05). After treated with the supernatant of M2 type macrophage culture supernatant, the proliferation ability of lymphoma cells, the number of invaded cells and migrated cells, the levels of MMP-2, MMP-9, PCNA and Ki-67 proteins were significantly increased, compared with the untreated lymphoma cells (P ＜ 0. 05 ). Compared with the lymphoma cells treated with culture medium supernatant of M2 macrophages alone, the lymphoma cells treated with TGF-β1 and M2 macrophage culture medium super natant showed that the proliferation ability, number of invaded and migrated cells, and the protein levels of MMP-2, MMP-9, PCNA and Ki-67 were significantly increased (P＜0. 05). Conclusions TGF-β1 can reduce the proliferation, invasion and migration of lymphoma cells induced by macrophages. The mechanism of action is related to the expression of MMP-2, MMP-9, PCNA and Ki-67 proteins.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2018(028)006【总页数】7页(P72-78)【关键词】巨噬细胞;淋巴瘤细胞;TGF-β1;增殖【作者】谢瑜;黎承平;武坤;谭琳【作者单位】昆明医科大学第一附属医院血液内科,昆明 650032;昆明医科大学第一附属医院血液内科,昆明 650032;昆明医科大学第一附属医院检验科,昆明650032;昆明医科大学第一附属医院血液内科,昆明 650032【正文语种】中文【中图分类】R-33淋巴瘤是一种发生在造血系统的血液肿瘤，在全部的恶性肿瘤中约占1.13%，肿瘤的发生除了与肿瘤细胞的生长有关以外，还与微环境有关，微环境包括基质细胞、白细胞等，其中巨噬细胞是白细胞的重要组成部分[1-2]。

p53突变的肿瘤细胞分泌外泌体诱导巨噬细胞“促肿瘤化”

p53突变的肿瘤细胞分泌外泌体诱导巨噬细胞“促肿瘤化”TP53突变（mutp53）参与大多数人类癌症发生发展。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是实体瘤的标志之一，通常与不良预后相关。

近日，来自美国NIH的研究人员在Nature communications杂志发表文章，发现了一种新的非细胞自主机制，即人mutp53肿瘤细胞能够将巨噬细胞重编程为肿瘤支持性状态和抗炎症状态。

功能获得性mutp53的结肠癌细胞选择性地释放富含miR-1246的外泌体，周围巨噬细胞摄取这些外泌体会触发它们的miR-1246依赖性重编程，从而成为肿瘤促进状态。

Mutp53重编程后的肿瘤相关巨噬细胞抑制抗炎症免疫抑作用并增加TGF-β活性。

mutp53与结肠癌患者生存率低具有相关性，使免疫系统成为促进癌症进展和转移的肿瘤微环境功能获得性作用。

外泌体是一种小的球形包裹物，由细胞释放到细胞外环境中的一种囊泡。

外泌体通过递送RNA和蛋白质将信息传递给邻近或远端细胞，从而影响包括癌症在内的各种生理和病理中的信号传导途径。

外泌体的产生和外泌体内部的递送物受外部信号如氧化应激和电离辐射的影响。

因此，p53作为一种细胞应激反应转录因子，在微环境应激条件下的外泌体产生和释放中发挥重要作用。

例如，据报道TSAP6能通过p53依赖性作用调节控制外泌体的分泌和内容物成分。

TP53基因（编码p53蛋白）的突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。

p53的突变除了不再具有野生型（WT）p53介导的肿瘤抑制作用之外，这种错义突变还会具有功能获得性（gain-of-function ）的新型活性的突变型p53（mutp53）蛋白。

这种功能获得性活性主要通过它们与其他细胞蛋白质的相互作用以及癌细胞转录程序的调控而显著改变肿瘤细胞特征。

在细胞水平上，mutp53蛋白稳定性的增加导致癌细胞中大量细胞内mutp53蓄积，进一步破坏细胞内稳态并产生致癌应激。

因此，癌细胞能够维持着高水平的mutp53蛋白水平以保证其生存和致癌性。

tgf免疫学名词解释

tgf免疫学名词解释
TGF（Transforming Growth Factor）是转化生长因子，它在免疫学中具有重要作用。

以下是一些与TGF免疫学相关的名词解释：
1.TGF-β：是一种具有多种生物学功能的细胞因子，参与调控细胞生长、分化、凋亡等过程。

在免疫系统中，TGF-β可以影响免疫细胞的分化、活化和功能，从而调节免疫应答。

2.免疫调节：是指免疫系统通过细胞因子、细胞-细胞相互作用等机制，实现对免疫应答的平衡和稳定。

TGF-β在免疫调节中起到重要作用，既可以促进免疫抑制细胞的发育和功能，也可以抑制免疫激活细胞的分化和活性。

3.免疫抑制：TGF-β具有免疫抑制作用，可以抑制免疫细胞的活化和功能，从而降低免疫反应的程度。

这种作用在自身免疫病、过敏反应等疾病中具有病理意义。

4.免疫逃逸：肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视和清除，TGF-β在肿瘤免疫逃逸中起到重要作用。

它可以抑制免疫细胞的功能，促进肿瘤细胞的生长和转移。

5.抗原递呈细胞（APC）：是指一类能够摄取、处理和递呈抗原给免疫细胞的细胞。

TGF-β对抗原递呈细胞的功能具有调控作用，影响抗原递呈和免疫应答的启动。

6.细胞因子：是一类由免疫细胞或其他细胞产生的具有生物活
性的小分子蛋白质，它们在免疫应答中起到调节作用。

TGF-β作为一种细胞因子，参与免疫应答的调控。

 
综上所述，TGF-β在免疫学中具有重要作用，通过调节免疫细胞、抗原递呈细胞等功能，实现对免疫应答的平衡和稳定。

同时，TGF-β在免疫病理过程中也发挥作用，如免疫抑制、免疫逃逸等。

肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究

肿瘤微环境对免疫治疗的影响研究肿瘤微环境是指肿瘤周围的细胞、信号分子、基质以及微血管等多种因素组成的生态系统。

这一生态系统的形成对于肿瘤的奇异特性、进展和治疗响应具有决定性的作用。

研究显示，肿瘤微环境与肿瘤的免疫治疗反应密切相关。

本文旨在探讨肿瘤微环境对免疫治疗的影响及其意义。

一、肿瘤微环境与免疫治疗肿瘤微环境中存在多种免疫细胞，如T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞（macrophages）和树突状细胞（DC）。

这些细胞表现出各自的功能，如T淋巴细胞和B淋巴细胞通过抗体的分泌和细胞介导作用来消除真正的肿瘤细胞。

而巨噬细胞则通过吞噬和消化肿瘤细胞，DC则通过递呈肿瘤抗原来获取T淋巴细胞的反应力。

NK细胞则可以杀死没有适当MHC表达的细胞如肿瘤细胞等。

在未经治疗的肿瘤微环境中，这些免疫细胞被肿瘤所解禁或抑制，由于某些免疫逃逸机制或介导免疫反应的免疫细胞的缺失，这些免疫细胞可能被肿瘤所调节或转化并且低下其抗肿瘤反应性。

此外，肿瘤还可以通过分泌多种它们自身分泌的信号分子（生长因子、化学信使等),这些分子可以抑制免疫应答程序或者启动放大炎症程序，或者直接攻击免疫细胞，从而帮助肿瘤逃避免疫识别和生长。

然而，新兴的免疫治疗（例如肿瘤免疫疗法和传统化学疗法等）被广泛认为为治疗癌症的重要方法之一。

但是近年来研究发现，从某种程度上讲，人体的肿瘤免疫学又遇到了难以解决的问题：在一种条件下，免疫治疗的疗效会好过在另外一些条件下。

其中最重要的就是肿瘤微环境。

因此，研究肿瘤微环境对免疫治疗的影响可以为我们提供一个更清晰、更全面的认识，推动进一步的治疗方法和战略发展。

二、肿瘤微环境与细胞因子浓度实验表明，肿瘤微环境中的细胞因子浓度，如tumor necrosis factor（TNF）、interleukin-1 (IL-1), 和interleukin-6 (IL-6) 等，对于肿瘤和免疫细胞的相互作用和免疫治疗的效果极为重要。

TGF-β及其信号通路在肝脏疾病中的研究进展

㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金I D O 在泡球蚴感染致树突状细胞耐受中的作用及机制研究(31960708)通信作者:王宏宾,E m a i l :138********@163.c o mT G F -β及其信号通路在肝脏疾病中的研究进展叶森1,王宏宾2,付永3(1.青海大学研究生院,青海西宁810016;2.青海大学附属医院普通外科,青海西宁810000;3.青海省畜牧兽医科学院,青海西宁810016) 摘要:转化生长因子β(t r a n s f o r m i n gg r o w t hf a c t o r -β,T G F -β)在机体正常发育和动态平衡中起重要作用㊂T G F -β反应性失调及其下游信号通路参与许多疾病的发生㊁发展㊂目前,T G F -β及其信号通路的研究已取得一定进展,但其在肝脏疾病中的具体作用机制尚未明确㊂本文对T G F -β及其信号通路在肝脏疾病中的研究进展进行综述,以期为肝脏疾病的进一步研究及治疗提供更多的理论依据㊂关键词:肝疾病;转化生长因子-β;S m a d 蛋白质类中图分类号:R 575 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2022)01-0072-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2022.01.014 肝功能受损可影响机体的各个系统,肝脏疾病比任何导致机体功能失调的疾病都具威胁性㊂病毒性肝炎㊁寄生虫㊁酒精㊁药物等造成的肝纤维化㊁肝硬化㊁肝癌等是最常见的死亡原因之一,严重影响患者日常生活及预后[1-2]㊂近年来随着临床研究的不断深入,炎症相关细胞因子,如干扰素-γ(i n t e r f e r o n -γ,I F N -γ)㊁白细胞介素(i n t e r l e u k i n ,I L )-2等在肝脏疾病病理㊁生理过程中的作用逐渐明确,并被证实参与了诸多免疫应答㊂转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r -β,T G F -β)在肝脏疾病的发生㊁发展中同样发挥主导作用㊂因此,了解T G F -β及其信号通路在肝脏疾病中的具体作用机制,对肝脏疾病的进一步研究及治疗具有重大临床意义㊂1 T G F -β及其信号通路1.1 T G F -β组成根据序列相似性和信号特异性,可将T G F -β超家族进一步分为T G F -β㊁激活素㊁抑制素㊁N o d a l ㊁骨形态发生蛋白(b o n e m o r p h o -g e n e t i c p r o t e i n ,B M P )㊁生长分化因子(g r o w t h d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r ,G D F )㊁胶质细胞源性神经营养因子(g l i a l c e l l d e r i v e d n e u r o t r o ph i c f a c t o r ,G D N F )和缪勒氏管抑制物(m u l l e r i a ni n -h i b i t o r s u b s t a n c e ,M I S )等㊂T G F -β在胚胎发育过程中组织细胞形成及维持细胞稳态中均发挥重要的调节功能[3]㊂T G F -β在机体大多数细胞中均可表达,在机体正常生长㊁发育和保持机体平衡中起主导作用㊂T G F -β的主要配体有3种:T G F -β1㊁T G F -β2及T G F -β3,三者具有相似的生物活性,通过旁分泌和自分泌途径调节细胞功能,在机体细胞增殖㊁凋亡㊁分化及类固醇生成等过程中起重要作用㊂T G F -β还有3种相对应的T G F -β受体(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r -βr e c e p t o r ,T βR ):T βR -Ⅰ㊁T βR -Ⅱ和T βR -Ⅲ[4]㊂S m a d s 蛋白作为细胞信号转导蛋白,活化后在T G F -β信号通路中发挥关键作用,能够将T G F -β信号从细胞外转移至细胞核,进而发挥重要的生物学功能㊂根据各自特有的结构和功能,S m a d s 蛋白可分为3种不同的亚型:受体活化型或通路限制性S m a d (R -S m a d s )㊁共同通路型S m a d (c o -S m a d s )和抑制性S m a d (I -S m a d s )㊂R -S m a d s 为Ⅰ型受体S m a d s 激酶的底物,活化T G F -β信号通路的胞内转导,包括S m a d 1㊁S m a d 2㊁S m a d 3㊁S m a d 5㊁S m a d 8,其中S m a d 2㊁S m a d 3被T G F -β磷酸化,B M P 受体使S m a d 1㊁S m a d 5㊁S m a d 8磷酸化,故T G F -β信号通路的重要参与者为S m a d 2及S m a d 3,而S m a d 1㊁S m a d 5㊁S m a d 8则参与了B M P 信号的传递过程[5-6]㊂C o -S m a d s 包括S m a d 4,主要起辅助T G F -β/S m a d s 信号通路进行胞内转导的作用㊂I -S m a d s 包括S m a d 6及S m a d 7,具有保守的羧基端MH 2结构域,但与R -S m a d ㊁c o -S m a d 比较,氨基酸末端区域高度分化㊂S m a d 6优先抑制B M P I 型受体A L K -3和A L K -6启动的S m a d s信号,而S m a d 7则抑制T G F -β和B M P 诱导的S m a d s 信号传导,此外,I -S m a d s 还调节一些非S m a d s 信号通路㊂研究表明,I -S m a d s 功能的发挥受各种酶的调节,包括泛素连接酶㊁乙酰转移酶㊁脱乙酰酶和甲基转移酶等,但这些酶的具体作用机制有待进一步研究[7-8]㊂1.2 T G F -β信号通路1.2.1 经典的T G F -β/S m a d s 信号通路正常情况㊃27㊃‘临床荟萃“ 2022年1月20日第37卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2022,V o l 37,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.下,T G F-β存在于细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x, E C M),完全处于静止状态㊂信号开始传递的标志是T G F-β的一个配体首先与TβR-Ⅱ结合,将TβR-Ⅰ㊁TβR-Ⅲ汇聚,然后TβR-Ⅰ发生磷酸化,T G F-β/ S m a d s信号就发生了㊂磷酸化后的TβR-Ⅰ继续在其羧基末端的丝氨酸残基(p S m a d2/3C)上将S m a d2及S m a d3相继磷酸化,进而招募S m a d4并与之形成复合体,实现信号从细胞外转移至细胞核,调控相应靶基因的转录[9-10]㊂1.2.2非经典的T G F-β信号通路除了S m a d s介导的经典T G F-β信号通路外,TβR还能通过各种化学方式,如磷酸化或者直接作用等,来激活细胞内的其他信号通路,如细胞外信号调节激酶(e x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e dk i n a s e s,E R K)㊁c-J u n氨基末端激酶(c-J u nN-t e r m i n a l k i n a s e s,J N K)㊁丝裂原活化蛋白激酶(m i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e s,MA P K)及R h o A/R h o激酶(R h o A/R h o k i n a s e,R h o A/ R o c k)信号通路等,称之为非经典的T G F-β信号通路[11]㊂研究发现,T G F-β激活后可以依次活化E R K㊁p38丝裂原活化蛋白激酶(p38m i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e,p38MA P K)/J N K及R o c k 等信号通路,参与调控细胞的正常生长㊁迁移㊁免疫抑制及内皮间质转换[12]㊂2T G F-β及其信号通路与肝脏疾病肝脏疾病影响着全世界数以百万计的人㊂由于全球现代肝脏疾病学的预防㊁诊断和治疗的不断进步,在大多数发达国家慢性乙型病毒性肝炎(c h r o n i c h e p a t i t i sB,C H B)的发病率正在急剧下降[13]㊂乙型病毒性肝炎抗病毒系统综合免疫治疗方案的不断扩大,大大减少了包括中国在内的许多国家的新感染病例数㊂但是,C H B仍然是严重威胁我国居民身体健康的慢性传染疾病之一㊂此外,由乙型肝炎病毒(h e p a t i t i sBv i r u s,H B V)㊁细菌㊁寄生虫感染及饮酒㊁饮食等原因引起的肝纤维化㊁肝硬化及肝癌仍引起社会各界密切关注[14-15]㊂以下分别阐述T G F-β及其信号通路在C H B㊁肝纤维化㊁肝癌㊁肝棘球蚴病中的研究进展㊂2.1 T G F-β及其信号通路与C H B 研究表明,C H B可引起单核细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞㊁自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r,N K)细胞㊁T细胞的天然免疫和适应性免疫功能障碍[16]㊂T G F-β1影响机体免疫细胞的发育和成熟,维持机体免疫耐受和平衡,调节免疫反应的各个方面,在C H B发生发展中发挥关键作用[17]㊂辅助性T细胞17(Th e l p e r c e l l17,T h17)㊁调节性T细胞(r e g u l a t o r y Tc e l l,T r e g)在C H B的发生发展中发挥重要的作用,T r e g主要通过细胞膜表面的分子与细胞直接接触的方式发挥作用,诱导产生细胞因子I L-10和T G F-β发挥作用㊂T h17源于原始的辅助性T细胞,与T r e g作用相反,正常情况下两者保持平衡,维持机体的免疫稳定㊂有研究表明,C H B患者外周血中T r e g相关细胞因子I L-10㊁T G F-β1及T h17相关细胞因子I L-23的表达显著升高,充分证实T h17/T r e g平衡参与C H B的发生㊁发展,而T G F-β1作为T r e g代表性细胞因子通过影响T h17/T r e g平衡间接参与C H B的发生㊁发展[18]㊂研究还发现,机体健康肝细胞表达T G F-β1较少,但随着H B V的感染,肝细胞相继发生变性㊁坏死㊁纤维化,共同作用于K u p f f e r细胞,刺激其合成㊁分泌大量的T G F-β1[19]㊂同时相关研究也证实C H B 患者外周血T G F-β1水平明显高于健康对照组,与H B V-D N A荷载量呈明显的正相关[20]㊂进一步研究发现,T G F-β1与C H B抗病毒药物治疗的实际疗效相关,目前临床常用的抗病毒药物,如阿德福韦酯及恩替卡韦等,均可引起H B V-D N A滴度明显下降,进而使T G F-β1水平显著降低[21],充分证实了T G F-β1水平可作为反映C H B患者抗病毒治疗效果以及机体炎症因子平衡状态的一项重要指标㊂L i等[22]为探讨炎症细胞因子与C H B发生㊁发展的关系,选取H B V包膜抗原(H B e A g)阳性患者250例进行研究,测定患者入院时的血清学指标和T G F-β水平,结果发现,T G F-β是C H B的独立影响因素㊂研究发现,乙肝病毒x蛋白(h e p a t i t i sBv i r u sx p r o t e i n,H B x)可以通过与S m a d4的直接作用激活T G F-β途径[23],而S m a d7在抗病毒治疗成功后炎症消退的过程中被表达上调[24]㊂后续仍需进一步的研究阐明T G F-β参与C H B发生㊁发展的具体机制㊂2.2 T G F-β及其信号通路与肝纤维化肝纤维化是机体对各种致病因素导致肝细胞慢性损伤进行功能修复时发生反应进而引起的慢性肝脏疾病㊂多种致病因素,如H B V㊁寄生虫㊁乙醇㊁药物㊁脂肪肝㊁自身免疫性疾病等,均可直接引起肝纤维化,并进一步形成肝硬化,甚至肝癌[25]㊂其中涉及的重要机制是,肝星状细胞(h e p a t i c s t e l l a t e c e l l s,H S C s)激活转变为肌成纤维细胞(m y o f i b r o b l a s t,M F B),导致胶原蛋白合成增多,并过量聚积㊂多种信号通路参与了肝纤维化的发生,其中在正常肝组织中表达较低而在肝组织受损时被激活且表达增加的T G F-β被认为是肝纤维化发生的关键因子㊂在正常肝脏中,H S C s 以静止的非增殖状态存在㊂在急性和慢性肝损伤期㊃37㊃‘临床荟萃“2022年1月20日第37卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2022,V o l37,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.间,E C M中的T G F-β被激活,并在各种细胞中表达和释放㊂这种情况下,T G F-β的一个重要靶点是诱导激活并转化为M F B的H S C s,具体机制包括细胞内维生素A的丢失㊁成纤维细胞形状的适应以及收缩㊁增殖和迁移表型的形成等[26]㊂E C M主要来源于激活的H S C s㊁骨髓源性纤维细胞㊁发生上皮间质转化(e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l t r a n s i t i o n,E MT)的肝细胞和发生E MT的胆管细胞㊂正常肝脏中的E C M 处于生成和降解平衡,当发生肝损伤时,肝脏愈合反应使E C M沉积过多而导致纤维瘢痕增生最终发生肝纤维化[27]㊂进一步研究证明,T G F-β1可通过上调主要E C M蛋白(如纤维连接蛋白和胶原)㊁整合素㊁基底膜蛋白(如层黏连蛋白㊁Ⅳ型胶原蛋白和巢蛋白)的表达使E C M增多;在调节E C M功能方面, T G F-β1可在伤口愈合反应中诱导E C M中肌腱蛋白表达,该蛋白在正常肝组织中几乎不表达,但在纤维化肝组织内可促进细胞的迁移和增殖[28]㊂下游分子S m a d3被认为是T G F-β活化H S C s 导致纤维化的主要介质㊂研究表明,S m a d3和维生素D受体(v i t a m i n Dr e c e p t o r,V D R)存在关联, T G F-β信号在H S C s的全基因组V D R结合位点(V D R顺反子)中产生再分配,通过T G F-β介导的染色质重塑,促进V D R与S m a d3依赖性靶基因启动子的结合,从而使纤维形成,基于这一机制,V D R配体可抑制T G F-β诱导的H S C s激活,并消除肝纤维化[29]㊂相关研究表明,S m a d7对T G F-β负性调节作用机制为通过上调D N A甲基化转移酶1(D N A m e t h y l t r a n s f e r a s e1,D NMT1)的表达介导对S m a d7表观遗传的抑制,从而促进T G F-β介导的纤维化[30]㊂肝纤维化时,S m a d2㊁S m a d3被强烈激活,并且S m a d3是导致纤维化的关键因素㊂S m a d4与S m a d3相互作用并参与下游促纤维化靶基因的转录,而S m a d7以两种不同的方式负调控T G F-β/ S m a d s信号㊂一种是S m a d7与TβR-Ⅰ结合以阻止S m a d2/3的磷酸化,另一种是S m a d7将泛素连接酶E3㊁S m a d泛素化调节因子招募到S m a d2,TβR-Ⅰ泛素化并降解这两种蛋白质[31]㊂S m a d s正负信号之间的不平衡可能在肝纤维化的发展中起着至关重要的作用㊂大多抗纤维化药物通过T G F-β/S m a d s信号通路发挥作用,例如,在肝纤维化大鼠模型中,厚朴酚可抑制T G F-β/S m a d s信号通路的活化,有效逆转肝损伤;强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼可降低T G F-β1水平,抑制炎性因子的释放,抑制四氯化碳诱导的肝纤维化,发挥潜在的抗纤维化作用[32-33]㊂此外,在人源及鼠源纤维化肝组织中,存在10-11易位蛋白3(t e n-e l e v e n t r a n s l o c a t i o n3,T e t3)表达,T e t蛋白属于一种新的D N A脱甲基酶,在癌症的进展中发挥重要作用,但对其在肝纤维化中作用和机制知之甚少㊂X u等[34]研究发现,T e t3和T G F-β1在肝细胞中存在正反馈,T e t3表达增加,促进T G F-β1的表达上调,诱导H S C s分化为M F B,抑制T e t3/T G F-β1信号通路可以减轻小鼠肝纤维化,证明T e t3和T G F-β1是肝纤维化的重要决定因素㊂因此,深入研究T G F-β/S m a d s信号通路上下游的调控机制有助于更好地研发靶向抗肝纤维化药物㊂但由于T G F-β的生物学功能广泛,目前发现的靶向药物不良反应显著,已超出了治疗获益,T G F-β及其信号通路在肝纤维化中的作用仍需更进一步深入研究㊂2.3 T G F-β及其信号通路与肝癌 T G F-β作为人体免疫系统的多功能调节者,可控制细胞和组织分化,并维持机体平衡,与肝癌的发生㊁发展密切相关[35]㊂肝癌的演变过程是一个多步骤进展的过程,大多数肝癌都发生在C H B或者肝硬化后㊂T G F-β及其信号通路在肝癌发生㊁发展的各个阶段均发挥关键作用,在肝癌细胞和周围肿瘤基质之间发挥直接介导作用㊂有研究发现,T G F-β1在肝癌组织中过表达[36],与宋培军等[37]研究结果一致㊂进一步研究表明,T G F-β1水平与肝癌进展和不良治疗结果直接密切相关[38]㊂在肝癌发生早期,T G F-β可以对肝细胞的增殖㊁分化产生明显抑制作用;在肝癌后期则显著促进E C M的形成㊁E MT及肿瘤的恶性浸润, T G F-β信号通路通过各种方式,如充当自分泌或旁分泌生长因子,诱导机体微环境发生改变,使之朝促进肝癌发展的方向进展[39]㊂T G F-β也会引起肿瘤细胞可塑性的改变,从而赋予移行性肿瘤起始细胞(t u m o r-i n i t i a t i n g c e l l,T I C)的特性,进一步促进肝癌的发展[40-41]㊂T G F-β信号通过多种通路影响肝癌的发生㊁发展,其中最重要的信号通路是S m a d s通路㊂研究证实,在肝癌发生㊁发展的过程中,T G F-β在病程早期发挥抑制肿瘤进展作用,而到病程后期则转变为促进恶性肿瘤细胞增殖㊁浸润的作用,并由S m a d s通路介导[42]㊂T G F-β生物学作用广泛,其在肝癌中的生物学作用却并不常见㊂要想有效利用肝组织中的T G F-β转导途径,需要更好地理解其在肝组织中的复杂作用,包括对不同类型肝细胞的多种作用㊂尽管T G F-β及其信号通路的作用尚未完全明确,但控制T G F-β及其信号通路仍被认为是一种延缓肝癌进展的好方㊃47㊃‘临床荟萃“2022年1月20日第37卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2022,V o l37,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.法[43-44]㊂进一步深入研究T G F-β/S m a d s通路在肝癌治疗中的作用及机制可为有效防治肝癌的早期发生及提高后续治疗效果提供理论基础㊂2.4 T G F-β及其信号通路与肝棘球蚴病随着对各种寄生虫治疗方法的不断改进,华支睾吸虫㊁肝片形吸虫㊁肝毛细线虫所引起的各种肝脏疾病的发病率已经明显下降,相关的医学报道相对较少㊂但是,我国西部地区棘球蚴病发病率仍较高,应引起关注㊂棘球蚴病多发于人的肝脏,其次为肺㊁脑㊁骨,未及时治疗或长期治疗不当的肝泡型棘球蚴患者10~15年死亡率高达90%,肝囊型棘球蚴病死亡率为2%~ 4%[45]㊂棘球蚴侵入中间宿主后,在包囊及一些棘球虫体的黏液和分泌物联合作用下,使机体的免疫功能发生一系列变化,并对免疫系统造成严重损害,逐渐形成一种病理性的免疫逃避机制㊂棘球蚴病的自体抗原既可含有感染虫体㊁虫体细胞表面的自身代谢抗原,也可含有少量来自于感染虫体内部分泌物㊁排泄物㊁囊液的自身代谢抗原㊂这些免疫抗原可直接诱导人体宿主细胞产生各种免疫应答㊂T G F-β在肝棘球蚴病的发生㊁发展中发挥重要作用[46]㊂T G F-β在肝泡型棘球蚴病变组织和器官中明显升高,特别是在纤维化区域,提示T G F-β可能引起肝泡型棘球蚴患者组织器官的纤维化和E C M的过度沉积[47]㊂W a n g等[48]采用W e s t e r n b l o t㊁q R T-P C R和免疫组织化学方法检测肝泡型棘球蚴感染后第2~360天小鼠模型的TβR㊁下游S m a d s信号活化以及纤维化标记物的表达,结果显示,在泡球蚴小鼠中T G F-β㊁TβR及其下游S m a d s在肝周浸润和肝细胞内均有明显表达,再次验证T G F-β及其信号通路在肝泡型棘球蚴病中起着重要的免疫耐受和肝纤维化作用㊂Z h a n g等[49]研究证明,T G F-β的持续表达可能导致人自然杀伤细胞家族2成员D(n a t u r a l-k i l l e r g r o u p2m e m b e rD,N K G2D)的调节,进而抑制N K G2D依赖的细胞毒性㊂这种信号系统的异常可能是导致寄生虫逃避宿主免疫的机制之一㊂肝囊型棘球蚴病发生于中间宿主,但通过抑制T G F-β信号减轻肝囊型棘球蚴病变相关肝损伤的作用仍有待于进一步研究㊂有研究发现,联合应用T G F-β信号抑制剂和吡非尼酮可降低T G F-β信号通路相关蛋白的表达和胶原的生成[50]㊂说明T G F-β在减轻肝细胞衰老和恢复肝功能方面具有较高的潜力㊂目前关于肝棘球蚴病与T G F-β信号通路的研究不多,缺乏足够的理论支持,进一步研究T G F-β信号通路或能成为肝棘球蚴病相关性肝纤维化的治疗靶点㊂3小结综上,T G F-β及其信号通路在肝脏疾病发生㊁发展中起着至关重要的作用㊂由于T G F-β的生物学作用广泛,已研发的药品不良反应较大,进一步明确T G F-β及其信号通路在肝脏疾病中的具体作用机制,可筛选出与肝脏疾病相关的治疗靶点,为肝脏疾病的进一步研究提供更多理论支持㊂参考文献:[1] A s r a n iS K,D e v a r b h a v i H,E a t o nJ,e ta l.B u r d e n o fl i v e rd i se a s e s i n t h ew o r l d[J].JH e p a t o l,2019,70(1):151-171.[2] C a s e y G.D i s e a s e so f t h e l i v e r[J].N u r sN Z,2016,22(11):20-24.[3] Z h a n g Y E.N o n-s m a d s i g n a l i n gp a t h w a y s o f t h eT G F-βf a m i l y[J].C o l dS p r i n g H a r bP e r s p e c tB i o l,2017,9(2):a022129.[4] M o r i k a w aM,D e r y n c kR,M i y a z o n oK.T G F-βa n d t h eT G F-βf a m i l y:C o n t e x t-d e p e n d e n t r o l e s i nc e l l a n dt i s s u e p h y s i o l og y[J].C o l dS p r i n g H a r bP e r s p e c tB i o l,2016,8(5):a021873.[5]I s m a e e lA,K i m J S,K i r kJ S,e ta l.R o l eo ft r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-βi n s k e l e t a lm u s c l e f i b r o s i s:Ar e v i e w[J].I n t JM o l S c i,2019,20(10):2446.[6] B a i J,X i Q.C r o s s t a l k b e t w e e n T G F-βs i g n a l i n g a n de p i g e n o m e[J].A c t aB i o c h i m B i o p h y sS i n(S h a n g h a i),2018,50(1):60-67.[7]吴肖男,陈乐,王叶,等.T G F-β/S m a d s信号通路在妇科疾病中的作用机制及中医药干预的研究进展[J].中医药学报,2021,49(1):89-93.[8] M i y a z a w a K,M i y a z o n o K.R e g u l a t i o n o f T G F-βf a m i l ys i g n a l i n g b y i n h i b i t o r y S m a d s[J].C o l dS p r i n g H a r bP e r s p e c tB i o l,2017,9(3):a022095.[9] H a t aA,C h e nY G.T G F-βs i g n a l i n g f r o mr e c e p t o r s t oS m a d s[J].C o l dS p r i n g H a r bP e r s p e c tB i o l,2016,8(9):a022061.[10]范美玲,应苗法,赵蕊,等.T G F-β信号通路在纤维化疾病中的作用研究进展[J].解放军医学杂志,2020,45(11):1171-1177.[11] F i n n s o n KW,A l m a d a n iY,P h i l i p A.N o n-c a n o n i c a l(n o n-s m a d2/3)T G F-βs i g n a l i n g i n f i b r o s i s:M e c h a n i s m s a n d t a r g e t s[J].S e m i nC e l lD e vB i o l,2019,101:115-122. 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TGFβ1与Smad2／3在乳腺癌组织中的表达及意义

TGFβ1与Smad2／3在乳腺癌组织中的表达及意义目的研究TGFβ1与Smad2/3在乳腺癌组织中的表达，揭示其在乳腺癌中的信号转导通路。

方法应用免疫组化SABC法检测62例乳腺癌组织中TGFβ1与Smad2/3的表达情况，利用SPSS19.0统计学软件分析TGFβ1与Smad2/3的差异性及相关性。

结果TGFβ1与Smad2/3在乳腺癌组织中呈高表达，阳性表达率依次为69.35%（43/62）和40.32%（25/62）。

TGFβ1与Smad2/3在乳腺癌组织中的表达与年龄无关，TGFβ1与Smad2/3在组织学分级、病理学分类、TNM分期方面差异均有统计学意义（P＜0.05）。

TGFβ1与Smad2/3在乳腺癌组织中的表达呈正相关（r=0.261，P＜0.05）。

结论乳腺癌的发生可能与TGFβ1及Smad2/3信号转导途径发生异常，致使下游信号Smad2/3突变，增加瘤细胞与细胞外基质的相互作用、抑制免疫系统、增加血管形成等机制促进乳腺癌的浸润和转移有关。

标签：乳腺癌；TGFβ1；Smad2/3；相关性转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGFβ）是一族能引起细胞产生表型变化、具有多种生物学功能的蛋白多肽，可调节多种正常细胞或瘤细胞的生长分化。

目前研究[1，2]表明：TGFβ/Smads信号途径不仅在细胞及生物体生长和发育过程中起重要作用，而且与人体肿瘤的发生、发展有密切关联。

TGFβ/Smads信号转导途径中一旦发生异常就可引起信号转导紊乱，从而导致肿瘤的发生[3]。

所以探讨TGFβ1与Smad2/3在乳腺癌组织中的表达，有利于揭示其在乳腺癌中的信号转导通路。

1 资料与方法1.1 一般资料选取阜新市中心医院2004～2014年间62例乳腺癌存档标本。

患者年龄27～78岁，平均49岁。

组织学分级按照Elston等[4]提出的Bloom-Richardson分级（即Nottingham分级），对每例乳腺癌组织从腺管形成、核分裂数和癌细胞异型性3个方面进行评分，按所得总分进行分级：3～5 分为Ⅰ级，6～7 分为Ⅱ级，8～9分为Ⅲ级，Ⅰ级14例，Ⅱ级25例，Ⅲ级23例。

癌症免疫治疗中的肿瘤微环境免疫调控机制研究

癌症免疫治疗中的肿瘤微环境免疫调控机制研究癌症免疫治疗是近年来受到广泛关注的研究领域。

随着对肿瘤微环境免疫调控机制的深入了解，越来越多的免疫治疗方法被开发出来。

本文将介绍肿瘤微环境免疫调控机制的研究进展，并探讨其在癌症免疫治疗中的应用。

一、肿瘤微环境肿瘤微环境是指肿瘤细胞周围的细胞、细胞外基质和信号分子的集合体。

它与肿瘤细胞密切相连，对肿瘤生长、转移和免疫逃逸发挥着重要的作用。

肿瘤微环境中的免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）对肿瘤的发展具有重要作用。

正常情况下，免疫细胞会识别并清除肿瘤细胞。

但是，当肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用时，肿瘤微环境可通过多种机制抑制免疫细胞功能，使其无法发挥抗肿瘤效应，从而为肿瘤细胞提供了存活的环境。

二、肿瘤微环境免疫调控机制1. 免疫抑制性细胞的产生和积聚肿瘤微环境中会产生大量的免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Treg）、抑制性巨噬细胞（M2）、骨髓抑制性干细胞（MDSC）等。

这些免疫抑制性细胞可以通过诱导免疫细胞凋亡、抑制免疫细胞效应功能、抑制免疫细胞的迁移等机制，来减弱免疫反应，从而促进肿瘤的逃逸和生长。

2. 信号分子的释放和作用肿瘤微环境中会产生大量的信号分子，如肿瘤坏死因子（TNF）、间充质干细胞衍生因子（SDF-1）、转化生长因子β（TGF-β）等。

这些信号分子可以通过干扰免疫细胞的信号传导、抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制免疫细胞的运动等机制，来抑制免疫反应，从而为肿瘤细胞提供了一个逃逸和生长的环境。

3. 血管生成和肿瘤转移肿瘤微环境的血管生成是肿瘤转移的关键环节。

血管生成能够为肿瘤提供营养和氧气，同时也提供了肿瘤转移的通路。

肿瘤微环境中的血管形成需要多种信号分子参与，如血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）等。

这些信号分子可以通过促进血管生成、减少肿瘤细胞的凋亡、增加肿瘤细胞的转移等机制，进一步促进肿瘤的生长和转移。

三、癌症免疫治疗中的肿瘤微环境免疫调控机制癌症免疫治疗是指通过激活或增强免疫系统来治疗癌症。

肿瘤相关中性粒细胞在肝癌发生发展中的调控作用胡雷

胞，通过释放细胞因子促进肿瘤发生、发展和转移［１６］。研究［１７］癌微环境中存在肿瘤相关巨噬细胞、Ｔｒｅｇ和多种细胞因子等，
表明肝癌患者Ｔｒｅｇ的水平明显增加，其与肿瘤细胞的侵袭性密可能会影响免疫治疗的抗肿瘤活性，系统干预和综合治疗可能切相关。免疫系统是一个重要的网络，如果想获得很好的靶向会获得满意的疗效。随着对肿瘤微环境的深入了解，开发针对
瘤疗法。然而，对于中性粒细胞的过度杀伤，可导致免疫抑制，ＮＬＲ水平与预后呈负相关，术前ＮＬＲ水平为其独立预后因素。
因为中性粒细胞是人体防御感染所必需的。因此，阻断特定的研究表明术前ＮＬＲ与肝细胞癌患者的预后显著相关［２２］。综上
中性粒细胞群，尤其是ＴＡＮ，可以促进肿瘤消退或抑制其转移所述，ＮＬＲ是肝癌患者预后评判的理想生物标志物。
细胞可分泌炎症、免疫调节和血管生成因子，包括中性粒细胞
弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）、血管内皮生长因子
（ＶＥＧＦ）和肝细胞生长因子［１１］，它们可以反映旁分泌对肿瘤微
环境的影响。“Ｎ１”中性粒细胞可通过产生ＴＮＦα、细胞间黏附分子（ＩＣＡＭ）、ＲＯＳ和降低精氨酸酶表达而表现出增加的细胞
毒性和降低的免疫抑制力。相反，“Ｎ２”中性粒细胞可通过表达精氨酸酶、ＭＭＰ－、９ＶＥＧＦ和多种趋化因子（包括ＣＣＬ２、ＣＣＬ５
：，，ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｋｅｅｐｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓａｎｄｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅｈａｓｄｉｆｆｉｃｕｌｔｉｅｓｉｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｐｏｏｒｔｒｅａｔ
，ｍｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｄｅｓｃｒｉｂｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｕｍｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆ

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这些细胞的聚集、激活和功能方面发挥了重要作用。
本文对ＴＧＦ—Ｂ在肿瘤免疫微环境中的相关作用及
研究进展进行综述。
一、Biblioteka ＴＧＦ—Ｂ与肿瘤免疫微环境
殖和活化，还可以招募ＭＤＳＣｓ，加强ＴＧＦ—Ｂ信号在
期ＴＧＦ—Ｂ不仅不能促肿瘤还是有效的肿瘤抑制剂。作为一个非常有效的免疫抑制因子，ＴＧＦ—Ｂ可以直接或间接作用于免疫细胞，诱导其功能不全或直
节免疫抑制网络的细胞亚群包括：肿瘤相关巨噬细胞
（ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ＴＡＭｓ）、树突状细胞
（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌ，ＤＣ）、调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ）、髓系抑制性细胞（ｍｙｅｌｏｉｄｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ
肿瘤微环境中的促癌作用。二、ＴＧＦ一１３在肿瘤免疫微环境中的作用１．ＴＧＦ—Ｂ诱导ＴＡＭｓ和ＴＡＮ极化：ＴＡＭｓ是肿瘤免疫微环境的重要组成部分，起源于血液中单核细
１９８１年从小鼠肉瘤病毒转化而来的Ｃ３Ｈ／
ＭＣＡ一５８细胞系无血清培养液中分离出了ＴＧＦ—Ｂ。
目前研究发现，哺乳动物中存在ＴＧＦ一１３１、ＴＧＦ—Ｂ２、
ＴＧＦ—Ｂ３这３种ＴＧＦ—ｐ的异构体，含量最高、表达
最多的亚型是ＴＧＦ—Ｂ１。肿瘤的发展与转移以及患者存活率降低主要是由于ＴＧＦ—Ｂ的过量表达。伴随着肿瘤细胞不再对ＴＧＦ—Ｂ的生长抑制产生应答
的主要调控因子，ＴＧＦ—Ｂ可抑制多种免疫细胞在肿瘤组织中增殖分化，表现为诱导肿瘤相关巨噬细胞和ＴＡＮ极化，阻断树突状
细胞的成熟，促进调节性Ｔ细胞的产生，还可以募集髓系抑制性细胞，加强ＴＧＦ—ｐ信号在肿瘤微环境中的促癌作用。因此抑制ＴＧＦ—Ｇ的功能，重建抗肿瘤免疫环境将成为治疗肿瘤的一个重要策略。本文对ＴＧＦ—ｐ在肿瘤免疫微环境中的相关作用及研
可抑制多种免疫细胞在肿瘤组织中增殖分化，表现为：诱导ＴＡＭｓ和ＴＡＮ（ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ）极化，阻断ＤＣ成熟，促进Ｔｒｅｇ的产生，抑制Ｔ细胞的增
瘤细胞赖以生存的复杂的综合内环境，被视为肿瘤
“ 第七大标记性特征 ” 的免疫微环境作为肿瘤微环境重要组成部分 ¨ 。肿瘤之所以能在人体内快速发展甚至转移主要依赖于肿瘤免疫逃逸，而ＴＧＦ—Ｂ是肿瘤免疫逃逸的主要调控因子。肿瘤免疫微环境中调
细胞）可以分泌大量的ＴＧＦ—ｐ，当ＴＧＦ—ｐ与受体Ｔ３１Ｒ１Ｉ结合后便能启动经典Ｓｍａｄ和非Ｓｍａｄ信号通路。ＴＧＦ—Ｂ发挥促进肿瘤的生长与转移的作用是在肿瘤已经形成之后，ＴＧＦ—Ｂ的免疫抑制作用帮助肿瘤逃避了正常机体的免疫监视功能，而在肿瘤早
・
特别关注・
ＴＧＦ—Ｉ３；在肿瘤免疫微环境中的作用及研究进展
张亚楠季旭明韩晓春王媛王世军
摘要肿瘤免疫微环境被视为肿瘤 “ 第七大标记性特征” ，肿瘤免疫逃逸与肿瘤发生和转移密切相关。作为肿瘤免疫逃逸
ｃｅｌｌ，ＭＤＳＣ）和自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ，ＮＫ）。作为具有免疫抑制作用的ＴＧＦ—Ｂ在调节
接凋亡，从而使得机体免疫功能低下。同时ＴＧＦ—Ｂ
究进展进行综述。关键词ＴＧＦ—Ｂ肿瘤免疫微环境肿瘤相关巨噬细胞调节性Ｔ细胞髓系抑制性细胞文献标识码ＡＤ０Ｉ１０．１１９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５４８Ｘ．２０１７．０４．００３
中图分类号Ｒ３６
肿瘤微环境（ｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ＴＭＥ）是肿
上皮一间充质转化速度，使得癌细胞的浸润和转移更
加容易。肿瘤细胞和间质细胞（包括免疫细胞和成纤维