制剂技术百科全书——片剂处方

《制剂技术百科全书·片剂处方》

片剂大多数是压制生产的，能整个吞服，迅速释药，包括从相对简单的速释制剂到复杂的缓控释制剂。本文介绍速释压制片的设计和配方的系统方法。

片剂处方目录

片剂处方的目的简介

现代片剂处方设计和生产

处方前研究

1. 鉴别和纯度

2．晶体性质和多晶型性

3．粒子大小、形态和表面积

4．粉体性质

5．溶解性和渗透性

6．药物-辅料相容性研究

7．处方设计

8．关键变量的分析和处方开发

生产

辅料

生产工艺对处方的影响

系统的处方开发

1. 试验设计

2．人工智能方法

3．处方开发

片剂处方的目的简介

如果没有合适的输送系统，即使是世界上最新的治疗药物，也没有一点价值。压成片的药物输送系统范围很广，从相对简单的速释制剂到复杂的缓控释制剂。药物输送系统最重要的职能就是将药物以合适的速度足量输送到靶部位，但是它必须同时满足许多其他基本标准。这包括物理和化学稳定性，能够经济地大规模生产，并能保证每批产品每个制剂单位中剂量均等，以及尽可能提高患者依从性（例如，合理的大小和形状、口感、颜色等等，能鼓励患者按照处方的给药方案服药）。

虽然新的治疗实体的发现总会令人兴奋，但制剂专家的贡献往往没有被人很好地理解，或被认为是理所当然的，而未加称赞。然而，药物和它的输送系统是不能分开的。片剂的设计总则如下：

（1）最佳的药物溶出度，药物能按照设计目标（如速释或缓释）从制剂中溶出而被吸收。

（2）药物含量准确均一。

（3）稳定性，包括原料药和片剂处方整体的稳定性、崩解及在一段时间内药物从片剂中溶出的速度和程度的稳定性。

（4）患者依从性。成品应尽可能具有吸引人的外观，包括颜色、大小、口感等，在可行范围内，最大程度地提高患者依从性，从而鼓励患者按照处方用药方案服药。

（5）可生产性。处方设计应该考虑高效、低成本、实用地生产所需产品。

片剂能够设计成符合这些标准正是片剂成为最普遍的口服固体制剂的原因。虽然不同类型的片剂会有差异，但它们大多数是压制生产的，从而能整个吞服，迅速释药。本文介绍速释压制片的设计和配方的系统方法。

现代片剂处方设计和生产

片剂必须满足一个独特的设计平衡。主成分颗粒所需的快速或可控的崩解和溶出性质必须和可生产性及固体压制物的外观及机械耐磨性达到平衡。

辅料对于给药系统的设计至关重要，它决定了给药系统的质量和性能。它们能用于提高稳定性（抗氧化剂，紫外线吸收剂），优化或修饰药物释放（崩解剂、亲水性聚合物、润湿剂、生物可降解聚合物），提

供基本的生产工艺性能（黏合剂、助流剂、润滑剂），提高患者依从性（矫味剂）或有助于产品识别（着色剂）。因此片剂处方不是成分的随意组合，而是经过谨慎考虑得出的，合理的处方能满足上述的要求。制剂学家有许多辅料可以选择，但是某些外部因素如成本、功能可靠性、可获得性和国际认可性等，支配着他们的选择。例如，虽然官方药典提供辅料的鉴别和纯度标准，但专论中却不提供确保它们功能性的试验。例如，国家处方集中可压性糖的专论中没有提供可压性的试验。《美国药典》中乳糖专论没有提及符合专论标准的粒径和压片规格。国家处方集中预胶化淀粉专论提到了具有可压性和易流动性的规格，但没有提供针对这些性质的标准或试验。崩解剂和润滑剂专论中也没有和它们的性能相关的试验。与控制鉴别和纯度一样，提供功能性试验或与功能性明显相关的试验的需要也很重要田。近年来随着多种来源的现代辅料的出现，例如用于直接压片的填充剂和黏合剂，以及各种类别的“超级”崩解剂，这种需要愈加明显。跨国公司和其他一些占据国际市场的公司目前面临的一个主要问题就是辅料缺少在不同国家的普遍接

受性。对国际市场来说，辅料的选择经常是在功能性、地区限制、费用以及在生产国的可获得性之间折中选择。近年来，制药工业的全球化促进了协调药典辅料标准、辅料生产的质量管理规范（GMP）和用于消除或避免不同国家间贸易壁垒的新辅料的安全性评价指南的建立。国际药用辅料协会（I PEC）于1991

年成立，由生产商、使用者和制剂学家组成，用于帮助美国、日本和欧洲各地区管理当局相互协调。后来成立IPEC美国、IPEC－欧洲、IPEC日本（JPEC)这三个独立的组织，它们被称作TriPEC，在1993年已包含了100多家辅料和制药公司。

处方前研究

处方前研究的目的是获取一组原料药信息并以此作为一套参数，依据这些参数进行详细的处方设计。处方前研究用于鉴别药物和辅料的物理化学性质，这些性质能影响处方设计、生产方式和最终产品的药动学一生物药剂学性质。

下面就是针对片剂的通用的处方前研究方案。对于某些试验，假定药物本身有多种来源（以前全新的化学实体的专利已过期，并且在仿制药市场都能够买到），《美国约典》有专论收载。

1. 鉴别和纯度

任何药物的研究必须从它的鉴别和纯度试验开始。这些试验对于鉴别降解物和污染物是必须的，包括颜色、气味、味道等感官试验。《美国药典》中几乎所有的市售化合物都有纯度试验。替代方法只有依据美国药典方法进行了验证后，才能使用。除了效价试验，其他能帮助鉴别或测定化合物纯度的试验是熔点、旋光度、pH、重金属、炽灼残渣等。杂质有时能影响稳定性，金属污染能催化化学反应。杂质还能改变药物的颜色。杂质指数（II）和同质性指数（HI）等技术可用于杂质定量评价。在《美国药典》中比较普遍的是用薄层色谱（TLC）检测杂质。

2．晶体性质和多晶型性

许多药物不只具有一种形态，形态是由结晶步骤的条件决定的。有时候，药物在分子没有以固定模式排列时沉淀，将会形成无定形粉末。也有可能药物按一定比例包裹住溶剂形成溶剂化物。

即使它们化学组成相同，但化合物的不同晶型具有不同的自由能，因此具有不同的物理性质，从而很大程度上影响产品性能。这些性能包括溶解度和溶出速率（影响生物利用度）、固态稳定性（影响药效）、变形特征（影响可压性）、粒径和形状（影响粉末密度和流动性）的差异。具有最低自由能的形态比其他形态稳定。虽然其他形态从自由能的角度考虑是不利的，但如果它们保持干燥，则会一直能保持某种形态，这称为“亚稳态”。亚稳态的物质可能更好，尤其是它能更快溶出。

在制剂生产中，如减小粒径、湿法制粒、干燥、甚至压片过程中，会发生多晶型转化。用于测定晶体性质的试验有差示量热分析（DTA）、差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射。细节可参阅本书D.Giron撰写的“药物和药品的热分析”一章。

3．粒子大小、形态和表面积

原料药的性质决定它在处方中的性能时，颗粒性质可能比任何其他性质都重要。当药物是难溶性的非电解质或在pH很低时难溶的游离酸，这一点尤为明显。这些药物可能是溶出速率限制吸收的，如果溶出不够快，它在体液中可能一直达不到治疗浓度，血药浓度达峰时间会延后很久，或者大部分剂量药物到不了胃肠道中吸收最好的地方。减小粒径（如微粉化）是提高溶出速率的常用方法。与大粒子相比，小粒子单位质量有更大的表面积与溶出介质接触，所以溶出更快。决定药物溶出速率及决定生物利用度的性质中，粒径和表面积是两个最重要的性质。不合适的药物粒径导致了许多生物利用度问题和生物不等效的例子。粒子的大小和形状对于混合器中粉末是否混合均匀有着特别重要的作用。操作过程或压制过程中的粒子的分离会在很大程度上影响成品的含量均一性。粒径也能影响药物的稳定性，因为粒径决定了可以发生氧化和水解的表面积。在片剂中，表面积对于药物和辅料的相互作用也是至关重要的，因此也能影响稳定性。测定粒径和形状的方法有光学显微镜、电子扫描显微镜、筛析、各种电子传感区粒子计数器。测定表面积的方法有空气透气性和各种气体吸附技术。

4．粉体性质

在制药过程中粉体性质特别重要困。了解药物和辅料的真密度和堆密度非常有用，表现在以下方面：（1）能预测最终片剂的大小和生产过程中所需设备的大小和类型。

（2）能预见粉末物理混合过程中产生的问题，以及中间产物和最终产品的均匀性，因为真密度的显著差异会引起粒子分层。

（3）预测由密度引起的流动性问题。

（4）鉴别不同批次或不同供应商的原材料的差别，因为不同的粒子形态能形成不同的真密度。

颗粒真密度、颗粒表观密度和堆密度的比较能为总孔隙率、颗粒间孔隙率和颗粒内部孔隙率提供信息。方法包括采用氦密度法、水银渗透孔隙法以及灌注振实堆密度法来测量真实颗粒密度。

吸潮对于粉末的化学稳定性、流动性、可压性以及制粒有影响。辅料的水分含量和吸湿性尤其重要，因

为它能影响整个产品的生产工艺及成品的稳定性。吸湿性、湿度－吸湿等温线和平衡水分含量能够通过热重分析和Karl Fisher滴定法测定。

相对大剂量药物和处方的可压性是另一个重要性质。可压性对于小剂量药物较少考虑，因为直接压片填充剂可以弥补药物的机械可压性差的缺点。仪表化的压片机叫或者压片模拟器能用于评价压制物的机械强度和用于形成片子的压力的关系。这种关系是所有确定并提供某种材料的可压性的压力测定中最简单的。压制物机械强度的测定包括硬度（或压碎力）、抗张强度和脆碎度。其他更复杂的研究，更简单、可能做得最好的是采用压片模拟器，包括测定压片的功或能量、压力-密度（Athy--Heckel）分析、应变速率敏感性和弹性回复。Athy-Heckel分析为形变机理提供信息，可预测材料的平均屈服压。不同压片速度下测得的屈服压的比较能为材料的应变速率敏感性提供信息。如果处方的主要成分（包括药物）是应变率敏感的，用高速压片机生产的片子会叠片或顶裂。过多的弹性回复也能产生这种现象。Hiestand指数（黏合和脆裂）可用于在实验室条件下评价材料的可压性。

下面的试验方法可用于评价流动性：

·休止角；

·最小孔径；

·卡尔指数；

·流速；

·压片过程中直接观察片重差异。

流动性检验的最终目的是确定粉末或粉末混合物能够使成品片剂片重差异最小。粉末流动性越好，它填充压片机冲模圈的效率越高，重现性越好，体现在片重增加，片间质量差异减小。

5．溶解性和渗透性

在很多情况下，药物在胃肠液中的溶出速率是吸收的限速步骤。FD-A制定的生物等效性规定把低溶解度定义为“水中的溶解度小于5mg/mL，30min内溶出速率低,50%”。但是，药物的溶解度和剂量应同时考虑；也就是说，如果一个药物溶解度很低，但有效治疗剂量很小，它在生理条件下有可能完全溶解。因

此，Amidon等把“高溶解度”药物定义为在37℃生理pH范围（1~8）内，最大用药剂量能溶解于250mL （或更少）水中的药物。“低溶解度”药物是在生理pH范围内最大治疗剂量需要多于250mL水溶解的药物。生物利用度问题需要同时考虑剂量和药物的溶解体积和它的渗透性。Amidon等根据这两个参数评价，建立了生物药剂学药物分类系统（BCS）：

·第一类：高溶解度和高渗透性；

·第二类：低溶解度和高渗透性；

·第二类：高溶解度和低渗透性；

·第四类：低溶解度和低渗透性。

用插管法测得人空肠渗透性至少为2×10-4~4×10-4cm/s的药物，可认为是“高渗透性”。对于很多物质．这个渗透性对应90％或更多的吸收分数。这种分类系统为生物利用度问题的预测提供了合理的基础。例如，第一类药物（如盐酸普萘洛尔、酒石酸美多洛尔）预测很少会出现生物利用度问题。另一方面，第二类药物（如吡罗昔康）较有可能会出现溶出速率限制的吸收问题。第三类药物（如阿替洛尔）较可能是吸收（渗透）速率限制吸收。第四类药物（低溶解度-低渗透性）生物利用度有很大障碍。体外-体内相关性（IVIVC）只在第二类药物中可能出现。如果第一类药物的溶解速率比胃排空速率慢，则也可能出现体内外相关。如果第一类药物溶解很快，体内外相关性很差或几乎没有，因为胃排空（不是溶出）是限速步骤。第三或第四类药物体内外相关性很差或没有。

FDA采用BCS制定了指南，对于速释口服固体制剂的放大和批准后更改（SUPAC-IR）的政策更加宽松了。对于某种改动，随着药物类别的不同而要求不同，对第一类药物的要求最宽松，第二类和第三类药物其次，第四类药物最严格。这个政策在1994年11月29日第一次作为草案提出征求意见，1995年11月30日在《联邦注册》上发布了修订版。

在处方前试验中经常用转盘法或Wood氏仪器测定药物的特性溶出速率（IDR）。根据标准溶出仪改装的自动IDR系统，能在搅拌器上附加冲模，在模圈纯药物被压成片，片子一面朝向冲模底部。IDR能用于检测不同晶型，判断药物溶出速率限制吸收的可能性。KaPlan提出，IDR高于1mg/(cm2·min)，表明药物不太可能出现溶出相关的吸收问题，IDR低于0.1mg/(cm2·min)，表明药物溶出速率限制吸收。

6．药物-辅料相容性研究

了解药物和辅料的相互作用，是一开始摸索处方的关键。在后来放大生产中产生问题时，对于判断是否因药物和辅料互不相容影响生产或稳定性，了解药物和辅料的相互作用是必要的。药物-辅料相互作用经常和其他成分中的水分直接相关，或与制剂在生产或储存条件下的湿度有关。这些试验经常在高温高湿条件下进行，尽管必须承认一些相互作用是物理的（熔化和挥发）而非化学的，加速老化并不能预测。将药物和辅料按照最终剂型中的比例混合形成混合物，研究辅料-药物相互作用的试验经常用这些混合物来进行。例如，填充剂黏合剂与药物的比例高于润滑剂和崩解剂与药物的比例。这些研究常常借助于方差或析因一方差试验设计。粉末是物理混合的，制粒或压制可能会加速任何可能的相互作用。样品可以放置在敞口盘子或密封于小瓶或安瓿中以模仿产品包装。样品的评价包括：

·目测颜色或结构的变化。

·以未暴露在加速条件下的样品做对照，用HPLC和TLC分析。通常开始时，只有定性的结果重要。·应用差示量热分析方法，观察一个或多个峰的出现或消失。等温微量热法和热活动监测技术（TAM）也可用于分析。

在检测原材料和成品制剂的性质时，相容性研究是非常重要的。有人说药物-辅料双元筛选研究效率低，不现实，忽视了工艺变量。更好的方法是根据已知的化学知识和已公开的相容性数据，仔细地筛选潜在的辅料，进行微型处方稳定性研究。

7．处方设计

根据处方前研究的结果，能够进行处方设计，确定工艺过程。开始时，以参考剂量为指导。相对低剂量的药物通过直接压片生产，直接压片是指将原料药和辅料混匀后压片，不需要湿法或干法制粒，但有时会将药物溶液喷在辅料上，保证低剂量药物混合均匀。可压性差的大剂量药物可制粒后压片。药物的其他性质也决定了工艺步骤和辅料的选择。

8．关键变量的分析和处方开发

在处方前研究的基础上，可以选择一些辅料，制备小批量产品。批次的数量和大小取决于原料药是否容易获得。这些批次是为了评价处方的可行性，包括辅料的种类和规格，以及工艺和操作变量，如加料顺序、混合时间、压力、制粒时间等等。目的就是研制出符合一定标准的处方和工艺，这些标准是为最终目标预先制订的。

生产

传统的片剂是通过制粒工艺生产的，该工艺能赋予处方两个必需的性质：可压性和流动性。湿法制粒和干法制粒（预压或干压）都可行（表1）。无论是直接压片还是制粒，片剂生产的第一步研磨和混合相同；接下去的步骤就不同了。

表1 湿法制粒、干法制粒和直接压片的典型单元操作

粉末制得的软材先用高剪切搅拌器搅拌后，再过筛。湿制颗粒通常用流化床烘干，可提高「艺效率。或者，可以在流化床干燥制粒机中进行湿法制粒，液相被喷洒到流化状态的粉末上，同时用热气流将颗粒于燥。这个过程能自动化控制，简化了处理步骤，节约了制粒的时间和空间。湿法制粒的优点和缺点见表2。参阅“制粒”一章。

表2 湿法制粒的优点和缺点

不管制粒的方法如何，直接压片工艺相对简单，有以下优点：

（1）经济；

（2）避免了加热和水分；

（3）片剂崩解好；

（4）稳定。

直接压片最大的优点就是经济性，由于减少了工艺时间，节省了设备和空间，减少了工艺验证，降低了能耗。通常，直接压片除了将药物微粉化外，只需混合和压片两个步骤。不同于湿法制粒，直接压片过程不需要加热和水，它们会影响药物稳定性。而且，直接压片避免了干法制粒中预压和滚动挤压过程中的高压力。此外，直接压片对于崩解也是最佳的，因为直接压片的片子崩解时直接形成原始粒子，而不用像颗

粒那样，再次分解形成原始粒子。最后，直接压片的片剂很少出现长期储存后化学稳定性问题或溶出的变化。

虽然直接压片与制粒后压片相比有许多明显的优点，它也有如下不足之处：

（1）混合均匀的问题，防止低剂量药物混合不均匀。

（2）所用的填充剂比制粒压片中的贵。

（3）对物理性质和功能性要求更高；原材料的性质必须详细规定，严格控制。

（4）生产彩色的片子受到限制。

（5）粉尘问题。

（6）限制了填充剂-黏合剂的稀释性能。

（7）对于润滑剂的软化效应和混合过度，比制粒压片更敏感。

辅料的稀释性能的限制，使得可压性差的大剂量药物无法直接压片。润滑剂的用量是在足够的润滑效果和对可压性的副作用之间取得一个平衡。直接压片要更多地考虑药物含量的均匀性，尤其是低剂量药物。因为药物不是被“锁在”颗粒里的，在后续操作中，混合物容易产生分层。另外，为了提高溶出速率，药物通常在混合前微粉化、它产生的很高比表面积会使表面相互作用，导致流动和混合困难。另一个比较大的局限性就是，不像湿法制粒，直接压片很大程度上依靠辅料（和药物）的重现性。因此一定要严格规定原材料的标准和功能性，避免药物和辅料的批间差异。直接压片中，原材料费用和对它们检测的费用比较高。因此，直接压片需要注意辅料的选择、合适的流动性、混合的均匀性以及处方间的相互影响和能影响可压性和药物溶出的工艺变量。细节参阅本书原著第一版中R.F.shangraw的“直接压片”一章。

辅料

处方设计和辅料筛选对片剂尤为重要。片剂产品变化很大，可以从相对简单的阿司匹林片（含有阿司匹林和淀粉），到更复杂的可能含有填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣剂的系统。控释制剂的处方更加复杂。很显然，辅料和它们用量的恰当选择决定了生产片剂的能力以及它们作为药物输送系统的性能。有人已很详细地说明了各种辅料的规格，参考文献见表3。

表3 辅料文献

（1）可生产性

辅料起着提供可压性、润滑性、流动性、崩解性和润湿性等作用。没有选好辅料会导致些性能（硬度、外观）差，这对包装、储存和患者依从性会产生很重要的影响。辅料问题可能源自来源或批间差异，尤其是直接压片处方。辅料问题的例子有：Hoc纤维素和微晶纤维素，由于粒径、流动性、可压性引起性能差异；山梨醇由于不同的晶型（α、β和γ）造成片剂硬化。乳糖粒径和修饰（喷雾干燥或无水）的不同会引起表面积不同，从而造成润滑剂分布不同。无水乳糖粒径越大，形成水化物所需的湿度越大。

（2）生物药剂学

片剂的处方能影响它的生物利用度。低剂量的难溶性药物要格外注意，尤其是微粉化的。难溶性药物不能单独与不溶性填充剂制成处方，这些填充剂包括钙盐（硫酸钙、磷酸钙），它们只在很低的pH下溶解。钙盐水合物和无水物之间溶解速率的差异以及二价盐和二价盐之间溶解速率的差异都很重要。有些情况下，辅料会和药物形成复合物，如钙盐和四环素。改变片剂中易溶和不溶性填充剂的比例能极大地改变难溶性

药物（弱酸和非电解质）的溶出方式，但是对能溶于胃液的弱碱没有作用。

崩解剂的种类和用量也很重要。来源不同（玉米、土豆、大米）以及支链淀粉和直链淀粉比例的不同能导致崩解时问不同。颗粒中的淀粉没有颗粒间的淀粉崩解作用强，但颗粒间的淀粉溶出差。无论是直接压片还是湿法制粒处方，加入超级崩解剂（交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠）都能提高它们的溶出。交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠在水中都能和少量的阳离子药物形成复合物，但在生理液中则不会。

制粒过程中黏合剂的种类和用量影响溶出速率。许多黏合剂是亲水高分子，它们的溶解度和溶出速率和分子质量相关。质量控制试验，如黏度检验可以作为聚合物的原材料试验之一。但是，制粒的一个优点是它使得药物表面润湿，一旦颗粒崩解，可以提高药物的溶解度。润湿剂，如十二烷基硫酸钠能显著提高直接压片处方中水难溶性药物的溶出度。

辅料中最需关心的可能就是润滑剂，尤其是硬脂酸镁，它不仅疏水，而且具有层状晶体结构。和其他组分一起混合时，硬脂酸镁会分成细层覆盖在其他组分的表面，使它们疏水。因此硬脂酸镁带来的问题和工艺密切相关。例如，混合时间仅相差2min能极大改变成片剂的溶出模式。由于直接压片处方具有更高的比表面积，所以相同用量的硬脂酸镁混合相间的时间会使直接压片处方的基质比制粒处方的基质更疏水。混合过程中不同混合器的剪切力大小很大程度上影响了硬脂酸镁的分布。不同供应商供应的硬脂酸镁性质不同，有时同一个供应商不同时间供应的性质也不同。因此需要起草原材料规范，在含有该润滑剂的产品生产过程中严格按照标准操作规程（SOP）操作。除国家处方集中列出的规范，有必要建立更多的采购规范，如堆密度和叩密度、粉末流动性、粒径大小、表面积、水合度和形态等。

生产工艺对处方的影响

片剂制备过程包含许多单元操作：粒径的减小和分筛、混合、制粒、干燥、压制和（经常）包衣。和这些过程有关的许多因素都会严重影响含量均匀性、生物利用度或稳定性。下面列出了部分影响因素。（1）粒径减小：

粒径不均会导致物料分层；

静电力使混合不完全；

晶型的改变影响溶解度。

（2）混合：

混合不好或未混合导致药物分布不均；

与润滑剂过度混合导致溶出速率下降，影响可压性。

（3）制粒：

黏合剂和药物混合不匀会产生药物过多或过少的细粉；

水分残留使药物分解；

粒度不均匀（太多或太少细粉）影响可压性或均匀性。

（4）压片：

压力不均匀影响溶出度；

料斗和供料器中混合质量下降导致含量均一性差；

供料器中外加的剪切力降低溶出速率。

（5）包衣：

片子或小丸包衣不匀或不完整会产生不同的溶出模式。

验证新设备或新规程时，取样方法必须反映出被测材料、混合粉末的质量、制粒时的湿度以及包衣完整性。

生产中另一个可能产生问题的环节是返工。当成品未达到硬度、含量均一性、崩解、溶出或外观要求时，会要求返工。返工应有可遵循的规程，它也是新药报批（NDA)和新药报审简表（ANDA）的一部分。虽然现在返工比过去少了，但是有些价格很高的原料药，返工仍是合理的，但会有以下问题：润滑剂分布过度导致可压性和溶出度降低；返工的片子中分布的衣层碎粒会降低溶出速率；直接压片填充剂的硬化使可压性下降，尤其是第一次加工的压片压力较高时。原料药为水溶性药物时，不太会导致溶出度问题。

系统的处方开发

以前，制剂研究都很少会奢侈地采用扩大实验设计。加快上市步伐的紧逼，时间和人力的限制，阻止了人们全面检查和完全了解大多数药品的处方。虽然最近制药系统处方研究的步伐没有减慢，但快速的转变意味着处方研制人员必须快速收集信息，并据此做出决定。发生错误的窗口变窄了，处方研制人员不能再依靠经验采集数据，从而获得可上市处方需要的关键性的剂型信息。为了有可能使用SUPAC（放大和批准后变更）的管理政策，系统的开发方法也是值得的，因为它能提供研究数据向管理当局证明这些变更的合理性。

通过使用统计工具如多元分析、响应面方法和人工智能，系统的处方开发已取得了巨大的进步。（另见《片剂处方的专家系统》）

1. 试验设计

在长时间内，有效的试验设计可以节约时间和避免代价高的错误，许多制药公司已成立部门专门准备试验设计和分析。如果没有统计学家，处方研制人员也能够用很多商业试验设计软件包（SAS、JMP、STATGRAPHICS、DESIGN EXPERT）在个人电脑上进行试验设计。同样的软件包也可用于数据分析和报告。

统计试验设计的早期方法包括筛选设计，如二水平完全或部分析因设计或Plackett-Burman设计。有意识地混淆试验结果可减少试验次数。最终，筛选设计为后期研究减少了变量数目。

后期的中心试验设计包括响应面方法学优化处方，如中心组合或Box-Behnken设计。这些方法能让试验者一次同时评价几个变量的作用，而不用研究每个可能的变量组合的作用。这样就得到了关键变量的系统确认以及处方和工艺的优化。生成的响应面能给处方研制人员有关变量对响应值（如药物溶出度）的图示说明。可供试验者选择的设计和模型数目众多，恰当的选择取决于变量和可能的响应值的数目。如果没有统计学家咨询，试验设计一般可参考设计软件手册。

2．人工智能方法

在人工智能方法中习惯用于处方研制的是专家系统和人工神经网络。专家系统（ES）是一种智能的计算机程序，它能获得在特定领域有经验的专家的专业知识。它们被设计成模仿专家解决问题的程序。20多年前它被开发用于其他应用，现在专家系统在制药技术领域是一个相对较新的概念。在有规则的系统里，知识高度结构化，常常以条件语句代表一系列表达信息间关系的规则。这些语句指定了采取的行动或遵循的建议。这些系统能节约开发时间，简化处方研制，为制定处方提供理论，作为初学者优秀的教学工具，积累保存知识和专家经验。专家系统不能创新，有一定的局限性，只能处理能预料的情况。它们必须被设计成能处理每个偶然事件。例如为片剂处方、排除工艺故障和选择混合器研发的专家系统。

人工神经网络（ANN）在其他领域应用了约40年，像专家系统一样，最近才被应用于药物开发。ANN 是以计算机为基础的程序，试图模拟大脑的某些功能，例如学习、归纳或提取经验。它们能分辨对应于事实（“知识”）的关系或模式。ANN模型可简单地认为是多元非线性回归模型。对于将来的工作，通过ANN，试验生成的数据和信息可以相对简单地转化成知识，使处方研制人员至少能创立出一些领域的特殊规则，即使这些规则是有限的。但是，ANN的有效性受限于选择的训练数据。一个限制是，在大多数情况下，ANN 缺少说明能力，说明结果合理性有困难。产品开发应用的例子包括从材料和工艺变量的知识预测制粒模型和片剂特征、从速释处方预测药物释放。混合系统的开发，即专家网络，把ANN和ES结合起来，能够发挥ANN和ES的长处，避免各自的缺点。

3．处方开发

无论在大的实验室还是小的研发机构工作，处方研发人员被告知要全面考虑开发工艺，以评定出针对其特别需要和资源的最合理方法。在片剂处方合理化的许多方法中，马里兰大学研究者和FDA科学家合作采用的策略是根据SUPAC指南考察药品开发工艺。

图1 马里兰大学和FDA合作研究项目采用的研究模型

这个通用计划强调评估处方和工艺变量对生物利用度和生产的影响。图1的流程图可形象化地说明研究方案。这个模型开始是处方前研究阶段，获得药物的物理化学和生物药剂学性质。处方前研究的一个成果就是确定生物药剂学类别（BCS)，这能为处方的确定提供重要指导。对于多来源的药物，需要考虑不同的来源。处方前研究生成了一个信息包，为处方设计、建立合理的假设检验和关键变量的研究提供指导。

在关键变量分析阶段，为了评价较小规模生产中的重要处方和工艺变量，创建了统计试验设计（例如，方差、Box-Behnken）。在这些研究中，成分变化的范围至少要包含在关于口服速释固体制剂放大生产的AAPS-FDA研讨会上或SUPAC所推荐的范围内。这个阶段之前是开发阶段，通常研究和确定变量和水平，确定生产方式。试验处方至少要用溶出性能、含量均一性和质量差异来评价。在这些研究的基础上，将选定要生产的供生物研究的特定处方。

在小规模临床生产阶段，制剂是在GMP条件下生产的，用于可能的临床试验。比起前面的阶段，这一阶段的生产规模更大。试验设计已经选定，但是如果通过较早的试验可以排除一些变量，生产的处方数量可减少。

生物研究阶段的目的是建立体内外关系。如果建立了适当的体内外相关性，只要在研究的变量中说明什么是重要的，什么不是，就可以用溶出度替代生物研究了。

在放大阶段，生产出更大量的制剂。处方还需考察大规模生产是否会提高某些变量的重要性。

数据的统计分析为预测每次由于增加产量改变了一个或多个处方或工艺变量（如辅料的水平或混合时间）而引起的溶出变化提供了机会。

这里介绍的开发模型可能和一些处方研究项目不间，小规模批次产品不做生物研究。早期生物研究的主要优势是早期IVIVC的潜力，以及在后来的工作中用溶出试验代替的可能性。放大和中试对制剂处方变化的影响，在这里没有过多叙述，Razc对此做了综述。