结直肠癌治疗最新进展

结直肠癌是目前比较常见的恶性肿瘤疾病之一.近年来,随着我国人民生活节奏的加快、工作压力的增大以及饮食环境的变化,结直肠癌的发病率不断的提高,已然成为威胁我国人...

结直肠癌治疗最新进展

错配修复（MMR）基因是生物进化过程中的保守基因，主要功能是维持基因组的稳定性和降低自发性突变等。错配修复(MMR)基因的突变会导致微卫星不稳定性（MSI）。

研究发现大约15%的结肠癌患者被检测到微卫星不稳定性（MSI）。携带有错配修复(MMR)基因突变的个体一生中罹患结直肠癌的风险可达30%～70%。

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前热门的新一类抗癌免疫疗法，如默沙东的Keytruda （pembrolizumab）可阻止PD-1和它的配体PD-L1、PD-L2的相互作用，从而激活T淋巴细胞杀死癌细胞。目前该药针对结肠癌、肺癌、肾癌、胃癌、卵巢癌等35类癌症的临床试验已经在全球大规模展开。

2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）治疗存在DNA错配修复（MMR）的晚期结直肠癌临床II期试验结果。数据显示，晚期结直肠癌患者的总缓解率为57%（n=16/28）（具体数据可参考文献链接）。该实验由约翰•霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学副教授Dung T. Le主导[4]。

该系列临床研究确认了第一个基因标记物——错配修复（MMR）缺陷——可以用来预测对PD-1抗体pembrolizumab的响应，这一标记物可在一系列癌症中预测PD-1抗体药物的响应情况。未来，MMR缺陷检查可被广泛应用，让更多患者从pembrolizumab和其他PD-1药物中获益。

临床试验有可能在现有标准治疗基础上给患者带来更多获益。鉴于目前药物治疗疗效仍存在不少局限，建议鼓励患者在自愿的前提下参加与其病情相符的临床试验。

在最新的PD-1免疫疗法治疗错配修复基因缺陷型晚期结直肠癌I/II期临床试验结果的基础上，MORE Health现对中国患者开放PD-1抗体药物Pembrolizumab治疗微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷型（dMMR）的晚期结直肠癌三期临床试验项目，详情见下：

项目名称：比较Pembrolizumab（MK-3475）与标准化疗对微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期结直肠癌的疗效

项目介绍：这项研究的初步研究假设是，与当前标准化疗相比，Pembrolizumab将延长晚期结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）。

关注这种疾病的必要性刻不容缓：幸运的是，免疫疗法能够改变现状。近日，百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）宣布，其重磅免疫疗法Opdivo（nivolumab）得到了美国FDA的加速批准，用于治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌患者。

未来，我们期待更多好消息，在结直肠癌的方面有更重要的突破。

2017结直肠癌研究进展盘点

在刚过去的2017 年里，无论是在肿瘤的临床治疗研究、还是在监管部门的医药政策上都取得了重大的突破，为更多患者提供了更好的治疗机会。结直肠癌一直是一种高发病率的消化道肿瘤，在过去的一年里结直肠癌的治疗又取得了哪些进展呢？ASCO、ESMO 在2017 年有哪些学科突破性研究新进展？

丁香播咖邀请中山大学附属第六医院肿瘤内科的邓艳红教授，于2018 年 1 月24 日19:00-19:30 线上直播「2017 年结直肠癌研究进展盘点」。精彩抢先看！

1. 辅助治疗

对于III 期结直肠癌以奥沙利铂为基础的辅助治疗是 3 个月还是 6 个月的讨论几乎持续了一整年，这主要源于IDEA 研究的最新结果。6 个月的奥沙利铂为基础的辅助治疗方案是目前III 期结直肠癌的标准方案，而这却可能累积剂量依赖性神经毒性，因此更短时间的辅助治疗是否可以取得相似的治疗效果、以及更少的不良反应呢？

IDEA 研究囊括6 个国际研究，对FOLFOX 方案和CAPOX 方案分别进行3 个月和6 个月的比较，从治疗的依从性、不良反应事件（尤其神经毒性）了解我们的重点关注。另外在今年的报告中我们也看到 3 年无进展生存时间（DFS）的生存数据。除此之外，III 期结直肠癌进行进一步细分为T1-3N1 和T4 或者N2，这是否也会有助于我们更准确地筛选患者给予更精准的治疗？

2. 新辅助治疗

TNT 研究、PRODIGE 22 研究对于术前进行新辅助治疗进行了比较类似的研究，进一步巩固了新辅助治疗对早期患者的重要性。

在辅助治疗领域，今年还比较受关注的是ctDNA 这一新型生物标志物对于直肠癌辅助化疗的预后分析，并对术后不同时间ctDNA 的状态与疾病复发情况进行了探索，并有可能成为未来治疗的热点。

3. 一线/转化治疗

CHARTA 研究比较了FOLFOX+贝伐珠单抗±伊立替康的三药方案与一种两药方案，并给出了比较好的PFS & 客观缓解率（ORR）结果。通过进一步的PFS 亚组分析，患者年龄、RAS/BRAF 突变与否、以及肿瘤发生的部位是在左半或是右半结肠似乎都影响到最后的治疗结果。

VOLFI 研究公布了对mFOLFOXIRI +帕尼单抗对比FOLFOXIRI 一线治疗RAS 野生型转移性结直肠癌患者这一II 期研究结果，帕尼单抗组有明显ORR 获益，癌症发生在左半还是右半结肠、RAS/BRAF 的基因状态都对治疗效果有明显影响。

AGITG MAX 研究回顾性分析了共识分子亚型（CMS）作为一种预测因子对贝伐珠单抗在转移性结肠直肠癌一线治疗中获益情况，四种分型有着不同的肿瘤突变特征以及生存获益情况。

4. 末线治疗

SWOG S1406 研究对伊立替康联合西妥昔单抗±Vemurafenib 治疗BRAF 突变型mCRC 进行了比较。BRAF 突变型的结直肠癌病情往往更加凶险，Vemurafenib 作为BRAF 基因突变的特定靶向药在这一研究中也有很好表现，从ORR、PFS、总生存期（OS）中均能看到获益情况。

CheckMate 142 研究：Nivolumab 治疗DNA 错配修复缺陷/ 微卫星不稳定高表达的转移性结直肠癌是免疫治疗的一项重大突破，Nivolumab 显示出不错的生存数据结果，并获得FDA 批准。治疗效果与PD-L1 表达水平、靶病灶免疫系统状态有关，BRAF/KRAS 突变状以及Lynch 综合征与否也都一定程度影响治疗结果。

FRESCO 研究评估了呋喹替尼在三线治疗mCRC 患者中的疗效和安全性，对生存数据均有着不错的表现，并且有可能2018 年在中国上市