肝功能障碍患者合理用药

有 >6
<40
40~80
>80
适用于外科手术肝功能评估
MELD评分
MELD评分
（Model for End-Stage Liver Disease）
由Mayo Clinic的Malinchoc和Kamath于2000年创立的一个判断晚期肝 病病情、预测病死率的评分方式。
MELD 计算公式：R值越大，风险越高（结果取整数） R = 9.6×ln (肌酐mg/dl) +3.8×ln (胆红素mg/dl) + 11.2×ln(INR) +6.4×病因 (胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0 ,病毒等其他原因肝硬化为1)
肝炎
胆红素升高，与药物 游离药物增加；
对乙酰氨基酚中毒
竞争结合白蛋白；
肝药酶活性基本正常 或降低；
药物清除取决于肝脏 受损的程度与速度
致急性严重肝损患
者 ， t1/2 由 正 常 的
2.7h延长至12h
肝硬化
门-腔静脉分流，肝血 生物利用度增加；
流量减少；
游离药物增加；
低蛋白血症；
药物清除率下降；
肝药酶含量降低； 药物蓄积
镇静催眠药
1. 肝性脑病患者苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷： ➢ 血脑屏障功能减退； ➢ 异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细
胞敏感性增加； ➢ 脑内抑制性神经递质受体（GABA）数目增加 2. 这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛
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麻醉镇痛药： 1. 严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性 脑病； 2. 类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用； 3. 避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以及除极化 型肌松药，如琥珀胆碱。
药物 甲苯磺丁脲
结合型% ＞70
游离型增加% 115
保泰松
98
400
效应结果：
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑
低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显
2. 高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中游离药物浓度↑
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口服药物→肠道吸收 → 门静脉→肝脏→代谢 50%－75% 体循环→→全身组织器官
Fig 1a - normal anatomy 2020/3/4
FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt
Fig 1c - The extrahepatic shunt
13
侧枝循环对药物吸收的影响→增强： 1 多数口服药物生物利用度增加
2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小
药物经过体循环前的降解或失活，有报道显 示口服生物利用度可增加至200%
具有“肝首过消除效应”的药物
如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉 帕米、地尔硫卓、 “他汀”类(生物利用度 ＜20%) 、硝苯地平、尼群地平(＜30%) 、 利多卡因等
肝功能不全对药动学最重要的影响环节 —— 代谢
影响因素
药物效应变化结果
有效肝细胞数量减少
药物的摄取及代谢能力均降低
肝血流量减少
影响肝脏对药物的摄取
门脉血液分流
肝首过清除减少
肝药酶CYP450含量减少、 与肝药酶（CYP450）相关的药物代
活力降低
谢减慢，药物消除延迟
胆汁分泌与排泄障碍
经胆汁排泄的药物消除延迟
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肝功能障碍与肝清除率
1 肝清除率CLH
CLH =Q×ER= Q·fuCLint/(Q + fuCLint)
Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数 Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)
2 肝清除率CLH的意义
➢ 肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不 用来作为评估肝脏药物清除能力的指标
B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级
的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，
将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用的是Child-Pugh分级法
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Child -Turcotte -Pugh分级 (CTP)
评估参数
评分
1分
2分
脑病分级
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胆汁分泌减少对药物吸收的影响： 1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮 2 无机盐（钙、铁）吸收减少
胃肠粘膜水肿影响药物吸收→减少
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—— 分布
1. 低蛋白血症：
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
中度肝硬化患者吗 啡的F由正常的 47%增加到100%, 清 除 率 下 降 59%, 剂量应减半
肝肾综合症 肝衰竭； （HRS） 肾衰竭；
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药物清除严重受阻， 羧苄青霉素的t1/2
药物蓄积
由正常的1h延长至
24h
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肝功能障碍患者药动学相关问题： 肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系
某些具有活性代谢产物的药物：肝脏疾病可能导致
药效相应减弱
依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等
代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少
异烟肼
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—— 排泄
胆汁流量×胆汁药物浓度 胆汁清除率＝
血浆药物浓度
经胆道排泄的药物特点：
1. 可主动分泌 2. 药物是极性物质 3. 相对分子量＞300（5000以内），500左右胆汁排
≠ 转氨酶异常 肝功能异常
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反映肝脏功能的指标
肝脏合成功能 ✓ 白蛋白 ✓ 凝血因子 ✓ 胆碱酯酶
肝脏排泄功能 ✓ 胆红素 ✓ 胆汁酸
肝脏功能分级
肝脏代谢功能 ✓ 糖脂蛋白代谢 ✓ 激素灭活代谢 ✓ 毒性产物代谢 ✓ 药物代谢
肝脏酶学 ✓ 转氨酶 ✓ 碱性磷酸酶 ✓ 乳酸脱氢酶
肝功能不全临床用药
肝功能障碍 1. 药效增强 2. 药效降低
肾功能障碍 药物蓄积
药
肝脏代 谢
肾脏排泄
物
（失活）
（活化）
胆道排泄
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经肾及胆汁双通道排泄的 药物，在肾功能障碍时，胆汁 排泄可以代偿性增加
肝脏－肾脏与药物体内处置
2
肝功能不全（hepatic insufficiency）
➢ 影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清 除率/肝药酶活性
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肝功能损害程度与药物清除的关系
肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者 的临床表现、实验室检查来评估严重程度。
Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项
临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验 室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、
泄率高 ➢ 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物
体内消长的重要影响因素之一 ➢ 肝肠循环：延长药物作用的时间
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效应变化：
肝脏疾病或胆道梗 胆汁浓度< 胆汁浓度= 胆汁浓度>
阻时，由于胆汁分泌 血清
血清
血清
减少或胆汁淤积，都 青霉素G 氨苄西林 头孢西丁
能影响药物经胆汁排 阿莫西林 头孢唑啉 头孢哌酮
泄
头孢呋辛 头孢噻肟 头孢拉啶
1、胆汁排泄↓
头孢他啶 阿米卡星 环丙沙星
药物体内蓄积 万古霉素
克林霉素 多西环素
甲硝唑
2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！
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不同肝脏疾病对药代动力学的影响
疾病
影响药动学的因素 影响的结果
实例
脂肪肝
基本正常
基本不受影响
——
酒精性肝病
情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19
轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%
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三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响
严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在： 1. 敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 2. 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 3. 肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起
0
1-2
（根据症状及脑电图分为0-4共5级）
腹水
无
轻度
总胆红素(mg/dl)
<2
2-3
白蛋白(g/dl)
>3.5
2.8-3.5
凝血酶原时间（秒）
1-4
4-10
总分
5-6
7-9
严重程度
轻
中
3分 3-4
中度 >3 <2.8 >10 >9 重
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共5项指标，每项3分，总分15分
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肝功能CTP分级与生存率
病理生理 药动学
改变
改变
药效学 改变
吸收
分布
代谢
排泄
重点内容：肝功能障碍时的用药原则
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一、肝功能障碍时的病理生理改变
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一、肝功能障碍时的病理生理改变
➢肝血流量下降 ➢门静脉高压：肝窦血流受阻→肝窦压 ➢ 侧支循环的建立与扩大：门静脉～体静脉-广泛交通支 ➢ 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 ➢ 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白↓ ➢ 胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素 ➢ 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 ➢ 凝血功能障碍：凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成减少