肝功能不全与合理用药
肝病用药的注意事项
肝病患者的用药注意事项肝脏是许多药物代谢的主要场所，当肝功能不全时，药物代谢必然受到影响，药物的生物转化减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的使用效果并增加毒性。
因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是使用肝毒性的药物时更需慎重。
一、肝功能不全患者用药会产生哪些影响1．对药物吸收的影响肝脏疾病时，肝脏内在清除率下降，药物不能有效地经过肝脏的首过作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，同时，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，药物的不良反应发生率也可能升高。
2．对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。
当肝功能不全时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，这时药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，游离型药物增加，使该药物的作用增强，不良反应也可能相应增加，尤其对蛋白结合率高的药物影响更为显著。
3．对药物代谢的影响肝脏是药物代谢最重要的器官。
当肝功能不全时，肝细胞的数量减少，肝细胞的功能受损，肝细胞多数药物酶的活性和数量都有不同程度减少，长期用药可引起蓄积中毒。
肝功能不全患者常伴有低蛋白血症和高胆红素血症，使血液中非蛋白结合型药物浓度升高，常规剂量可使药效增强或发生毒性反应。
有些药物的毒性不是由于剂量增大的缘故，而是因为肝合成功能减退所造成。
对于肝功能不全患者，应该根据肝功能损害的程度及药动学特点调整药物剂量。
一般来说，对于肝功能损害较轻者，静脉或短期口服给予安全范围较大的药物，可不必调整剂量或仅将药物剂量下调20％；，对于肝功能损害较重者，药物剂量应下调30％，以确保用药安全。
二、肝功能不全患者用药原则1．合理选药，熟悉所选药物对肝脏的毒性，以免加重患者肝脏负担2．定期检查肝功能，以便决定用药时间的长短，及时调整治疗方案。
3．注意药物相互作用，特别应避免肝毒性药物合用。
4．肝功能不全而肾功能正常的病人可选用对肝毒性小，可通过肾脏排泄的药物。
5．初始用药宜小剂量，必要时进行血药浓度监测，实施个体化给药方案。
肝肾功能不全患者抗菌药物的选择
肝功能减退时抗菌药物的应用分为以下几种情况：1）药物主要经肝脏清除：包括大环内酯类药物（不包括红霉素酯化物）、林可霉素、克林霉素、麦迪霉素、罗红霉素及阿奇霉素等药，主要经胆汁排泄，在胆汁中浓度较高、相当量药物可能在肝脏内代谢灭活，少量随尿排出。
肝功能减退时，药物排泄较慢，但无明显肝毒性发生，因此可谨慎应用，按原治疗量或减量。
克林霉素与林可霉素在肝内代谢，随胆汁及粪便排出，肝功能减退时其清除半衰期明显延长，血药浓度升高，可引起血清转氨酶升高，但转氨酶的升高和高胆红素血症可能由药物干扰比色测定所致，并非肝毒性反应，故应慎用，并需减量给药。
2）主要经肝或相当量经肝清除的抗生素：包括氯霉素、氨苄西林酯化物、红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药及酮康唑、咪康唑等，肝功能减退时药物清除及代谢减少，可导致毒性反应发生，应避免使用。
3）药物经肝、肾两途径清除：肝功能减退时血药浓度略升高，如同时有肾功能损害时，则血药浓度升高尤为明显。
严重肝病时应减量应用，属此类的有青霉素族中的美洛西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等。
此外头孢哌酮、头孢曲松、头孢孟多在肝病时易引起凝血功能障碍，主要抑制维生素K合成，从而使凝血因子合成不足及血小板减少，应予注意。
4）药物主要经肾排泄：肝功能减退时不需要调整剂量，包括青霉素、头孢唑林、头孢他啶、亚胺培南等药物，氨曲南、磷霉素、万古霉素、多粘菌素及喹诺酮类药物（不包括培氟沙星），肝功能减退时，选用这类药物最安全。
对氨基糖甙类药物，尽管主要经肾脏排泄，但肝病患者肾毒性发生率明显增高，因此肝功能减退患者应注意慎用。
肝功能减退者细菌感染，一般根据感染部位及病原菌类型，选用适宜抗菌药物，避免应用肝毒性药物，除败血症外，一般不采用两种抗菌药物联合应用。
其疗程根据临床情况而定，症状好转后，仍应延长疗程，以免感染复发，一般极重感染的有效抗菌素疗程应不短于3周。
医院药学-合理用药指导课件
2024/6/12
医院药学-合理用药指导
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肾衰时给药调整(tiáozhěng)方法
血清中血肌酐（Cr）由肌酸转变而来。主要经肾小
球滤过，滤过后不被肾小管重吸收，而从尿液排出。当 肾实质(shízhì)受到损害时，肾小球滤过率降低，血浆Cr浓度
升高，故测定血中Cr浓度可作为肾小球滤过功能受损的
重要指标。
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肾衰时给药调整方法
减少药物(yàowù)剂量
肾衰时药物维持量=
正常(zhèngcháng)时血肌×酐正浓常度时药物维持量 肾衰时血肌酐浓度(nóngdù)
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肝汁分泌排泄障碍
组织间腔容积
游离型药物 药物生物转化↓ 药物排泄↓ 药物分布容积
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对肝代谢药物(yàowù)的影响
➢ 代谢减慢 ➢ 半衰期延长(yáncháng) ➢ 药效与毒副作用增强
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➢ 1.掌握适应症，正确(zhèngquè)选用药物 ➢ 2.了解既往用药史 ➢ 3.结合病人状况选用药物 ➢ 4.根据病变部位选用药物 ➢ 5.注意合并用药时的药物间相互作用 ➢ 6.在有效、安全的前提下，能用价廉药不用昂贵药
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药物(yàowù)是双刃剑
肝功能不全与合理用药课件
药物代谢产物增多
肝脏功能受损时，药物代谢过程中产 生的代谢产物可能增多，这些代谢产 物可能具有不同的药理作用或毒性。
药物代谢产物增多可能加重肝肾负担 ，导致进一步的功能损害，需密切监 测肝肾功能，及时处理。
药物代谢产物毒性增强
肝功能不全时，某些药物的代谢产物可能毒性增强，对机体 造成更大的损害。
05
肝功能不全患者的药物治疗方案
保肝治疗
总结词
保肝治疗是肝功能不全患者的重 要治疗手段，旨在减轻肝脏负担
，促进肝细胞修复和再生。
详细描述
保肝治疗包括使用抗炎药、抗氧 化剂、解毒剂等，以减轻肝脏炎 症、抑制氧化应激反应、促进毒 素排泄，从而保护肝细胞免受进
一步损伤。
注意事项
在使用保肝药物时，需遵循医生 的建议，避免自行调整剂量或更 换药物。同时，应定期监测肝功 能指标，以便及时调整治疗方案
注意事项
支持治疗需根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案，并在医生的指 导下进行治疗。同时，应密切监测患者的生命体征和实验室检查结果， 以便及时调整治疗方案。
06
肝功能不全患者的药物治疗案例分析
案例一
总结词
抗生素使用需谨慎
详细描述
肝功能不全患者在使用抗生素时，应特别注意药物的代谢和排泄情况。某些抗生素，如头孢菌素和喹诺酮类，主 要经肝脏代谢，可能加重肝脏负担，应谨慎使用。同时，应避免长期使用或滥用抗生素，以免引起菌群失调和耐 药性的产生。
总结词
在肝功能不全的情况下，应密切观察患 者的药物反应，及时调整治疗方案。
VS
详细描述
肝功能不全患者在使用药物时，容易出现 不良反应和毒性反应。因此，应密切观察 患者的症状和体征，及时发现和处理不良 反应。如出现肝功能异常或药物中毒症状 ，应及时停药并采取相应的治疗措施。同 时，应根据患者的具体情况，及时调整治 疗方案，选择更为合适的治疗方法。
肝功能不全患者抗菌药物的应用
肝病时减量慎用
林可霉素
培氟沙星
异烟肼
肝病时避免使用
红霉素系酯化物
四环素类
氯霉素
利福平
芬
磺胺类
肾功能不全患者抗菌药物的应用
肾功能不全时的应用
抗菌药物
可应用，按原治疗量或略减少
红霉素阿奇霉素等大环内酯类
利福平
克林霉素
多西霉素
氨苄西林/舒巴坦
阿莫西林/克拉维酸
替卡西林/克拉维酸
肝功能不全患者抗菌药物的应用
肝功能不全时的应用
抗菌药物
按原治疗量应用
青霉素
头孢唑啉
头孢他啶
庆大霉素
妥布霉素
阿米卡星等
氨基糖苷类
万古霉素
去甲万古霉素
多粘菌素
氧氟沙星
左氧氟沙星
环丙沙星
诺氟沙星
严重肝病是应慎用
哌拉西林
阿洛西林
美洛西林
羧苄西林
头孢噻吩
头孢噻肟
头孢曲松
头孢哌酮
红霉素
克林霉素
甲硝唑
氟罗沙星
氟胞嘧啶
哌拉西林/三唑巴唑
氨苄西林
阿莫西林
哌拉西林
美洛西林
苯唑西林
氯霉素
两性霉素B
异烟肼
甲硝唑
头孢哌酮
头孢曲松
头孢噻肟
头孢哌酮/舒巴坦
伊曲康唑口服液
可应用，治疗量需减少
青霉素
羧苄青霉素
阿洛西林
磺胺甲恶唑
甲氧苄啶
氟康唑
吡嗪酰胺
头孢氨苄
头孢拉定
头孢呋辛
头孢西丁
头孢他啶
头孢唑啉
头孢噻吩
头孢唑肟
头孢吡肟
肝功能不全患者的用药选择
肝功能不全患者的用药选择肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。
在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。
会导致体内药物浓度过高而中毒。
长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物肝功能不全患者的药动学改变的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。
当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。
特别是给予肝毒性的药物时更需慎重[1]。
一、肝功能不全患者如何选用抗菌药物患者选择抗菌药物时，除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物是否会增加肝脏损害程度[2]、是否会发生药物相互作用增加毒性或对药物动力学等体内过程的影响等。
虽然目前还不能根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出非常准确的调整，但临床上遇到肝功能损害的患者, 在选择药物时一定要重视并考虑这个问题。
（1）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。
红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）林可霉素、克林霉素属此类。
（2）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。
（3）药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大，严重肝病患者，尤其肝肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用经肾肝两途径排出的青霉素类头孢菌素类均属此种情况。
（4）药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。
肝功能不全如何选择药物？这篇文章讲全了，值得收藏
肝功能不全如何选择药物？这篇文章讲全了，值得收藏肝不好时，就不要用这些药物惹它了！肝脏是人体非常重要的器官，也是人体内最大的腺体，具有分泌、排泄、合成、生物转化及免疫等多种功能。
肝脏常常因为疾病而导致肝功能变化，这会影响药物的体内过程，同时药物由于自身或其代谢的的作用而造成肝脏的进一步损害(即药物对肝脏的毒性)，进而影响临床用药的安全性与有效性。
对于肝功能不全患者，药品说明书或书上所提供的药物信息有限，那么，肝功能不全患者究竟该如何选择药物呢？一肝功能分级美国和欧盟食品药品管理局发布了肝功能不全患者的药动学研究指南，均推荐使用肝功能分级(Child.- Turcotte-pugh，CTP)评分评价肝功能。
CTP评分5-6分：轻度肝功能不全；7-9分：中度肝功能不全；10-15分：重度肝功能不全。
二肝功能不全时患者用药原则•明确诊断，合理用药。
•避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。
•注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。
•肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从肾脏排泄的药物。
•初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。
•定期监测肝功能，及时调整治疗方案。
•根据情况给予相应的保肝药，如解毒类药物、促肝细胞再生类药物、利胆类药物、促进能量代谢类药物等。
二临床用药需考虑的问题•药物是否主要经肝脏消除：肝脏有疾病情况下，肝功能减退，使主要经肝脏消除的药物易于在体内蓄积，毒性作用或不良反应也随之增加。
所以，当功能明显异常时，主要经肝脏消除的药物不宜使用。
•药物是否经肝、肾双途径消除：肝功能减退但肾功能正常时，经肝、肾双途径消除的药物可不用减量使用，但如肝、肾功能均明显减退时，双途径消除的药物则需减量使用。
•药物是否主要经肾脏消除：一般情況下，经肾脏排泄的药物在肝功能减退或受损时无需作剂量调整。
但需注意的是，当患者有明显肝功能减退，如慢性重症肝炎患者，肝炎、肝硬化失代偿的患者，则不宜应用对肾有毒性的药物。
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项
抗菌药物在肝功能不全患者中的用法及注意事项本文以药品说明书和《药物信息参考》为准。
将我院抗菌药物的相关内容进行了总结和摘录。
一、青霉素类青霉素类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高,同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。
1、青霉素钠19%在肝脏内代谢，75％通过肾脏排泄。
由于青霉素钠能通过肝、肾两条途径消除，且药物本身毒性不大，因此在肝功能不全时，尽管血药浓度升高，药物清除延迟，但不影响该药物在此类疾病患者中的应用。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量。
本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
在用药时需监测肝功。
2、阿莫西林24%－３3％在肝内代谢,大部分经肾排泄,另有部分药物可经胆汁排泄。
因此肝功能不全不影响此类药物的应用。
本药可使血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶升高。
在用药时需监测肝功。
３、苄星青霉素药物主要经肾随尿液排泄,另有少量经胆汁排泄。
肝功能不全不影响此类药物的应用。
４、哌拉西林钠舒巴坦钠、哌拉西林钠他唑巴坦钠哌拉西林在肝脏内不被代谢。
部分药物经肾排泄,另有部分随胆汁排泄(肝功正常者有１0％－２０％的药物随胆汁排泄），少量药物也可经乳汁排出。
在肝脏受损的患者中,哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长，但没有必要对肝脏受损患者的用药剂量进行调整。
不良反应：肝胆系统异常：少见:谷丙转氨酶水平升高,谷草转氨酶水平升高；罕见:胆红素水平升高,血碱性磷酸酶水平升高,γ-谷氨酰转移酶水平升高，肝炎。
因此在用药时需监测肝功。
二、头孢菌素类头孢菌素类药物经肝、肾两途径清除,肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显,但药物本身的毒性不大。
严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用时需减量应用。
１、头孢硫脒在体内几乎不代谢，约90％以原形从尿中排泄。
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与首关代谢有关的重要药物
心血管系统药 地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异
山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛
尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米
呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林
神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明
镇痛药
阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、
喷他佐辛、哌替啶
抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能 损害分级系统—Child-Turcotte评分，用于肝 硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系 统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素 和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为A、 B、C级。
药效增加
药效降低
病例1
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文 章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤 其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素 等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和 休克的风险。原因是大环内酯类药物通过抑 制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清 除率，延缓其代谢，增加药物引起低血压及 休克的发生率。
细胞毒类
氟尿嘧啶、巯嘌呤
其他
多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡
喹酮
1.4 分布
蛋白合成降低
药物的血浆蛋白结合率 下降
结合型药物减少，游离 型药物增加
药物的作用增强，不良 反应增加
胆汁排泄障碍
高胆红素血症
与药物竞争蛋白质结合 结合型药物减少，游离 型药物增加 药物作用增强，不良反 应增加
效应结果：
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动 学特征和各种病理因素
①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发
力↓ • 胆汁分泌与排泄障
碍
药物效应变化结果
• 药物的摄取及代谢能力均降低 • 肝脏对药物的摄取↓ • 肝首过清除减少 • 与肝药酶相关的药物代谢减慢，
药物消除延迟 • 经胆汁排泄的药物消除延迟
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及
物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
1.1 影响肝功能的病因
生物性因素 • 病毒、细菌、寄生虫 化学性因素 • 工业毒物、药物、酒精中毒 遗传性因素 • 肝豆状核变性、原发性血色病 免疫性因素 • 胆汁性肝硬化、活动性肝炎 营养性因素 • 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
代谢
水、电解质 代谢紊乱
糖、蛋白质 代谢障碍
生物转 化
生物转化功 能异常
分泌
胆汁分泌和 排泄障碍
血流
门静脉高压
侧支循环的 建立与扩大 肝血流量下
降
病理生理改变
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
药动学变化
吸收 分布 代谢 排泄
1.3 吸收
上腔静脉
心脏
下腔静脉
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压 30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期 服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd， 血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感 染，医生给予琥乙红霉素0.5g tid。随后， 患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺 静滴维持血压。
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应
显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
肝首过效 应降低
药物经体循环 前代谢减少
进入体循环药 物原型增加
药物生物利用度 增大，活性增加
前药分解减少/活性 代谢产物减少
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显 著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反 应↑
低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变 化不明显
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
药物
结合型% 游离型增加%
甲苯磺丁脲
＞70
115
保泰松
98
400
1.5 代谢
影响因素
• 有效肝细胞数量↓ • 肝血流量↓ • 门脉血液分流 • 肝药酶含量↓、活
挥作用 ④主要经胆汁排泄
⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓 度过低不能达到应有的疗效或者浓
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的 药物
• 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用 的药物
• 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，
选择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性
肝功能不全与合理用药
内容
1 • 肝功能异常对药物代谢的影响 2 • 肝功能异常时的合理用药
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要 的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢， 但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减 少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。
胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
胆汁浓度<血清
青霉素G 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 万古霉素
胆汁浓度=血清
氨苄西林 头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素 甲硝唑
程度不一致 a. 下降慢且程度较小 CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损 时尚有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保 留不到20%
普通药物
前体药物
生物转化
t1/2↑ 药效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强
活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
肝脏
口服药物
门静脉 肠道吸收
首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和 肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被 代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的 现象，称为“首过效应”（first pass effect)。
引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少， 进入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降