经鼻给药制剂研究进展

经鼻给药制剂研究进展张彤,徐莲英(上海中医药大学中药学院,上海201203)[关键词]中药制剂;给药,鼻内;外治法[中图分类号]R943.44[文献标识码] A [文章编号]1672-1977(2004)03-0223-03①经鼻给药,是指以鼻腔作为给药或刺激部位,将药物施于鼻腔用以防治疾病的方法。

中医称为鼻疗法,属中医外治法范畴。

中医常用的鼻疗法可分为滴鼻法、塞鼻法、搐鼻法、吹鼻法、嗅鼻法、涂鼻法、熏鼻法、灌鼻法、探鼻法等。

该疗法历史悠久,如汉代《五十二病方》中已有鼻疗法的记载。

李时珍《本草纲目》用巴豆油纸拈,燃烟熏鼻,治疗中风痰厥、气厥、中毒等病证;以莱菔子、生姜、麝香少许搐入鼻中,治疗年久失音。

吴师机的《理瀹骈文》则集历代鼻腔给药,将鼻疗法广泛地应用于临床各科急症的救治,形成了比较完整的鼻药疗法体系。

西医临床上,经鼻给药在耳鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病,起到局部消炎、收敛和杀菌的作用。

近几十年来随着对这一给药途径研究的深入,通过鼻黏膜吸收发挥全身性治疗作用的药剂受到人们的重视。

20世纪80年代,在美国新泽西州召开了“全身性用药的鼻内给药途径”专题研讨会,会议认为鼻腔给药是全身性用药的一个较为理想的给药途径。

近几年来,经鼻给药的系统研究已成为药学研究的一个热点。

1 经鼻给药的理论依据祖国医学认为,人体在结构上是不可分割的,在功能上是相互为用的,在病机上是相互影响的。

鼻是人体的官窍之一,位于头面正中,与肺密切相关;鼻又位于头面部,而“头为诸阳之会”;鼻与全身经脉相通,即“鼻通十二经脉和五脏六腑”。

因此,通过经络的传导和调整作用,鼻腔给药可治疗全身病证。

现代医学研究表明,鼻黏膜是脂质双分子层结构,可以用流动镶嵌模型解释。

药物可以有两种方式穿过黏膜:一是通过黏膜中的脂质载体通道;二是通过水溶性细胞间隙。

鼻黏膜表面积很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的黏膜,大大增加了药物吸收的有效表面积。

人体鼻黏膜总吸收面积约150cm2,鼻黏膜下有丰富的毛细血管、静脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。

因此使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,药物吸收后可直接进入体循环。

2 经鼻给药的特点经鼻给药的优点有:(1)无胃肠道降解作用;(2)无肝脏首过效应;(3)药物吸收后直接进入体循环,可达到全身治疗的目的;(4)药物吸收迅速,给药后起效时间快,生物利用度高,某些药物经鼻给药的生物利用度接近100%,大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高;(5)一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好;(6)可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性或坏死;(7)给药方便,易于被患者接受。

经鼻给药的不足之处是:(1)鼻腔容积较小,给药剂量有一定限制;(2)药物在鼻黏膜上停留时间短,有可能会影响药物的吸收;(3)有些药物对鼻黏膜有刺激性及鼻纤毛毒性作用,不宜长期给药;(4)鼻黏膜中的溶菌酶可破坏某些药物。

3 鼻纤毛毒性研究鼻黏膜表面覆盖着一层柱状纤毛,正常情况下纤毛能协调一致地摆动,鼻腔内净化和清除作用主要靠鼻黏膜的纤毛运动来完成。

鼻腔给药后,纤毛运动常会受到不同程度的影响,某些药物可严重影响鼻腔的正常生理功能。

研究表明,家兔用庆大霉素滴鼻,3～7d出现鼻黏膜损害,2～4周损害最严重,停药后,鼻黏膜损害可恢复[1]。

经鼻给药时要考虑药物对鼻黏膜的毒性,应注意这方面的检查,这是筛选经鼻给药制剂一项重要的基础研究工作。

3.1 评价药物对纤毛清除作用的影响该法较简单,适用于处方筛选阶段。

常用实验方法有:(1)测定纤毛摆动频率,常用透射光电技术、发射光电技术、摄相或视频技术;(2)测定黏膜纤毛转运能力;(3)观察纤毛持续运动时间。

动物模型主要有鸡胚胎气管黏膜纤毛、蛙或蟾蜍上颚黏膜纤毛,它们与哺乳动物鼻黏膜纤毛相似。

张奕等[2,3]首先采用在体蟾蜍上腭模型,研究了对乙酰氨基酚、盐酸普罗帕酮等8种药物溶液或混悬液对纤毛运动的影响,并与离体蟾蜍上腭模型比较,表明此模型是一种较理想的鼻纤毛毒性评价方法。

3.2 鼻黏膜形态的考察用光学或电子显微镜观察给药后黏膜组织结构及表面纤毛形态变化,这是鼻黏膜毒性最直接的评价方法。

但该法复杂,不适于大量筛选,可用于处方确定后,评价急性、亚急性和慢性鼻黏膜毒性。

另外,还可用溶血实验考察药物对生物膜的作用,用生化指标进行鼻纤毛毒性的评价。

4 影响药物吸收的因素4.1 生理因素(1)鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一层黏液,称为“黏液毡”,黏液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作,[基金项目]上海市教委基金资助项目(No.01QN80、02CZ24)[作者简介]张彤(1972-),男,博士,副教授.E-mail:zhangtdmj@ 使其不断向下向后移动至鼻咽部。

一般鼻腔前1/3部,黏液毡移动迟缓,约每1～2h更新一次,而其后2/3部则甚活跃,黏液毡约每10min更新一次,这将影响到药物在鼻腔中的滞留情况。

(2)pH值:正常成人鼻腔的pH值范围在6.6～7.1之间,这是药物经鼻给药的限制条件之一。

(3)酶:鼻腔分泌物中有许多酶存在,参与药物的代谢,鼻腔中的NADPH-细胞色素P-450酶的含量较肝脏高3～4倍,能产生一种“伪首过效应”。

(4)结构:鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素。

(5)其他疾病:当感冒等疾病影响到鼻黏膜的生理功能时,鼻黏膜纤毛的清除功能也会受到影响,进而影响到药物在鼻腔中的滞留时间和吸收情况。

4.2 药物理化性质(1)油-水分配系数:这是药物的重要理化性质,脂溶性大的药物易于被鼻腔吸收。

研究表明,亲水性的美洛托尔鼻腔、舌下和口服给药的生物利用度均较低,且没有显著性差别,而亲脂性的普萘洛尔、阿替洛尔经鼻给药的生物利用度显著高于口服给药,给药几分钟就达到峰浓度,药时曲线几乎与静脉相重合。

蒋新国等[4]研究了盐酸地尔硫和对乙酰氨基酚在一系列pH条件下的吸收,结果表明鼻黏膜与大多数生物膜一样,具有“脂质筛”特性,脂溶性大的药物容易通过,并且药物的油(辛醇)-水分配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性关系。

(2)分子量与电荷:药物分子量大小与鼻黏膜吸收程度有着密切的关系,药物的分子量越大越不易吸收。

通常认为分子量小于1000的药物,经鼻吸收迅速,生物利用度高;分子量为6000或更高一些的药物,在吸收促进剂的作用下,也可以被较好地吸收。

鼻黏膜带负电荷,能与带正电阳离子结合,促使药物透过鼻黏膜。

二乙胺乙基糖酐及其衍生物的分子量分别为6000、9000、12700,经鼻给药后,测得的吸收速率不是随分子量的增高而降低,而是分子量9000的衍生物较分子量6000的二乙胺乙基糖酐显著增高,这种反常现象就是衍生物所带电荷增加引起的。

带正电的脂质体具有较强的生物黏附性,经鼻给药后能较长时间地保持血药浓度。

(3)pKa值:药物的pKa值也是影响药物鼻黏膜吸收的重要因素。

药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响,分子在非离解pH条件下吸收最好,部分解离时吸收较好,如果完全解离后,吸收最差。

药物非解离部分的多少,取决于药物的解离常数(Ka)和体液的pH。

(4)药液pH和渗透压:有学者研究了小肠内泌素的鼻腔给药制剂,该药的鼻腔吸收随着pH值,从7降至2.94而呈线性增加,在酸性溶液中,用0.462mol/L 氯化钠调渗透压时该药吸收最好,但观察到鼻表皮细胞萎缩[5]。

4.3 剂型与辅料因素液体喷雾剂的生物利用度显著高于滴鼻剂,粉雾剂与液体喷雾剂的生物利用度没有显著差异,大鼠鼻腔吸收双氢麦角胺的生物利用度粉雾剂为56%、液体喷雾剂为50%[6],但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化学稳定性和微生物稳定性。

粉末制剂、凝胶制剂一般比液体制剂有较高的生物利用度,原因是这些制剂在鼻腔内滞留时间往往比液体制剂长,延长了药物与鼻腔黏膜的接触时间。

制剂中的辅料可以改善鼻黏膜对药物的通透性,减少鼻黏膜内的酶对药物的降解,提高药物的生物利用。

选择不同药物的载体[6～8],对其粒度、外形、黏度等进行控制,可使制剂能到达鼻腔的有效吸收部位,延长药物与黏膜的接触时间,改善药物的吸收。

其中淀粉微球作为一种新型鼻黏膜吸收剂型具有生物可降解性、生物相容性、生物黏附性、取材方便、价格低廉等优点,可延长药物与鼻黏膜的接触时间,保护药物免受鼻腔中酶的降解,提高药物的稳定性,从而进一步提高药物的生物利用度[9]。

将药物包封入脂质体后鼻腔给药,不仅能有效地减少药物对鼻腔的刺激性和毒性,增加药物疗效,并可使药物通过磷脂双分子层缓控释放,克服了以往气雾剂吸收快,必须频繁给药的弊病[10]。

吸收促进剂可以促进药物的经鼻吸收[11,12],常见的有:合成的表面活性剂、胆酸钠类、环糊精类、脂肪酸类、磷脂类、环形肽类等。

将氮酮(azone)和甘氨胆酸钠(sodium glyco-cholic acid,SGC)作为胰岛素经鼻吸收的促渗剂,与静脉注射组相比甘氨胆酸钠组的生物利用度为23.56%,氮酮组为47.19%,二者之间差异有显著性。

氮酮促进胰岛素经鼻吸收的效果明显优于甘氨胆酸钠[13]。

中药冰片也是一种常用的中药外用制剂促透剂,研究表明其对川芎嗪的经鼻吸收也有较好的促进作用[14]。

然而,吸收促进剂对鼻纤毛有一定的毒性,有的损伤甚至是不可恢复的,因此要求人们使用对鼻纤毛毒性小的吸收促进剂,并且在制剂研究时考察其对鼻纤毛摆动频率及鼻黏膜上皮生理结构的影响。

制剂中防腐剂的鼻纤毛毒性也需要进行考察,研究表明氯甲酚、依地酸、氯化苯齐松、硝酸苯汞和硼酸苯汞对鼻纤毛有不可逆的阻止作用;对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇对鼻纤毛有可逆的阻止作用;洗必泰、硫柳汞在实验条件下未发现对鼻纤毛有毒性。

5 临床应用中医鼻疗法,历史悠久,疗效确切。

近十年来临床报道较多。

张德先等[15]用细辛、川芎、香附、沉香提取液经口鼻超声雾化吸入,治疗冠心病心绞痛,总有效率为90.4%,心电图总有效率为59.4%;朱连学[16]将柴胡、复方大青叶、地塞米松注射液混匀,滴鼻治疗小儿高热,取得很好的疗效;李澎涛等[17]用自制克面痛散搐鼻,治疗原发性三叉神经痛,总有效率为91.9%,其中完全缓解71%;赵建明[18]用羌活、防风、川芎等复方煎剂,以纱布条浸药塞鼻,治疗血管神经性头痛疗效优于口服给药;陈宏桂等[19]用脑醒滴鼻剂滴鼻,治疗脑血管机能不全,能增加脑循环,改善脑细胞营养代谢。

西药经鼻给药研究的药物涉及面很广,有心血管病药物、抗生素、胰岛素、干扰素、脑垂体激素、肾上腺激素、性激素、氨基酸、多肽、中枢神经兴奋剂、麻醉药及诊断用药等[20～23]。

不少品种已进行临床研究或上市。