肿瘤干细胞学说与肝癌的相关研究进展.
肝癌的肿瘤干细胞与靶向治疗
肝癌的肿瘤干细胞与靶向治疗肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下。
尽管在过去几十年里，治疗手段有了显著的进展，但肝癌的存活率仍然较低。
这主要是因为肝癌中存在着一种特殊类型的细胞，即肿瘤干细胞（tumor-initiating cells, TICs），它们具有强大的自我更新和分化能力，能够耐受多种治疗方式，并引发肿瘤的复发和转移。
因此，针对肝癌干细胞进行靶向治疗已成为当前研究的热点。
一、肝癌干细胞的特性肝癌干细胞是一种极少数的癌细胞亚群，具有自我更新和多向分化能力。
它们能够通过无限的增殖和分化，使肿瘤长期存在。
同时，肝癌干细胞还具有抗药性，使得现有的治疗手段难以对其产生有效影响。
研究发现，肝癌干细胞在肝癌的早期形成和复发中起着重要的促进作用，因此，深入了解肝癌干细胞的特性和机制对于肝癌的治疗具有重要意义。
二、肝癌干细胞的起源关于肝癌干细胞的起源，目前存在着一些争议。
一种观点认为，肝癌干细胞来源于正常肝组织中的干细胞，这些干细胞在发生突变后产生了肝癌干细胞。
另一种观点认为，肝癌干细胞来源于癌组织中的普通癌细胞，这些癌细胞在逆向分化的过程中获得了干细胞的特性。
无论哪种观点，都表明肝癌干细胞是肝癌恶性进展的重要推动力。
三、肝癌干细胞的靶向治疗1. 阻断自我更新能力肝癌干细胞的自我更新能力是其长期存在和复发的关键。
因此，阻断肝癌干细胞的自我更新能力已成为一种重要的靶向治疗策略。
研究人员通过寻找和靶向干扰调节肝癌干细胞自我更新的信号通路，如β-连环腺苷酸受体通路、信号转导和转录激活因子3（STAT3）等，从而抑制肝癌干细胞的增殖和分化，达到治疗肝癌的效果。
2. 干扰分化能力肝癌干细胞具有分化为不同类型细胞的能力，这使得其能够逃避免疫系统的攻击，并更好地适应肝癌的复杂的微环境。
因此，干扰肝癌干细胞的分化能力也是一种重要的靶向治疗策略。
研究人员通过调控干细胞相关因子（如Oct4、Sox2等）和信号通路，如Wnt/β-catenin等，探索抑制肝癌干细胞分化的新途径，以达到治疗肝癌的目的。
肿瘤干细胞与肝癌干细胞相关研究进展
和分化的过程。 2 肿瘤干细胞存在的证据 2. 1 肿瘤干细胞学说的提 出 许多肿瘤移植动物实验表明， 只有当注射肿瘤细
胞数大于106时才能在局部形成肿瘤， 由此产生了两 种肿瘤形成学说， Stochastic 学说与 Hierarchy 学 即 说。Stochasti。 学说认为所有肿瘤细胞是功能同质
于当时实验技术等的限制未对其进行分离纯化。最
近， Al-Hajj 等[31通过特异性的细胞表面标志率先在
人乳腺癌中分离纯化出乳腺癌干细胞( breast cancer
也有惊人的相似， 因为肿瘤本身就可以看作一种自 我
更新失调造成的疾病。两者之间的密切关系表明， 肿 瘤祖细胞能够发生一个类似于正常干细胞 自我更新
第 29 卷
2 0 0 8， 年
吉 林 医 药 学 院 学 报
Jour al of Jilin n Medical Col ege l
V ol . 2 9
No. 1 20 08
—
37 —
文章编号:1673-2995( 2008)01- 037- 3 0 0
综 述
肿瘤干细胞与肝癌干细胞相关研究进展 Research of tumor stem cells and hepatocar cinoma stem cells
的， 每个肿瘤细胞都有再形成肿瘤的能力， 但其进人 细胞周期增生分裂是由一些低概率的随机事件控制
的点 。 观川
1 肿瘤千细胞与正常干细胞的相似性
的;而Hierarchy 学说认为， 肿瘤细胞在功能上存在很 大的异质性， 只有极小部分肿瘤起源细胞( tumor-ini-
15C， 是肿瘤中非常少数的、 具有不明确的增殖 潜能并推动肿瘤形成和生长的一类特殊的细胞群。 许多研究发现， 和正常干细胞有很多类似的地 TSC 方， 它们都具有很强的增殖能力和产生新组织( 恶性 组织和正常组织) 的能力， 干细胞的增殖具有自稳定 性， 一般一个干细胞产生一个子代干细胞和一个特定 分化细胞， 其干细胞数目 保持恒定。 肿瘤细胞也能无 限增殖， 但其生长不受控制; 肿瘤和正常组织都包含 不同类型细胞的组合， 它们都具有不同的表型特征和 不同的增殖能力， 在肿瘤中存在的一些异质性就是证 明;此外， 和正常干细胞在 自我更新调节机制上 TSC
抗肿瘤干细胞药物的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤干细胞药物的研发现状与未来趋势分析癌症，这个让人闻之色变的疾病，一直是医学界努力攻克的难题。
而肿瘤干细胞，作为癌症的“种子”，其研究进展直接关系到抗肿瘤药物研发的未来走向。
咱们就从理论角度深入剖析一下抗肿瘤干细胞药物研发的现状和未来发展趋势，力求用大白话把那些高大上的科学原理讲得通俗易懂，让你我这样的普通人也能一窥门径。
一、肿瘤干细胞的理论基础1. 肿瘤干细胞的概念简单来说，肿瘤干细胞就像是癌细胞中的“超级英雄”，它们拥有自我更新和分化成其他癌细胞的超能力。
这些细胞数量虽少，但作用巨大，它们是肿瘤生长、复发和转移的关键所在。
想象一下，如果我们能精准地定位并消灭这些“超级英雄”，那癌症治疗岂不是事半功倍？2. 肿瘤干细胞的特性肿瘤干细胞有几个显著的特点：一是它们的“不死之身”，即极强的致瘤性，只需少量便能维持肿瘤的持续生长；二是它们的“变形记”，能够分化成多种癌细胞，适应不同的环境；三是它们的“隐身术”，在体内不易被免疫系统识别，为治疗增加了难度。
二、抗肿瘤干细胞药物的研发现状1. 现有药物的局限性目前市场上的抗肿瘤药物，大多针对的是快速分裂的癌细胞。
但问题在于，肿瘤干细胞往往分裂速度较慢，甚至处于休眠状态，这让传统药物难以奏效。
这就好比用大炮打蚊子，不仅效果不佳，还可能伤及无辜。
2. 新靶点的探索为了打破这一僵局，科学家们开始寻找新的靶点。
比如，针对肿瘤干细胞表面的特异性标记物，开发能够精准识别并杀伤这些细胞的药物。
这就好比为大炮装上了智能瞄准镜，让治疗更加精准高效。
三、数据统计分析在药物研发中的应用1. 药物筛选效率的提升通过大数据分析和机器学习技术，我们可以对海量的化合物进行快速筛选，找出最有潜力成为抗肿瘤干细胞药物的候选者。
这大大提高了药物研发的效率，缩短了上市时间。
2. 临床试验数据的深度挖掘临床试验是药物研发的重要环节。
通过对试验数据的深入挖掘，我们可以了解药物在不同人群中的疗效差异，以及潜在的副作用和风险。
癌症干细胞与肿瘤发生的关系研究
癌症干细胞与肿瘤发生的关系研究近年来，癌症一直是全球范围内最为严重的健康问题之一。
然而，仍有很多关于癌症发生机制的未知之处，特别是与癌症干细胞有关的领域。
癌症干细胞是一小部分能够自我更新和分化成多种细胞类型的细胞，并被认为是导致肿瘤发生和复发的核心原因之一。
本文将探讨癌症干细胞与肿瘤发生之间的关系，并综述相关研究成果。
一、癌症干细胞的特点癌症干细胞具有多重特征，使其在肿瘤发生和进展中发挥关键作用。
首先，它们具有自我更新能力，能够生成相同类型的干细胞，并维持肿瘤的生长。
其次，它们可以分化为各种类型的癌细胞，从而构建肿瘤的细胞多样性。
最后，癌症干细胞还具有耐药性，能够抵抗常规化疗药物的杀伤作用，导致肿瘤复发和转移。
二、癌症干细胞与肿瘤发生的关联癌症干细胞与肿瘤的发生密切相关。
研究表明，癌症干细胞能够通过自我更新和分化形成肿瘤，并且具有较高的增殖和生存能力。
此外，癌症干细胞可以在良性肿瘤转化为恶性肿瘤的过程中发挥重要作用。
因此，研究癌症干细胞的特性和调控机制，对于理解肿瘤的发生和治疗具有重要意义。
三、癌症干细胞的形成机制癌症干细胞的形成是一个复杂的多步骤过程，涉及多个信号通路和分子调控机制。
首先，突变的基因能够激活肿瘤干细胞相关的转录因子，从而促进正常细胞的转化为癌症干细胞。
其次，干细胞因子的存在能够维持和扩增癌症干细胞群体，并促进其分化为多种细胞类型。
最后，肿瘤微环境中的各种信号分子和细胞可以相互作用，影响癌症干细胞的增殖和生存能力。
四、癌症干细胞与肿瘤治疗的挑战癌症干细胞的存在给肿瘤治疗带来了巨大的挑战。
由于其对常规化疗药物的耐药性，单纯通过化疗难以完全根除癌症干细胞，从而导致肿瘤复发和转移。
此外，癌症干细胞的异质性和多能性使得寻找一种靶向治疗策略变得十分困难。
因此，需要进一步研究癌症干细胞的调控机制，并探索新的治疗策略，以提高肿瘤的治疗效果。
五、癌症干细胞研究的前景和展望尽管癌症干细胞的研究面临着多个难题，但也给肿瘤治疗带来了新的机遇。
干细胞在肝脏再生和肿瘤发生中的作用及其治疗应用
干细胞在肝脏再生和肿瘤发生中的作用及其治疗应用干细胞是一类拥有自我更新和分化成不同细胞类型潜能的细胞群，具有广泛的应用前景。
其中，干细胞在肝脏再生和肿瘤发生中的作用备受关注。
在肝脏再生过程中，干细胞有望成为一种重要的治疗手段；而在肿瘤发生中，却可能会通过增殖和分化，促进肿瘤的形成和发展。
一、干细胞在肝脏再生中的作用及其治疗应用肝脏是一个重要的内分泌器官和代谢中心，肝脏损伤对人体健康有重要影响。
干细胞在肝脏再生中的应用，尤其是肝细胞干细胞，已成为肝脏疾病治疗的重要研究领域。
肝细胞干细胞是指一类可以自我更新并分化成各类肝细胞的未分化肝细胞。
这种干细胞被广泛认为是治疗肝病的理想选择，因为它们可以重建受损的肝组织、增加肝功能，从而促进肝脏恢复。
例如，肝移植是目前治疗肝病的主要方法之一。
但由于供体的有限和手术并发症的高风险，以及需要恶劣的免疫抑制药物维持患者的生存，肝移植一直受到限制。
相比之下，干细胞治疗无需大规模肝移植，而且治疗效果也远远优于常规药物治疗。
干细胞在肝脏再生中的应用已经在动物实验中得到了较好的效果。
通过移植干细胞，可以恢复损伤的肝细胞以及增加肝细胞数量，从而促进肝脏再生。
此外，干细胞介导的再生还可以在体外实现，并且与患者完全契合，大大提高了移植的成功率。
二、干细胞在肝癌中的作用及其治疗应用除了在肝脏再生中的应用外，干细胞也被广泛研究了在肝癌发生中的作用。
肝癌是一种高度恶性的肿瘤，目前常规的化疗、放疗和手术治疗难以治愈高度侵袭性的肝癌。
传统的治疗方法已经遇到瓶颈，因此需要更有效和非侵入性的治疗方法。
干细胞在肝癌研究中的重要作用，是由于它们具有能够自我更新和分化成多种细胞类型的特性。
肝癌来源于肝细胞、胆管上皮细胞或其他干细胞，认识不断进步使得设计基于干细胞的抗癌治疗成为可能。
例如，研究人员已经发现一种称为“细胞诱导干细胞”的技术，可以将正常细胞诱导为具有干细胞相似性的细胞。
这些细胞具有能够分化为肝细胞的潜能，被认为是治疗肝癌的一种新方法。
肝癌的基础研究和临床试验进展
肝癌的基础研究和临床试验进展近年来，肝癌成为全球范围内一种较为常见且危害严重的恶性肿瘤。
为了更好地了解肝癌的病因、发展机制以及提高其治疗效果，科学家们进行了大量的基础研究和临床试验。
本文将介绍肝癌在基础研究和临床试验方面的最新进展。
基础研究部分：1. 遗传变异的研究：科学家们通过对肝癌患者基因组的研究，发现了与肝癌形成和发展密切相关的关键基因。
这些基因在肝癌的发生中扮演着重要角色，包括肿瘤抑制基因的失活以及激活癌基因等。
这一领域的研究为肝癌的早期预警及个体化治疗提供了重要依据。
2. 肿瘤微环境研究：肿瘤微环境包含了肝癌细胞、细胞外基质和免疫细胞等多种组成部分，它们相互作用影响肝癌的发展和转移。
科学家们正探索肿瘤微环境的组成与功能，研究其中的分子调控机制，并寻找干预肿瘤微环境的方法，以阻断肝癌的进展。
3. 肝癌干细胞研究：肝癌干细胞是一小部分肝癌细胞中具有自我更新和多向分化潜能的细胞群体。
它们在肝癌的发展和药物耐药性中起重要作用。
科学家们发现肝癌干细胞的表型特征，并探索干细胞相关通路的调控机制，以期开发新的靶向治疗策略。
临床试验部分：1. 肝癌的早期诊断：早期诊断对于肝癌的治疗和预后至关重要。
目前，一些新型的肿瘤标志物检测方法以及影像学技术的发展，如肝癌特异性造影剂、磁共振技术、超声引导等，为肝癌早期诊断提供了更加敏感和准确的手段。
2. 新药研发与治疗策略：针对肝癌的各种新药和治疗策略正在不断研发和优化。
这些包括免疫治疗、靶向治疗、基因治疗、放射治疗等多种手段。
临床试验不仅验证新药的安全性和有效性，还进一步优化治疗方案，提高患者的生存率和生活质量。
3. 肝移植与肝癌：对于肝癌晚期患者，肝移植是有效的治疗手段之一。
然而，由于供体短缺和肿瘤复发的风险，肝移植尚存在一定的局限性。
临床试验的目的是探索更好的肝移植方案，如靶向治疗辅助肝移植、活体肝移植等，以提高肝癌患者的治疗效果。
结语：肝癌的基础研究和临床试验正在不断取得新进展，从基因级别到个体化治疗，为肝癌的防治工作带来了新的希望。
CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展
CXCL17调控肝细胞癌发生发展的作用机制研究进展摘要：恶性肿瘤中发病率、病死率较高之一的肝细胞癌，其非手术治疗整体效果不佳。
CXCL17作为目前最后被发现的 CXC 家族趋化因子，当前随着CXCL17受体以及相关功能的不断研究，发现其在干细胞癌中具有一定的调控作用。
关键词：CXCL17；肝细胞癌；作用机制1.原发性肝癌发病机制常见的恶性肿瘤为原发性肝癌（HCC），HCC在亚洲发病较高。
乙型肝炎病毒整体发病率高，能够进展为肝硬化[2]。
在持续的HBV感染中，HCC的主要发病过程为肝炎-肝硬化-肝癌，称为肝癌三部曲。
HBV感染中炎性免疫反应中能够导致其发生。
在肝细胞的研究进展中，趋化因子具有关键作用。
CXC族趋化因子配体17（CXCL17）作为一个和黏膜相关的内环境稳定趋化因子，对于血管具有良好的调控作用。
本文通过对CXCL17和肝细胞的相关研究进行综述，对其临床应用及机制进行总结。
2.CXCL17结构和功能2.1CXCL17结构作为一种多功能分泌蛋白，编码基因位于19号染色体上，该序列具有CXC 亚家族蛋白质的趋化特征。
CXCL17前体蛋白能够从氨基末端结构中去除氨基酸，在翻译后进行切割，在这一过程中能够产生成熟蛋白-CXCL17，成熟的CXCL17对巨噬细胞的趋化作用更强[1]。
2.2CXCL17的功能CXCL17还有抗菌抗炎作用,且在粘膜中恒定表达,推测其在维持粘膜的无菌性中起一定作用。
CXCL17与VEGF相关，在实体肿瘤中通过促进血管的生成而促进肿瘤的生长。
当前CXCL17和肿瘤的发生、发展具有一定的相关性。
CXCL17在不同的肿瘤细胞中发挥的作用不同，在胰腺肿瘤中却通过抗肿瘤免疫等作用进而抑制肿瘤的发生[2]。
3.CXCL17和肝细胞癌肝细胞癌的发生、发展、转移是共同作用的结果。
在肝细胞癌的靶点治疗上，肝细胞具体的作用机制知之甚少，瘤趋化因子至少具有以下作用：第一，肿瘤中控制免疫、炎症细胞的浸润。
肿瘤干细胞研究进展_胡博
中 图 分 类 号 Ｒ７３０．２１ 文 献 标 识 码 Ａ
Hale Waihona Puke Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ＨＵ Ｂｏ１ ＳＵＮ Ｄｉｎｇ２ ＸＵ Ｙａｎｇ１ １．Ｌｉｖｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２，Ｃｈｉｎａ；２．Ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｏｏｃｈｏｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｕｚｈｏｕ ２１５０００，Ｃｈｉｎａ
中 国 临 床 医 学 ２０１３ 年 ２ 月 第 ２０ 卷 第 １ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１３．Ｖｏｌ．２０，Ｎｏ．１
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肿瘤干细胞研究进展
·综述·
胡 博１ 孙 鼎２ 徐 泱１ （１．复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肝 癌 研 究 所 ，上 海 ２０００３２；２．苏 州 大 学 附 属 第 一 医 院 ，江 苏 苏 州 ２１５０００）
基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 （编 号 ：８１０７１６６１） 通 讯 作 者 徐 泱 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒｘｕｙａｎｇ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ
ＣＳＣ 理论认为，肿瘤起 源 于 少 数 具 有 自 我 更 新 能 力 和多向分化潜能的 ＣＳＣ，在 众 多 实 体 瘤 中 皆 有 ＣＳＣ 存在的可能，目 前 这 一 观 点 得 到 了 广 泛 认 可。 现 已 在血液系统肿瘤、脑 肿 瘤、乳 腺 癌 肿 瘤、前 列 腺 癌 肿 瘤、结肠癌肿瘤、胰 腺 癌 肿 瘤 等 中 证 实 了 ＣＳＣ 的 存 在。
肝癌干细胞样的自 我 更 新 和 分 化 能 力，因 此 具 有 作 为候选 ＬＣＳＣｓ标 志 物 的 重 要 价 值。 除 存 在 于 正 常 成人肝细胞之外，ＥｐＣＡＭ 在胚 胎 肝 母 细 胞、胆 管 上 皮 、肝 干 细 胞 、癌 前 病 变 肝 组 织 的 肝 细 胞 及 肝 癌 细 胞 中均高度 表 达。 越 来 越 多 研 究 显 示，ＥｐＣＡＭ 在 细 胞增殖、迁移及有丝 分 裂 信 号 传 导 方 面 扮 演 着 重 要 角色。肝癌 ＥｐＣＡＭ＋细胞比 ＥｐＣＡＭ－细胞具有 更 强的成瘤及侵袭能力［１３］。Ｋｉｍｕｒａ等［１４］研究结果 表 明，ＥｐＣＡＭ ＋ 与 ＥｐＣＡＭ－肝 癌 细 胞 群 间 存 在 本 质 的生物学 差 异，ＥｐＣＡＭ＋ 细 胞 群 包 含 ＣＳＣ 样 的 高 度 致 瘤 性 细 胞。Ｙａｍａｓｈｉｔａ 等［１２］进 一 步 证 实，与 ＥｐＣＡＭ－ＡＦＰ－（ａ－ｆｏｅｔｏｐｒｏｔｅｉｎ）肝 癌 细 胞 相 比，Ｅｐ－ ＣＡＭ＋ＡＦＰ＋肝癌细胞对门静脉侵犯更加 常 见，使 患者生存 时 间 明 显 缩 短。 由 于 ＥｐＣＡＭ 是 Ｗｎｔ／β－ ｃａｔｅｎｉｎ通路的 靶 基 因，通 过 阻 断 Ｗｎｔ／β－ｃａｔｅｎｉｎ 通 路来抑制 ＥｐＣＡＭ＋ 肝 癌 细 胞 增 殖，将 为 治 疗 肝 癌 提供新的思路。 ２．４ 卵 圆 细 胞 抗 原 （ＯＶ６） 肝 卵 圆 细 胞 于 １９４４ 年 在大鼠 化 学 诱 导 癌 的 生 成 过 程 中 发 现。１９５６ 年， Ｆａｒｂｅｒ首次将其命名 为 卵 圆 细 胞。 其 体 积 较 小，细 胞 核 占 据 大 部 分 细 胞 质 ，呈 卵 圆 形 ，细 胞 质 嗜 碱 性 且 浅染，表现出未 分 化 细 胞 的 特 点。 卵 圆 细 胞 是 肝 脏 的 干 细 胞 ，具 备 多 向 分 化 潜 能 ，体 内 外 实 验 证 实 其 可 以分化为肝细胞、胆 管 细 胞、胰 腺 及 肠 型 上 皮 细 胞。 Ｙａｎｇ等 研 ［１５］ 究 表 明，肝 卵 圆 细 胞 能 表 达 卵 圆 细 胞 特异标志物 ＯＶ６，在 ＳＭＭＣ－７７２１ 细 胞 系 中 ＣＤ１３３ 表达的细胞仅 为 ０．１２ ％，几 乎 都 出 现 在 ＯＶ６＋ 亚 群细胞中，提示 ＯＶ６＋可以作为肝 癌 干 细 胞 的 标 志 物。将 ＯＶ６＋ＳＭＭＣ７７２１细胞植入 ＮＯＤ／ＳＣＩＤ 小 鼠体内后，可 以 形 成 较 大 肿 瘤，而 ＯＶ６－ 细 胞 则 不 能或只 能 形 成 很 小 的 肿 瘤。 此 外，需 要 ５０～１００ 倍 于 ＯＶ６＋的细 胞 浓 度 的 ＯＶ６－ 细 胞 才 能 在 ＮＯＤ－ ＳＣＩＤ 小鼠体内形成近似于 ＯＶ６＋ 所 形 成 的 肿 瘤 大 小。 ２．５ ＣＤ９０ ＣＤ９０又称 Ｔｈｙ－１，为免 疫 球 蛋 白 超 家 族中的分子量最小 的 成 员，是 一 种 分 子 量 为 ２５ ０００ ～３７ ０００的糖基磷脂 酰 肌 醇 锚 定 糖 蛋 白，主 要 表 达 于 造 血 干 细 胞 ，并 参 与 细 胞 与 细 胞 、细 胞 与 基 质 间 的 相互作用。Ｙａｎｇ等 研 ［１５］ 究显示，ＣＤ９０是肝 癌 ＣＳＣ 的候选标志物。从肝 癌 细 胞 系 中 分 离 的 ＣＤ９０＋ 细 胞能促进免疫缺陷小鼠体内肿瘤的形成与转移。作 为标 志 物，ＣＤ９０ 在 肝 干／祖 细 胞、小 鼠 乳 腺 ＣＳＣ 以 及原代培 养 的 ＣＤ１３３＋ 胶 质 母 细 胞 瘤 表 面 均 有 表 达。在所有肝癌标本及 ９０ ％ 以 上 的 肝 癌 患 者 血 样
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肿瘤干细胞学说与肝癌的相关研究进展作者：许刚作者单位：524001 广东湛江, 广东医学院附属医院肝胆外科肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，在我国每年大约有25万人死于肝癌，位居恶性肿瘤死亡率的第二位，是严重威胁人们健康乃至生命的恶性疾病。
目前对肝癌的治疗主要有手术、放疗、化疗及生物治疗等，总体治疗效果不佳。
近年肿瘤干细胞(tumor stem cells,TSC)学说备受人们关注，认为肿瘤起源于干细胞，肿瘤的生长是肿瘤中极少量肿瘤干细胞增殖的结果，只有消灭这些细胞才可能彻底治愈癌症。
该学说在对传统的肿瘤治疗方法提出严峻考验的同时也为我们提供了一种新的思路。
对肿瘤干细胞更好的理解无疑会引导癌症的基础和临床研究、人类肿瘤的分类和新的治疗方案进入一个新时代。
作者就肿瘤干细胞及肝癌干细胞的研究现状和对肝癌的治疗启示做一综述。
关键词：肿瘤干细胞肝脏1 干细胞与肿瘤干细胞的概念1.1 干细胞(stem cell)是一种未分化的细胞，具有无限增殖、自我更新和多向分化三大主要特点，根据发生学来源可分为胚胎干细胞(embryonic stem cell)和成体干细胞(adult stem cell)。
胚胎干细胞是指从受精卵发育到桑椹胚的最原始的一种干细胞，具有发育上的全能性，在理论上可诱导发育成机体中所有类型的细胞、组织或器官。
成体干细胞是指存在于已分化组织中的未分化细胞，这种干细胞能自我更新并分化形成该类型组织的细胞，主要参与生理更新、修复损伤破坏的细胞以维持组织的完整性。
目前发现干细胞可存在于大量组织及细胞中，如骨髓、外周血、胶质细胞、肌纤维、表皮基底层、胰岛、气管基地细胞、终末胆管细胞等[1]。
1.2 肿瘤干细胞概念的提出首先是基于肿瘤细胞和正常干细胞的相似性，即两者均具有无限增殖、多向分化和自我更新的能力。
早在19世纪就有病理学家曾观察到肿瘤组织与胚胎组织之间有某些相似性, 由他们的观察结果人们猜想静止的胚胎干细胞可能位于成熟组织里并且在活动期这些细胞可能获得产生癌症的能力。
从上世纪中后期开始研究者们进行了大量的实验研究(如对白血病、乳腺癌及脑瘤等的研究)证明肿瘤组织中并不是所有细胞都可形成转移瘤，而是其中少量的特殊细胞有这种功能，即肿瘤细胞组织具有异质性，这些特殊的细胞就是肿瘤干细胞,并且推论是肿瘤干细胞对肿瘤的增殖、转移和复发起决定性作用。
Weissman等[3]提出"肿瘤干细胞学说"，认为肿瘤组织由异质性的细胞群体组成,肿瘤组织中存在的一小部分具有干细胞性质的肿瘤干细胞具有无限的自我更新能力,可以产生与上一代完全相同的子代细胞,并且具有多种分化潜能和高度增殖能力,产生不同表型的肿瘤细胞,并使肿瘤在体内不断扩大,或形成新的肿瘤。
肿瘤干细胞的概念自推出以来，曾在文献中出现过的名称众多，如癌症干细胞(cancer stem cells, CSC)、致瘤细胞(tumorigenic cells)、致瘤癌细胞(tumorigenic cancer cells)、肿瘤起始细胞(tumor initiatingcell,T IC)等，但目前基本以肿瘤干细胞的名称为主。
2 肿瘤干细胞的研究现状对肿瘤干细胞的研究首先需要说明两个问题：第一，在肿瘤细胞群体中是否可以识别是哪些细胞亚群产生新的肿瘤;第二，是任何细胞还是仅正常的组织干细胞才是癌症的起源细胞，如果正常组织干细胞是引起肿瘤干细胞转化产生的主要来源，那么癌症干细胞和正常组织干细胞就可能有许多相似的特性[3]，这就涉及到肿瘤的起源问题。
目前学术界对肿瘤的起源主要持三种观点：第一种观点即肿瘤干细胞学说，认为是正常干细胞发生基因突变或分化受阻形成TSC 进而引起肿瘤的发生。
从基因病的观点来看，一个正常细胞成为转化细胞是个逐步积累的过程，致癌性突变至少需要经历4～7次甚至更多次突变，这需要几年甚至几十年的时间，但普通分化细胞的寿命都很短，在发生多次突变之前已经凋亡。
而干细胞具有无限增殖能力、寿命长、分裂慢，是发生多次突变进而转化的最好选择。
绝大多数肿瘤属于上皮性肿瘤的事实也可说明这一点，容易发生肿瘤的部位如血液、胃肠道、皮肤等正是组织细胞更新频繁的部位，这些部位的干细胞容易获得多次突变而发生致癌性转化。
Rubio等[4]将脂肪组织分离的基质干细胞进行长期培养，未给予任何干预的情况下最终转化为肿瘤细胞，并在小鼠体内形成肿瘤，这一定程度上证明了干细胞来源观点的正确性。
第二种观点认为肿瘤细胞来源于已分化或未分化的祖细胞(progenitors)，由于癌基因突变而获得自我更新的能力。
几个研究组使用hMRP8 启动子通过转基因作用于定向祖细胞(committedprogenitors)，可产生一个髓性白血病小鼠模型，这种白血病在某些方面与人类慢性髓单核细胞白血病相似，包括单核细胞增多症、脾肿大和中性粒细胞减少，这似乎说明了该观点的正确性。
最后一种观点则认为肿瘤细胞是成熟细胞去分化的结果,Goumay等[5]将大鼠成熟肝细胞标记，再给予致癌剂，数周后发现这些标记细胞表达了癌前期细胞的表面标记物，说明病灶是由成熟细胞去分化造成的。
在胃癌及甲状腺癌的类似研究中亦有细胞去分化的实验证据[6，7]。
尽管后两种观点都可以得到一定研究结果的支持，但肿瘤干细胞学说正得到越来越多研究成果的支持，一些新的发现还可证明所谓的组织细胞的去分化其本质很可能是肿瘤干细胞生物学特性的外在体现。
目前已证实有肿瘤干细胞的肿瘤主要有白血病、乳腺癌和脑瘤等部分实体瘤。
早在1997年Blair等[8]已有研究证明仅有小部分白血病细胞有持续的促集落形成能力。
他们证实在急性髓细胞白血病(AML)患者的样本中只有CD34+CD38-Thyl-标记的细胞具有长期增殖的能力，尽管该类细胞的数量只占细胞总数的0.2%左右，但它们却是唯一能在NOD/SCID鼠身上形成转移瘤的细胞。
Bonnet[9]等也通过一系列的移植实验证明了在AML里只有一个小的白血病细胞亚群才能在小鼠体内启动白血病的发生，它们表达如CD34+/CD38-之类的干细胞标记，这些细胞被命名为SCID白血病起始细胞(SL IC)，从而明确提出了白血病干细胞(leukemia stem cells) 的概念。
在对畸胎瘤进行临床观察和实验研究时首次发现了实体瘤干细胞的存在，人们当时发现小鼠的畸胎瘤细胞可以发育为一个正常的小鼠个体。
Al Hajj等[10]从人类乳腺癌组织中分离出表达CD44+CD24-/lowESA+LIN-标记的干细胞样细胞，发现仅100个此类细胞即可在小鼠体内成瘤，而其它表型的细胞无论多少都不会成瘤。
经小鼠体内传代后该型细胞自我更新及成瘤能力不变，每代均可重新形成包含干细胞和非干细胞表型的异质性细胞群体。
Singh等[11]证实在多种脑肿瘤如成神经管细胞瘤、低度分化的胶质瘤中存在脑肿瘤干细胞(brain tumor stem cell, BTSC),这些BTSC 均表达CD133分子(CD133分子又称人AC133 抗原,广泛分布在血液干细胞、前体细胞和各种上皮细胞的突出上),并且在培养液中能转化成具有临床特征表型的类似于病人体内的肿瘤细胞。
Hemmati 等[12]通过基因表达分析发现儿童成神经管细胞瘤细胞和胶质瘤细胞及肿瘤来源的神经球细胞(neuroapheres)可表达如CD133、Sox2、musashi21 及磷酸丝氨酸磷酸脂酶等神经干细胞和其它干细胞的基因。
Colins等从人前列腺癌组织中游离出表型为CD44+Α2Βhi1CD133+的前列腺癌干细胞。
这些细胞能够分化成多种细胞类型。
表达雄激素受体和前列腺酸性磷酸酶的细胞产物.表现出高度增殖潜能，在肿瘤组织中大约0.1%的细胞表现出这种表型。
Hilbe 和Florek 等[1314]分别报道,在非小细胞肺癌内皮祖细胞和某些型别肾肿瘤细胞上均有CD133 分子表达。
随着肿瘤干细胞的不断深入研究，科学家们在其他肿瘤中也相继发现同样可能存在CSC，如皮肤癌、恶性黑色素瘤及胰腺癌[15]等，目前也有肠道干细胞和肠道肿瘤方面的研究及胃肠肿瘤干细胞方面的报道[1618]。
3 肿瘤干细胞与肝癌和其他肿瘤一样，肝癌起源于成熟肝细胞去分化还是肝脏干细胞(hepatic stem cell，HSC)成熟受阻一直存在争议。
但肝癌干细胞的观点正受到越来越多的重视。
现在公认肝卵圆细胞为成年肝脏干细胞，是肝内胆管系统源性的多潜能分化细胞群，既可向胆管细胞分化，又可向肝细胞分化[19]。
这些细胞主要位于胚胎肝脏或成年肝脏的胆管末端Hering管[20，21]。
有文献报道肝脏干细胞与肝脏肿瘤的发生有一定关系。
此外我们发现肝干细胞和肝癌细胞有许多相似的特性：(1)肝干细胞和肝癌细胞均有无限的增殖能力和分化能力，只不过前者增殖是有序的和自控性的，而后者的增殖是无序的和不受任何调控的;(2)肝干细胞和肝癌细胞都有端粒酶活性，干细胞都有端粒酶活性及扩增的端粒重复序列(而人类终末分化体细胞没有端粒酶活性)，而端粒酶活性对维持肝癌的生长和进展起重要作用[22];(3)肝干细胞和肝癌细胞都具有异质性;(4)肝干细胞和肝癌细胞可表达相同的分子标记，如甲胎蛋白(AFP)、GGP、胎盘型谷胱甘肽S转移酶(GST—Pi)等;(5)肝干细胞和肝癌细胞的增殖均有一些相似的信号调节通路，比如Wnt、Shh、Notch、Bmi—1等信号通路既是肿瘤生成有关的信号通路，也参与干细胞自我更新的调节。
Dumble 等[23]对敲除p53基因的小鼠喂缺乏胆碱而补充乙硫氨酪酸的饮食，诱导卵圆细胞大量增生，分离卵圆细胞进行培养，将有永生化特性的细胞接种人裸鼠皮下长出与肝细胞癌相似的肿瘤，检测肿瘤表面标志物，确定其由卵圆细胞分化而来，该细胞的成瘤倾向提示卵圆细胞可能参与肝癌的发生。
Nakayama等[24]的实验结果提示，在肝肿瘤中可能存在肝肿瘤干细胞。
国内朱海英等[25]进行了肝肿瘤干细胞方向的初步探索，将取自病人体内的新鲜肝肿瘤组织进行原代细胞培养，选取其中生长良好的肿瘤细胞开展克隆化培养与体外分化诱导，并建立了P2HCC细胞系，将此系细胞注入NOD SCID小鼠体内进行荷瘤实验，表明P2HCC系细胞成瘤能力很强，但无转移能力，并且在体外可以在胰岛素/氢化可的松、二价氧砜的作用下被诱导成成熟肝细胞。
经证实，此系细胞既有肝肿瘤细胞的特性，也有某些干细胞的分子标志。
尽管干细胞分化受阻的假说得到不少研究人员支持，但至今尚无直观的证据证实肝癌细胞就是来源于体内原已存在的干细胞。
此外，也有不少研究结果支持肝癌是肝细胞去分化的结果。
综上所述，肝癌很可能是一种干细胞疾病，癌组织主要由具有致癌性能的肝癌干细胞和不具有致癌性能的成熟瘤细胞组成。