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抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)
抗体偶联药物的研究与评价
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADCs）是一种具有广泛应用前景的新型药物，通过将单克隆抗体与细胞毒素偶联而形成。
这种药物可以通过特异性地识别癌细胞表面的抗原，将细胞毒素释放到肿瘤细胞内部，从而实现对癌细胞的有选择性杀伤。
在抗体偶联药物的研究与评价过程中，有一些重要的技术指导原则需要遵循。
首先，选择合适的抗体是至关重要的。
抗体应具有良好的特异性和亲和力，能够高效地结合到目标抗原上。
同时，抗体的结构和稳定性也需要考虑，以确保药物的稳定性和安全性。
其次，有效的药物载体也是关键因素之一。
药物载体应具有合适的化学性质和生物学特性，能够稳定地与抗体结合，并在抗体与肿瘤细胞结合后释放细胞毒素。
常用的药物载体包括小分子药物、蛋白质和核酸等。
此外，药物的连接方式也需要谨慎选择。
连接方式应该稳定、可控，并且不会对抗体的特异性和亲和力产生明显的影响。
常用的连接方式包括可逆连接和不可逆连接。
在药物评价方面，需要进行一系列的体外和体内实验。
体外实验可以评估药物的特异性、亲和力和稳定性等性质。
而体内实验则可以评估药物的药代动力学、药效学和毒性等方面。
这些实验结果可以为临床试验提供可靠的依据。
总之，抗体偶联药物的研究与评价是一个复杂而重要的过程。
抗体偶联药物质量控制和临床前评价专家共识
Ｅｄｉｔｏｒ’ｓ Ｎｏｔｅ：
Ａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ＡＤＣ）ｉｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔｏ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ｍＡｂ）ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｌｉｎｋｅｒ．Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｍｏｓｔ ｏｆ ＡＤＣ ｃｏｎｔａｉｎ ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｗｈｉｃｈ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏｇｅｔｈｅｒ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｌｉｎｋｅｒ．Ｔｈｅ
本 专 家共 识 针 Ｘ￣ＡＤＣ的研 发 现 状 ，以 “人 用 重 组 ＤＮＡ蛋 白制 品总 论 ” “人 用 重组 单 克 隆抗体 制 品 总 论” 《化学药物原料药制备和结构确证研究 的技术指导原则 》及ＩＣＨ，￣Ｈ关指导原则为基本要求 ，对人用 ＡＤＣ的生产 制 造 、质量 控制 和 临床前 评价 提 出指 导性 意见 ，为 ＡＤＣ研 发者提 供技 术参 考 ，以促 进技术 创新 和 产 、ｆ 发展
抗体偶联类型-概述说明以及解释
抗体偶联类型-概述说明以及解释1.引言1.1 概述抗体偶联是一种重要的生物技术方法，用于将抗体与其他分子或药物结合起来，以发挥其特定的生物活性或治疗效果。
通过将抗体与不同类型的载体结合，可以实现多种功能，如药物递送、免疫治疗、诊断等。
本文旨在探讨抗体偶联的不同类型以及其在生物医学领域中的应用。
抗体偶联主要可以分为两种类型：类似物偶联和共价偶联。
类似物偶联是指将抗体与类似抗体的分子结合，如单克隆抗体与重链抗体结合。
这种偶联方式可以利用类似抗体的结构相似性，增强抗体的亲和力或稳定性，从而提高其治疗效果。
共价偶联则是指将抗体与其他分子通过共价键连接在一起。
常见的共价偶联方法包括化学交联、酶标记、放射标记等。
这种偶联方式可以使抗体与其他分子牢固地结合在一起，从而实现目标分子的靶向治疗或荧光显影。
抗体偶联在医学研究和临床应用中具有广泛的应用前景。
例如，在肿瘤治疗中，通过将抗体与抗肿瘤药物结合，可实现肿瘤靶向治疗，减少对正常细胞的毒副作用。
另外，抗体偶联还可以用于免疫检测，通过将抗体与荧光物质或放射性示踪剂结合，可实现疾病标志物的快速检测和定位。
总之，抗体偶联作为一种重要的生物技术方法，具有丰富的应用前景。
不同类型的抗体偶联方式在生物医学领域中发挥着重要的作用，为疾病治疗、诊断和研究提供了有力的工具。
对抗体偶联类型的深入研究和应用探索，将有助于推动生物医学领域的发展，并为人类健康做出更大的贡献。
1.2 文章结构文章结构部分的内容可以参考以下内容：文章结构旨在为读者提供一个清晰的指南，帮助他们快速了解文章的内容和组织方式。
本文的结构主要分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，我们将概述本文的主题，并简要介绍抗体偶联的概念和背景。
通过一些常见的例子，我们将阐述抗体偶联在医疗和诊断领域的重要性和应用。
接下来是正文部分，我们将介绍抗体偶联的两种常见类型：类型A和类型B。
对于每一种类型，我们将详细讨论其原理、特点和应用领域。
抗体药物偶联物结构
抗体药物偶联物结构抗体药物偶联物（ADCs）是一种特殊的生物医药分子，由三个主要组成部分构成：靶向抗体、药物负载物和连接物。
靶向抗体是ADCs的关键组分，它能够特异性地结合到肿瘤细胞表面的抗原，将药物负载物精确地送到目标细胞，并释放药物以实现治疗效果。
药物负载物通常是具有细胞毒性的化学物质，可以杀死肿瘤细胞。
ADCs的结构可以分为线性结构和环状结构两类。
线性结构ADCs由药物负载物直接连接到抗体上，形成单一的连接点。
而环状结构ADCs是通过一个或多个架桥分子链接药物负载物和抗体，形成多个连接点。
这些连接点的位置可以是抗体上的氨基酸残基（如赖氨酸、丝氨酸、半胱氨酸等）、药物负载物上的官能团（如羧基、氨基等）或连接物上的官能团。
靶向抗体是ADCs的核心组成部分，它通常是一种单克隆抗体，具有对肿瘤细胞表面抗原的特异性结合能力。
这些抗原可以是肿瘤特异性抗原（TSAs）、肿瘤相关抗原（TRAs）或表达在肿瘤细胞表面的其他分子。
常用的抗体包括IgG1、IgG2、IgG4等，它们通过免疫系统的Fcγ受体介导吞噬作用，增强了ADCs的抗肿瘤作用。
药物负载物是ADCs的活性成分，它可以是各种细胞毒性药物，如紫杉醇类（Paclitaxel）、顺铂（Cisplatin）、毒蕈碱类（MMAE、DM4）等。
这些药物可以选择性地杀死目标细胞，减少对正常细胞的毒性作用。
此外，一些药物负载物还具有免疫调节作用，能够增强宿主免疫系统对肿瘤的免疫应答。
连接物是将抗体和药物负载物连接起来的分子。
它在ADCs中起到稳定药物负载物和抗体结构的作用，并能够在肿瘤细胞内部释放药物。
连接物可以使用非氨基酸的化学键（如烷基醚、硫醇醚等），以确保连接的稳定性和可逆性。
同时，连接物还必须具有足够的化学稳定性，以在体内维持ADCs的活性。
ADCs的研发和设计过程中需要考虑许多因素，例如靶向抗体的选择、药物负载物的适应性和连接物的稳定性。
近年来，ADCs在肿瘤治疗领域取得了重要的突破，如Brentuximab vedotin和Trastuzumab emtansine等已经成功上市并被广泛应用于临床。
抗体adc偶联工艺
抗体adc偶联工艺
抗体均为蛋白质分子，可以结合到特定的抗原上。
ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体
药物偶联物）是一种通过将特定的药物与抗体结合来增强治疗效果的药物传递系统。
抗体ADC的偶联工艺通常包括以下步骤：
1. 选择适当的抗体：选择具有高亲和力且特异结合于靶向肿瘤细胞的抗体。
通常选择单克隆抗体，以确保高度专一性。
2. 修饰抗体：在抗体分子上引入化学修饰，以提供药物偶联的位置。
最常用的修饰是通过基于酶的反应，如Sortase A，将药物结合位点引入抗体分子中。
3. 药物偶联：将药物与修饰后的抗体结合。
药物通常是细胞毒性化合物，如化疗药物。
偶联的方法包括使用特定的化学反应（如酰胺反应）、交联剂（如SMCC）或特定酶的使用（如Lys-C）。
4. 纯化和表征：纯化ADC以去除未偶联的抗体和未偶联的药物。
然后，对ADC进行各种表征，如浓度测定、电泳分析和质谱分析。
5. ADC稳定性评估：对ADC的稳定性进行评估，包括在不同的温度、pH和储存条件下的稳
定性检测。
抗体ADC的偶联工艺可以根据具体的药物和抗体的要求进行修改和改进。
这种技术可以增强
药物的特异性，减少对正常细胞的毒性，提高治疗效果，并降低治疗剂量和副作用。
单克隆抗体与抗体药物偶联物作用机理的差异
单克隆抗体与抗体药物偶联物作用机理的差异
单克隆抗体与抗体药物偶联物是两种不同的药物形式，它们的作用机
理也有所不同。
单克隆抗体是一种由单一克隆细胞产生的抗体，具有高度特异性和亲
和力，可以选择性地结合到特定的抗原上。
单克隆抗体可以通过不同
的机制发挥作用，如直接结合抗原、介导细胞毒性、激活免疫细胞等。
单克隆抗体的作用机理主要是通过结合抗原来发挥作用，从而阻止或
减轻疾病的发展。
抗体药物偶联物是将药物与抗体结合形成的复合物，可以通过抗体的
特异性和亲和力将药物送到病变部位，从而提高药物的疗效和减少副
作用。
抗体药物偶联物的作用机理主要是通过药物的作用来发挥作用，而抗体则起到载体的作用。
单克隆抗体和抗体药物偶联物的作用机理差异主要在于作用靶点的不同。
单克隆抗体主要作用于抗原，而抗体药物偶联物则主要作用于药物。
此外，抗体药物偶联物还可以通过抗体的特异性和亲和力将药物
送到病变部位，从而提高药物的局部浓度和疗效。
总的来说，单克隆抗体和抗体药物偶联物虽然作用机理有所不同，但
都是重要的生物制剂，可以用于治疗多种疾病。
随着技术的不断发展，这两种药物形式的应用前景将会更加广阔。
抗体偶联药物研发及药学审评要点
抗体偶联物（antibody drug conjugates, ADCs）兼具抗体的靶向性和小分子化合物的细胞毒性，目前已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一。
靶抗原、抗体、毒素、连接子或偶联方式的选择是影响ADCs 药物开发成功的要素。
本文介绍了ADCs 药物在开发和结构设计方面需考虑的主要因素，以及在此类产品申报时药学技术审评的要点，希望能为研发单位开发ADCs 药物提供参考。
关键词单克隆抗体；抗体偶联物；毒素；连接子；上市申请_正文_单克隆抗体作为靶向药物在近30 年来得到迅猛发展，相关药物已经大量进入临床试验阶段并陆续上市[1]。
相比于普通单抗药物仅靶向于细胞外或细胞表面抗原的局限，由抗体和小分子细胞毒药物偶联组成的抗体偶联物（antibodydrug conjugates，ADCs）则能进入肿瘤细胞内发挥靶向肿瘤杀伤作用，降低了单抗药物和小分子药物的用药剂量，极大提高了小分子细胞毒药物的治疗指数，使某些毒性强的小分子化合物的成药成为可能。
相比于普通抗体及小分子药物，ADCs 药物结合了化学小分子药物和抗体大分子药物的特征，其化学结构、作用机制、生物活性和工艺与质量控制都具有特殊性。
产品的开发从起始物料、工艺开发到终产品控制都需要化学和生物学等多学科参与，其关键质量属性（critical quality attributes, CQA）和关键工艺参数（critical process parameters, CPP）的研究具有一定的复杂性，而对ADCs类产品的认知也在不断提高和完善。
1ADCs 药物的结构特征ADCs 类药物的结构一般由3 部分组成：①抗体（即裸抗），一般为针对肿瘤细胞表面靶抗原设计的特异性单克隆抗体；②高活性细胞毒素；③连接子，可使毒素和抗体以共价键方式稳定连接。
由于抗体分子上存在大量的功能基团，偶联反应可能在多个偶联位点进行，这导致了ADCs 药物实际上是由不同药物–抗体比（drug–antibody ratio, DAR）以及随机性偶联位点的偶联物共同组成的高度异质性的混合物。
抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则
抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则抗体偶联药物(ADCs)是一种由抗体与药物物质共轭而成的复合物，该药物具有靶向癌细胞的能力，同时也可以释放药物物质来杀死癌细胞。
抗体偶联药物具有较高的药物选择性和活性，可以加强药物的疗效，并减少药物的毒副作用。
以下是抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则的一些建议：1. 抗体选择：选择具有高亲和力和特异性的抗体作为载体，确保药物能够精确地靶向癌细胞。
2. 药物物质选择：选择具有强烈杀伤癌细胞能力的药物物质，例如细胞毒素、放射性同位素或放疗剂。
药物物质应具有足够的稳定性，以确保在体内能够释放出来。
3. 载体选择：选择合适的化学链连接抗体和药物物质，确保药物物质可以稳定地连接在抗体上，并在适当的时机释放出来。
4. 药物释放机制：研究药物在体内的释放机制，例如在肿瘤细胞内的酶活性或pH变化等条件下释放。
这有助于提高抗体偶联药物的选择性和活性。
5. 药物代谢和清除：研究抗体偶联药物在体内的代谢和清除动力学，以及药物物质的代谢产物。
这有助于确定药物的剂量和给药方案。
6. 药效学评价：开展动物模型的药效学评价，研究抗体偶联药物的抗肿瘤活性、毒副作用和耐受性。
这有助于评估药物的疗效和安全性。
7. 客体工程：通过对抗体结构的修饰和改造，优化抗体偶联药物的效果。
例如，可以改变抗体的Fc区域，以增强药物的与免疫系统的相互作用。
8. 药物稳定性：研究抗体偶联药物在体内和体外的稳定性，包括在不同温度、酸碱度和光照条件下的稳定性。
这有助于确定药物的储存和使用条件。
总之，抗体偶联药物的药学研究与评价需要综合考虑抗体、药物物质、药物释放机制、药代动力学、药效学、客体工程和药物稳定性等因素。
这些技术指导原则可以指导抗体偶联药物的研发和评价。
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专业课件 1
抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。
但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximab vedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。
1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。 同时我们还能看到ImmunoGen、Seattle Genetics在现有ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。
2、如何才能成功开发出一种ADC药物？ 专业课件 2
一种成功的ADC药物（图1所示）主要包括四个方面：合适的靶点（Tumor Antigen）、高度特异性的抗体（Antibody）、理想的偶联子（Linker）、高效的药物（Cytotoxic Drug）。
第一、靶点选择的依据 现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。
第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究Antibody specificity, affinity, and pharmacokinetics
抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD 10 nM是对抗体的基本要求。在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定的抗体。
第三、偶联子（Linker）的选择 selection and intracellular drug release 理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在常用的Linker可以分为两大类： cleavable linkers 和non-cleavable linkers。目前研究中发现，已有7个B细胞受体(CD19, CD20, CD21, CD22, CD79b, and CD180) 使用cleavable linkers可以起到有效的效果。相反，在使用non-cleavable linkers时只有CD22 和 CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将ADC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤靶细胞。因此在选在使用那种linker时必须结合靶点的自身性质进行选择。
第四、细胞毒性药物的选择 由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003–0.08%，因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用(free drug IC50: 10-1 专业课件 3
1–10-9M)。目前常用的药物主要有两大类——microtubule inhibitors and DNA-damaging agents。
3、ADC发展趋势 3.1定向偶联技术（Site-specific conjugation） 目前走在开发最前列的ADC药物均使用传统的偶链技术（no-specific conjugation），最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物）；无法实现特定位置偶联药物，更重要的是临床评价难得到均一数据（eg，PK）。针对这些缺点，定向偶联技术成为各大公司追逐的热点。使用定向偶联技术可以使每个抗体上携带相同数目的药物分子数，得到均一性的ADC药物。利于药效学的研究和评估。并且在临床中能够得到更加稳定有效的效果。其中Ambrx的Unatural Amino acid（pAcPhe）技术更有应用及推广前途。
3.2多价偶联ADC药物 抗体药物以及疫苗的发展过程都是从单价药物向多价药物进行发展。ADC也应该会走这个发展历程，即在同一个抗体链接几种相互协同的小分子来提高药物的药效。这就需要更完善的偶链技术，至需要对两种甚至更多种技术进行整合使用。但是现在，在Site-specific技术中，过度追求了在特定位点偶联特定分子数，忽略了偶联的多样性。
实用传统技术进行多价偶联药物，需要在一个抗体上同时偶联多种药物，这时抗体自身修饰链接基团的单一性，会造成混合型产品，无法保证每个抗体上同时携带不同的药物。
这个难题可以通过Site-specific技术来解决，在进行Site-specific修饰时，可以设计多种不同的偶联基团，这就可以使用一种基团来针对带有对应基团的linker进行药物偶联。最终通过linker多样化改造进行多种药物的链接，实现多价偶联ADC药物。
单抗及其偶联物均为大分子物质。庞大的药物分子难于透过毛细管内皮层和穿过 专业课件 4
肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab、Fab′制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。“小型化或适度的小型化是研制ADC药物的重要途径。” 第1章 抗体偶联药物研发进展 Ingrid Sassoon and Véronique Blanc 摘 要 在肿瘤治疗中，虽然许多单独给药的裸抗药物临床疗效有一定的局限性，但毋庸置疑的是，生物治疗手段已在癌症治疗中担当着日益重要的角色。如果将具有治疗应用前景的抗体和小分子化学药物通过偶联反应制备抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)，则可以达到进一步提高抗体疗效的目的。因为ADC药物不但能特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，而且可利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤靶细胞。然而ADC药物的设计并不仅仅是简单的组合，它需要对特定肿瘤靶点和其适应证进行全方位考量，并在此基础上将抗体、连接子和小分子药物毒素三部分合理地整合在一起。现阶段大部分进入临床试验的新一代ADC药物，都是建立在不断总结第一代ADC药物的经验基础上并结合日益更新的技术所研发的。维布妥昔单抗(Adcetris?)是将抗CD30单克隆抗体和一种高效微管生成抑制剂偶联而成的ADC药物，用于治疗“霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)”和“间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphomas)”，该产品也是迄今为止唯一成功上市的ADC药物。至今总共有27种抗体偶联药物进入临床试验(2013年)，适应证主要涉及恶性血液肿瘤和实体肿瘤治疗。其中，曲妥珠-美坦新衍生物(trastuzumab emtansine，T-DM1)是曲妥珠单抗通过不可切除连接子偶联美坦新衍生物(DM1)构成的。在III期临床试验中，该药物对人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性且难治/复发转移性乳腺癌表现出显著疗效。而另一些正在进行临床试验的ADC药物，如CMC-544、SAR3419、CDX-011、PSMA-ADC、BT-062和IMGN901，其抗原靶点、连接子及所偶联的药物也越来越多样化，这使我们对ADC药物的理解不断深入，同时也使得曾经一度停滞不前的ADC药物再次迎来了新的发展机遇。为了提升疗效，ADC药物依然还面临着各种挑战，主要包括：仍需进一步提高治疗指数、靶点的精准选择、对ADC药物作用机制的透彻理解，更好地了解和控制ADC药物脱靶效应的毒副作用，以及临床试验方案的优化和确定(包括患者的选择、给药方案的设计等)。 关键词：抗体偶联药物，癌症，细胞毒，连接子，抗体，美坦新，奥瑞他汀(Auristatin)，卡奇霉素(Calicheamicin)，曲妥珠-美坦新衍生物(T-DM1)，SGN-35，CMC-544 1 引 言 几十年来，肿瘤学的深入研究一直在为战胜癌症并且延长患者生命这一目标而努力奋斗。如今抗肿瘤生物药(如抗体、多肽和蛋白质)在肿瘤治疗药物中也逐渐占有了一席之地，通常这些生物药物会与放疗和化疗药物联合使用。虽然抗体药物与小分子药物相比具有许多优势，如：①抗体药物对抗原阳性的肿瘤细胞具有高度特异性，因此可降低因药物脱靶效应对正常组织的毒性；②具有更长的半衰期等。但迄今为止只有13种肿瘤治疗的抗体药物获准上市[1]。这也再次说明确定一个靶点并通过该靶点抗原的表达水平来调控影响肿瘤增长的困难性，以及单克隆抗体药物单独给药时其临床疗效的局限性。而利用毒素、细胞毒素药物以及放射性核素改造修饰的抗体或抗体片段，已被公认为是一种既能高效杀伤靶细