药物多晶型
晶型药物的检测方法
吸热或放热峰数目、形状、位置、峰面积，能够直接测量样品在发生物理或
晶型药物的检化测方学法 改变时热效应。Document number
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二、惯用检测方法
3）差热分析法（DTA）
参比物：在测量温度范围 内不发生任何热效应物 质，如-Al2O3、MgO等。
原理：在温度程序控制下，经过同时测量样品与惰性参比物温 度差来判定物质内在改变。 应用：固体晶型 物质特征量值分析伎俩之一。
测定容器
可盛于玻璃瓶，毛细管中测 定
不能用玻璃容器测定
前处理 相同 不一样
晶型药物的检测方法
固体样品不需处理
需研磨后，KBr压片
同属分子振动（转动）光谱
研究同原子非极性振动 -N-N- ， -C-C-
研究不一样原子极性键转动 -OH ， -C=O ， -C-X
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• 溶出速度： 粒子表面积、药品结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能相关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型
晶型药物的检测方法
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二、药品多晶型
3、晶型质量控制
定义：针对晶型药品设定晶型质量标准和用于晶型检测分析方法 目标：确保药品质量一致性、药品稳定性、临床有效性、药品安全性。 药品质量评价关键指标：临床疗效
程序控温下，测量物与参比物 温差与温度关系ΔT=f(T) 正峰：放热 倒峰：吸热
晶型药物的检测方法
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二、惯用检测方法 TG,DTA,DSC曲线
晶型药物的检测方法
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药物多晶型与仿制药开发
药物多晶型与仿制药开发原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度等。
这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
所以，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。
FDA对仿制药多晶型的要求FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请（ANDA）的申请程序进行管理，申请者必须提交化学、生产和质量控制（CMC）的资料以支持ANDA的评价。
FDA要求申请人必须提供相应的资料，以证明该药与其原研药或参比制剂（RLD）是药学等效和生物等效，以保证药物的治疗效果等同于RLD。
且能够按照GMP要求生产。
无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征，也无需证明药物的固态形式未发生改变。
多年来，FDA批准了大量的ANDA，其中就包括与对应的原研药多晶型不同的仿制药（如华法林、法莫替丁和雷尼替丁）。
多晶型与生物利用度原料药的固态特性可能会对其表观溶解度有显著的影响。
具有多晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是否会影响制剂的生物利用度，取决于影响药物吸收速度和程度的多种生理因素。
因此，当固体药物不同晶型的表观溶解度不同时，应当关注其对BA/BE的可能响。
药物的生物药剂学分类（BCS）可作为判断多晶型问题对BA/BE 影响程度的重要依据。
对于吸收仅受溶解影响的低渗透性药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其BA/BE。
对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其BA/BE的可能性很小。
此外，若多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的BA/BE可能性就更低。
多晶型与药品质量控制标准制定如果各种晶型具有相同的表观溶解度或者高溶解性，多晶型问题对BA/BE不太可能具有显著影响，一般不需要制定原料药及制剂的晶型控制标准。
药用优势药物晶型
药用优势药物晶型药用优势药物晶型引言药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。
不同的晶型对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。
因此，研究和掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。
一、药用优势1.提高生物利用度不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。
例如，一些药物只有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。
因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。
2.增加稳定性不同的晶型具有不同的稳定性。
某些晶型会因为受到温度、湿度等环境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。
因此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。
3.改善溶解度一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。
但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。
二、药物晶型的分类1.单晶型单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。
单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。
2.多晶型多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。
多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。
3.非结晶态非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。
非结晶态具有较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。
三、药物晶型的研究方法1.X射线衍射法X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。
该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。
2.热分析法热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。
该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。
3.核磁共振法核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。
四、结论药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。
药物的多晶型现象
任国宾 上海医药工业研究所 药物晶体工程研究实验室 2011年12月
药物晶体工程研究技术平台 Crystal Engineering Platforms In SIPI
• 任国宾 • 上海医药工业研究所 药物晶体工程研究实 验室 • 2011年12月
多晶型的筛选及评价
单晶X-射线衍射 粉末X-射线衍射
热分析
• 多晶型固态表征技术
红外
拉曼
固态核磁
多晶型的筛选及评价
1.晶型预筛选 2.晶型系统筛选 3.晶型系统评价 4.优势晶型结晶工艺 5.制剂中的晶型问题 6.相关晶型知识产权保护策略 7.最终研究报告
药物的多晶型现象固体药物固体药物外部形貌固体药物内部结构晶体无定形加合物单一组分多晶型分子离子溶剂化合物高通量晶型筛选及评价多晶型广义的多晶型狭义的多晶型狭义的多晶型无定形假多晶型多晶型的筛选及评价多晶型性质的差别表现产生多晶型的因素及参数稳定性溶剂体系过饱和度可压缩性温度密度冷却速度蒸发速度溶析速度等溶解度溶出速度生物利用度杂质及添熔点熔融焓结晶器光电性质颜色研磨硬度堆密度流动性等干燥速度及干燥程序等多晶型的筛选及评价多晶型固态表征技术单晶x射线衍射粉末x射线衍射热分析红外固态核磁多晶型的筛选及评价1
药物晶体工程研究技术平台
1.高通量晶型筛选及评价技术平台 2.药物结晶工艺优化及PAT技术平台 3.固态表征技术平台
药物结晶工艺优化及PAT技术平台 • • • • 冷却结晶 蒸发结晶 反应结晶（沉淀） 溶析结晶
固态表征技术平台
• 晶体结构表征：单晶X-衍射仪，粉末X-衍 射仪， • 红外热分析：差示扫描量热仪，热重分析 仪， • 热载台显微镜晶体形貌：偏光显微镜，激 光粒度仪
多晶型药物研究
物利用度较高。利福定用不同溶剂结晶可以得到4种晶型,其中同,所得到的衍射光谱也必然不一样。如奈非西坦两种晶型的X -
利福定Ⅳ型为有效剂型,其血药浓度高峰是利福定Ⅱ型血药浓度高射线粉末衍射光谱就不同。近年来出现的小分子衍射区域检测器
[5]
峰的10倍。阿司匹林存在两种晶型,志愿者试验表明,服用Ⅱ型为分析较小晶体或纯度不够的晶体提供了可能。
吸湿性低理化性质更稳定适合作为药物制剂原料，，。
、、、、
晶体粒子更易分散,从而提高了溶出度。例如,吲哚
拉新4种晶型中的γ晶型,其生物利用度为最
[5]
高。当然有的药物其多晶型的生物利用度并无
显著性变化。如有两种晶型的组胺H2受体阻滞药
法莫替丁,其高熔点A型与低熔点B型的生酸美西律利福平头孢哌酮钠阿司匹林
物疗效产生差异。吲哚美辛有α、β和γ3种晶型
β晶型不稳定,易转变为α和γ晶型,而α和γ晶型
溶解度及溶出速率均不同,γ晶型溶解度小,体内释
[8]
缓慢,有利于吸收,故选择γ晶型作为药用晶型
。疗效。无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定形
其中B型为亚稳型,具有较高自由能,水中溶出速度比
有一种是稳定型,溶解度最小,化学稳定性好,而其他晶型则为亚物中67%有多晶型,目前仍有部分多晶型药物的生物利用度差异
。盐酸金霉素有α,β两种晶型,β型比α型溶解度大,动物口子排列,然而由于较难得到足够大小和高纯度的单晶,因此多采用
[12 -]13
服后β型的血药浓度较高,人口服后尿排泄量较多,说明β型的生粉末衍射法。不同晶型的晶胞参数如晶面距、晶面夹角等不
稳定的A型快得多,且易为酯酶水解而吸收,血中浓度
几乎为A型的7倍。C型也为亚稳型,易变为A型,溶
热分析法测定固体药物多晶型
热分析法测定固体药物的多晶型一、实验目的1. 熟悉热分析的大体原理与实验方式及其在药学研究中的要紧应用2. 把握热谱图的分析与多晶型确信的方式3.了解热分析仪的要紧结构二、大体原理热分析是在程序控温条件下，测量物质物理化学性质随温度转变的函数关系的一种技术。
程序控温可采纳线性、对数或倒数程序。
热分析法依照所测样品物理性质的不同有以下几种：差热分析法，差示扫描量热法，热重分析法，热膨胀分析及热－力分析法等，在药物研究中前三种技术应用普遍。
（一）差热分析差热分析（differential thermal analysis, DTA）法是在程序控温下，测量物质与参比物之间温度差随温度或时刻转变的一种技术。
依照国际热分析协会(international confederation for thermal analysis, ICTA) 规定，DTA曲线放热峰向上，吸热峰向下，灵敏度单位为微伏（μV）。
如图1-1为苦味酸（三硝基苯酚）的DTA曲线。
139图1-1 苦味酸在动态空气中的DTA曲线可见，体系在程序控温下，不断加热或冷却降温，物质将依照它固有的运动规律而发生量变或质变，从而产生吸热或放热，依照吸热或放热即可判定物质内在性质的转变。
如：晶型转变、熔化、升华、挥发、还原、分解、脱水或降解等。
差热分析测量原理如图1-2所示。
图1-2 差热分析仪工作原理示用意1测按时将试样与参比物（经常使用α-Al2O3）别离放在两只坩埚中，置于样品杆的托盘上（底部装有一对热电偶，并接成差接形式），然后使加热炉按必然速度升温（如10℃·min-1）。
若是试样在升温进程中没有热反映（吸热或放热），那么其与参比物之间的温差ΔT＝0；若是试样产生相变或气化那么吸热，产生氧化分解那么放热，从而产生温差ΔT，将ΔT所对应的电势差（电位）放大并记录，便取得差热曲线。
各类物质因物理特性不同，因此表现出其特有的差热曲线。
大展机电技术研究所专业生产差热分析仪DTA（DZ3320A）差示扫描量热仪DSC（DZ3335）联系方式：周艺光（二）差示扫描量热法（差动热分析法）差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）是在程序控温下，测量物质与参比物之间能量差随温度转变的一种技术。
第一章 药物多晶型提纲
第五节 多晶型对药物理化性质的影响一、药物的多晶型与药物的熔点晶型不同，药物的熔点不同。
二、药物多晶型与药物的溶解性三、药物多晶型与药物的稳定性1. 晶型转化稳定性对药物多晶型相对稳定性的判别，尚无成熟的理论，有以下经验规则：（1）晶型转变热规则如果在某一温度的晶型转变吸热，则在此温度以下必定可以找到一个热力学转变温度T t ，并且两种晶型可以互变。
（2）晶型熔化热规则若高熔点的晶型具有较低的熔化热，低熔点的晶型有较高的熔化热时，则两种晶型之间常常是能够相互转变。
（3）红外吸收光谱规则若药物的多晶型由氢键形成的，一种晶型的IR 谱中氢键吸收波数比另一种晶型高时，则前一种晶型稳定性差。
（4）晶型密度规则若药物的一种晶型的密度比另一种晶型的小，则前一种晶型的稳在水中的溶解速率 溶解度 溶解过程的热力学函数同一药物的不同晶型不同定性差。
2. 晶型的物理稳定性在干热、研磨粉碎、压片、吸湿、混悬等工艺过程中均可发生晶型的转变。
晶型不同，其蒸气压不同，吸湿性不同。
3. 晶型的化学稳定性应用DTA 法测定不同晶型在不同的升温速率下，分解速度最大时的放热峰所对应的温度，根据Kissinger 方程求不同晶型的活化能与频率因子：第六节 药物多晶型对药品质量、药效的影响1. 药物多晶型与固体制剂的药效与生物利用度（1）药物多晶型与药效关系（2） 药物多晶型与药物的生物利用度不是所有多晶型药物的生物利用度都一定具有显著差异。
规律：①难溶性药物晶型比易溶药物晶型对生物利用度的影响大；②固体或半固体制剂中多晶型药物对生物利用度的影响显著有别于液体制剂。
2. 药物的假多晶型与药物的溶出速率和生物利用度β~程序升温速率（℃·min -1）T m ~曲线上分解速度最大时放热峰所对应的热力学温度 A ~频率因子E ~活化能R ~气体常数 m 2m ln ln RT E E AR T -=β（1） 药物的溶剂化物与药物的体外溶出速率规律：药物溶剂化后，溶解速率将改变。
药物晶型基本知识
7-26-2-药物晶型基本知识药物晶型是指药物分子以不同方式排列和结晶，形成不同的晶体结构。
药物的晶型对于药物的性质、稳定性、溶解性、生物利用度和制剂特性等都具有重要影响。
以下是一些关于药物晶型的基本知识：1. 多晶型和单晶型：药物可以具有多个不同的晶型。
其中，一种被称为多晶型，它是药物分子以不同方式排列的晶体形式。
另一种是单晶型，即药物只有一种晶体结构。
多晶型通常在同一种药物制剂中共存，而单晶型则是纯度较高的形式。
2. 物理性质的影响：不同的晶型会影响药物的物理性质，包括颜色、形状、溶解度、熔点、稳定性等。
这些性质对于药物的制备和稳定性很重要。
3. 生物利用度：药物的晶型可以影响其在体内的生物利用度。
某些晶型可能更容易被吸收，而另一些则可能不太容易。
因此，选择适当的晶型对于药物的疗效至关重要。
4. 溶解度：不同的晶型可能具有不同的溶解度。
这对于口服制剂来说非常重要，因为它会影响药物在胃肠道的吸收。
5. 晶型的转化：药物的晶型可能会在制备、储存或运输过程中发生转化，从而影响制剂的品质。
这种晶型转化可能导致药物的失效或不稳定。
6. 晶型分析：确定和分析药物的晶型是药物研发和生产中的重要步骤。
这通常需要使用技术如X射线衍射、热差示扫描（DSC）、拉曼光谱等。
7. 晶型工程：晶型工程是一门研究如何控制和优化药物晶型的科学。
它旨在寻找最适合特定药物的晶型，以实现最佳性能和稳定性。
总的来说，药物晶型是药物化学和制剂学中一个重要的研究领域，它对于药物的开发、制备和性能至关重要，同时也在确保药物的安全性和有效性方面发挥着关键作用。
ANDA：药物固体多晶型
工业指南ANDA：药物固体多晶型化学，生产，控制信息目录1.介绍2.定义：多晶型形态和多晶型3.药物固体多晶型的总原则a)药物固体多晶型的重要性b)多晶型的特性c)多晶型对原料药和制剂的影响i.对溶解性、溶出度、生物利用度以及生物等效性的影响ii.对制剂产品生产的影响iii.对稳定性的影响4.ANDA的多晶型和同一性5.对ANDA多晶型的考虑A. 研究多晶型质量标准的确定的重要性B. 建立原料药中多晶型的质量标准C. 研究建立的原料药中多晶型质量标准的的重要性附件1－决策树1附件2－决策树2附件3－决策树3工业指南ANDA：药物固体多晶型化学，生产，控制信息1.介绍为了支持ANDA的批准，必须提交化学，生产和控制（CMC）信息。
该指南旨在帮助原料药中存在多晶型形态时，其ANDA的批准。
该指南明确提供：●当原料药中存在多晶型形态时，FDA建议评估其同一性；●决策树提供了对原料药和/或制剂中多晶型的监测和控制的建议；FDA的指南文件，包括本指南，不是要建立强制的法律责任。
相反，指南描述了当局对该主题的现行想法的主题，并且只是建议，除非引用了明确的特别法规或者发令外。
‘should’这个词在当局指南里的意思是建议或者推荐，不是必须之意。
2.定义：多晶型形态和多晶型我们建议ANDA申请者研究考虑中的原料药中是否存在多晶型形态。
该指南中的多晶型形态指的是晶体和不定形形式、溶剂化物和水合物，其描述如下：●晶型的晶格中有不同的分子排列和/或构象。
●不定形是由无规则的分子排列而成的，没有可区别的晶格。
●溶剂化物是含有化学计算数量或非化学计算数量的某种溶剂的晶型。
如果合成溶剂是水，那么该溶剂化物通常称为水合物。
当一个原料药以多晶型形态存在时，那么就存在多晶型现象。
3.药物固体多晶型原则●药物固体多晶型的重要性原料药的多晶型形态可有不同的化学和物理特性，包括熔点，化学反应，表观溶解性，溶解速率，光学和力学特性，蒸汽压以及密度。
第二章-药物的多晶型ppt课件
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10
甲烷与氯苯
举例来说，如图所示甲烷比氯苯要简单得 多，可以预计两者的性质是不同的。特别 是由于氯原子的电负性比苯基大，氯苯分 子具有净的偶极矩，且可能和它有方向性 性质有关．另一方面，甲烷没有明显的方 向性性质，它是一个高度对称的分子。因 此，单个分子的复杂性可以使它组成的物 质具有特殊的方向性性质。
晶体的内部结构是质点在空间按一定几何形式有
规律的排列，这样就使可晶编辑体课件具PPT有对称性。
20
2.晶体的特性 2.３ 对X-射线衍射性
研究晶体分子三维阵列的几何性质和分子 本身性质最有用的技术是X射线衍射，它是提 供分子结构详细信息的唯一方法。
问题
1 什么是X射线 ？ 2 什么是衍射 ？ 3 晶体X射线衍射的意义 ？ 4 衍射与信息 ？
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27
晶体X射线衍射的意义
一个观察者如果看不见小船（例如有雾时），但是可以探 测水波，将可以记录到波长短的纹波被反射，而长波长的海 浪则不受干扰地向前传播。因为小船的存在对长波长的海浪 没有明显影响，一个只探测这种长浪的观察者将不能发现有 小船存在。如果他能探测表面纹波，他将观察到反射波，从 而推断有小船存在。
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5
晶体的各向异性
光学性质 如果一束光线入射到一块方解石 (天然 存在的碳酸钙) 上，则折射光实际上有两束而不 是一束，这种现象称为双折射。许多半透明物 体都有这种现象。两束折射光中只有—束遵守 Snell折射定律，这一束称为正常光，另一束异 常光则不遵守Sne11定律。再者，这两束光的偏 振面是不同的，而且光线在物体中的速度随着 它在矿物中传播的方向而异。这是固态中光学 各向异性的一个例子。
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药物多晶型佚名同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。
McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式［1］。
近年来，其含义又扩大到互变异构多晶型、构象多晶型以及手性系统等［1］。
另外，关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的研究也日趋深入。
本文着重讨论有机药物领域中出现的多晶型。
有机药物的结晶基本上都属于分子晶格。
药物在分子中凭分子间引力结合。
如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基团，可在利福平分子间、分子内、分子与溶媒间形成氢键，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。
晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。
同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［2］，二者有本质的不同。
另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。
对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。
因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［3,4］。
1研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。
药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。
2药物多晶型的研究手段［1］尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。
60年代至今，晶型研究方法有：热载台显微镜检查法，热分析法（包括差热分析法、差示扫描量热法以及热重分析法），比色法，红外分光光度法，溶解度测定法，密度测定法（包括浮集法、比重计法及膨胀测量法），X-射线粉末衍射法以及X-射线单晶衍射法等。
近年发展起来的方法有：固态核磁共振法，漫反射红外分光光度法，近红外分光光度法，拉曼分光光度法，衍射测定计的区域检测器法以及一些传统方法的联用，(热载台红外分光光度法，红外显微镜检查法及由固相到固相的转型)。
此外还有如扫描隧道显微镜法、晶体蚀刻法、电子显微镜法及热气压测量法等等。
在制药生产中广为使用的方法为显微镜法、红外分光光度法、差示扫描量热法、X-射线粉末衍射法以及溶解度和密度测量法等。
2.1热载台显微镜法将待测组分的机械混合物放在载玻片上，盖上盖玻片后用硅油密封，以免样品升华。
将玻片置于偏光显微镜的加热台上进行加热，直至完全熔化，待冷却固化后，再恒速升温（如4℃．min-1），显微观测融点与熔点。
此法仅需少量样品便可进行相变点的测定，单异构或对映异构的区分，熔融态物或单个阶段的过冷趋势的评估，稳定和不稳定多晶型的产生及其光学性质的记录。
热载台显微镜主观性较强，对实验者的操作经验要求高，不易准确观测各向同性晶体的熔化，只适用于对热稳定的化合物。
近年来，摄像技术也被应用到热显微镜法中，通过对录影带的反复分析，可以较为准确地观测到样品的熔融点，以及不同晶体热熔行为的差异。
另外，将DSC与热载台显微镜法联用也是近年发展的新型分析方法。
2.2红外分光光度法本法的原理是基于同一物质的不同晶型其红外光谱必然会有差异，如旧峰消失，新峰生成，峰位、峰形的变化等，这些谱带特征的差异可源自不同晶型的存在。
红外光谱法较为简便、快速，然而图谱的差异也可能来自其它方面的原因，如同系物的错标，样品纯度不够，晶体的大小，晶癖的影响，对粉碎作用的不稳定性以及盐的生成或部分分解等，都可能导致分析结果的偏差。
现在较常用的红外样品分析方法有石蜡糊法、KBr压片法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection,ATR）等。
前两种方法较为常用，比后两法在制备过程中引起样品发生晶型转变的可能性更小。
因为样品研磨过程中产生的热量更易为液状的石蜡油所分散，而且固体KBr压片过程中，压力本身就可能导致晶型的转变［5］。
另外，KBr片制备过程中，丙酮的粉碎或分散促进剂，会加速晶型转变，故不用。
相比而言，漫反射光谱法在多数情况下可以最低限度地减少晶型转变，适用于样品的预分析。
近年来，红外与热显微镜的联用也取得了进展。
通过直接对单个小晶体的显微观测，可以减少多晶型转变的可能，实现对微量样品的检测。
2.3X-射线衍射法当X-射线以θ入射角照射晶体的平面点阵时，若两相邻点阵间距为d，则两平面光程差为2dsinθ,凡符合Bragg公式，即2dsinθ=nλ的情况下，就发生衍射。
分子在晶格中的排列方式不同，则分子的重复形式不同，从而产生不同的X-射线衍射图谱。
具有不同晶格参数的多晶型物，可相应得到不同的X-射线衍射图。
粉末衍射的样品制备方便，较为常用。
单晶衍射虽然从理论上讲，可获得较多的有用数据，便于测定晶胞的大小和形状，进而确定结晶构型和分子排列，然而由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此在实际操作中仍有一定困难［6］。
近年来发展的小分子衍射区域检测器为分析较小晶体或纯度不够的晶体样品提供了可能。
许多样品在使用热分析法、显微镜检查法或红外光谱法无法分辨出差别的情况下，用X-射线衍射方法却能得到满意的结果［7，8］。
2.4热分析法现在最为广泛使用的热分析法包括热重分析法（TGA），差热分析法（DTA）以及差示扫描量热法（DSC）。
TGA是测量样品在加热条件下质量的变化，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程。
DTA和DSC 较为相似，二者都是将样品与一种惰性参比物（常用α-Al2O3）同置于加热器的两个不同位置上，按一定程序恒速加热（或冷却）。
所不同的是，DTA是同步测量样品与参比物的温差，而DSC则是测量输入给样品和参比物的功率差，即热量差，较之测量温差更精确，因此DSC比DTA法更为优越。
不同晶型，升温（或冷却）过程中的吸、放热峰也会有差异，从而可根据曲线的不同来确定不同的晶型。
热分析法的应用也有助于提高化合物熔点测定的准确性［9］。
此法所需样品量少，方法简便灵敏，重现性好，是药物多晶型研究中极为常用的一种手段。
3多晶型对药物理化稳定性的影响药物多晶型在稳定性方面，可分为稳定型、亚稳型和不稳型。
稳定型熵值小、熔点高、化学稳定性最好，但溶出速率、溶解度却最小，因此生物利用度也差。
不稳型则相反。
亚稳型介于稳定型和不稳型之间，但贮存过久会向稳定型转变。
如利福平就存在多晶型问题，除影响疗效外，主要就是影响稳定性。
1976年以前的国产利福平都是无定形，稳定性差，分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有效期。
1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量显著提高。
Sustar,B等人曾用多种方法对诺氟沙星的多晶型和稳定性进行研究［10］。
结果表明，随制备工艺的不同，诺氟沙星可有稳定、不稳两种晶型以及无定形。
对样品进行循环DSC测量后发现，在176.5℃和195.6℃时，不稳晶型均会经历由固相到固相的不可逆转型过程，最终转化为稳定型。
多晶型物间可通过溶剂为媒介进行相转变。
例如，生物利用度好的磺胺-5-甲氧嘧啶多晶型物Ⅱ，在混悬液中可转变成生物利用度差的水中稳定型，这样不仅破坏了混悬液的剂型稳定性，同时也降低了药效［2］。
又如，Kalinkova,G.N 等人对阿罗青霉素钠进行研究，发现低压冻干的阿罗青霉素钠若从乙腈中进行重结晶，会发生晶型转变，经分析鉴定，确认得到的是一种新的晶型［11］。
多晶型对稳定性的影响还表现在药物的吸湿性。
如粟田等［2］报道，β-受体阻断剂醋丁酰心安（Acebutolol）有三种晶型。
其中Ⅲ型较Ⅰ、Ⅱ型易受湿度和温度影响，吸湿后经过溶解、析晶而转变为亚稳型。
又如醋炎痛的五种晶型中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型不吸湿，而Ⅳ、Ⅴ型则在较高相对湿度下缓慢地转变为一水合物［12］。
而甲基泼尼松Ⅱ型当暴露于一定温度和湿度下可产生降解，Ⅰ型则较稳定［2］。
4多晶型对药物溶出度及生物利用度的影响药物的不同晶型，由于溶解度和溶出速率不同，从而影响生物利用度，进而导致临床药效的差异。
Kristl.A等人对无环鸟苷进行溶解度及溶出速度的研究［13］，发现无环鸟苷的两种无水多晶型物（不稳型和稳定型）溶解度有很大差异。
又如H2受体抑制剂甲氰咪胍的五种多晶型物，在37℃蒸馏水中的溶解速度也表现出显著的差异［14］。
Burger,A等人对醋炎痛的多晶型及假多晶型的研究中［12］，发现其五种晶型在BuOH和pH为6的水溶液中的溶解度有极大差异。
饱和水溶液的浓度以Ⅰ<Ⅱ<Ⅳ<Ⅴ<Ⅲ型递增，而20℃BuOH饱和溶液的浓度则相应提高。
多晶型固体药物表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一。
亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态，因而总的单位表面自由能较大，更易被水润湿。
在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因此亚稳态的晶体粒子更易分散，从而提高了溶出度。
例如难溶于水的皮质类激素，如醋酸泼尼松（PNA）及泼尼龙（PL）均存在多晶型现象。
分别进行溶解度及片剂溶出度实验，发现PNA与PL的稳态与亚稳态晶型的片剂，其溶出度存在显著差异［15］。
药物多晶型对生物利用度的影响，最典型的例子莫过于无味氯霉素（氯霉素棕榈酸酯）。
无味氯霉素水溶性极差，在体内受胃肠道的酯酶水解，释出氯霉素而发挥疗效。
许多研究表明，影响生物利用度的主要因素是晶型。
无味氯霉素共有A、B、C三种晶型及无定形。
其中B型为亚稳型，具有较高自由能，水中溶出速度比稳定的A型快得多，且易为酯酶水解而吸收，血中浓度几乎为A型的七倍。
C型也为亚稳型，它易变为A型，溶出速度介于A、B之间，血浓度不高，与A型同称为“非活性型”［16］。
我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、胶囊都为无效的A型，后来经过进一步研究，才改进生产工艺，生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的含量限度，从而提高了药品质量，确保了临床疗效。
但并不是药物的多晶型物就必然在体内有显著的生物利用度差异。
程卯生等对组胺H2受体拮抗剂法莫替丁的多晶型及生物利用度进行了研究［17］。
通过熔点测定、差热分析、红外光谱及X-射线粉末衍射，确定法莫替丁至少存在两种不同的晶型。