第17章药物的化学结构修饰
(完整版)第十七章萜类和甾体化合物
第十七章 萜类和甾体化合物萜类化合物（Terpenoids ）和甾体化合物（Steroids ）广泛存在于自然界中，有的能直接用来治疗疾病，有的是合成药物的原料，因此它们与药物的关系非常密切。
第一节 萜类化合物萜类化合物多是从植物提取得到的香精油（挥发油）的主要成分。
如：柠檬油、松节油、薄荷油等。
它们多是不溶于水，易挥发，具有香味的油状物质，有一定的生理及药理活性，如祛痰、止咳、驱风、发汗和镇痛等作用。
广泛用于香料和医药等。
一、结构与分类（一）结构及异戊二烯规律萜类化合物是由异戊二烯（Isoprene ）作为基本骨架单元，可以看成是由两个或两个以上异戊二烯单位以头尾相连或互相聚合而成，这种结构特征称为“异戊二烯规律”。
因此，萜类化合物是异戊二烯的低聚合物以及它们的氢化物和含氧衍生物的总称。
C CH 2CHCH 3CH 21234头尾头尾头尾头尾头尾头尾异戊二烯 月桂烯 柠檬烯月桂烯是两分子异戊二烯头尾相连；而柠檬烯是两分子异戊二烯之间的1,2和1,4加成。
(一分子异戊二烯用3,4位双键与另一分子异戊二烯进行1,4加成)。
所以，异戊二烯规律在萜类成分的结构测定中具有很大应用价值。
（二）分类萜类化合物根据分子中所含异戊二烯骨架的多少可分为单萜、倍半萜、二萜等。
见表19-1。
表19-1 萜类化合物的分类异戊二烯单元数碳原子数类别2 10 单萜类3 15 倍半萜4 20 二萜类6 30 三萜类8 40 四萜类＞8 ＞40 多萜类二、单萜类化合物单萜类化合物是有两个异戊二烯单元构成。
根据两个异戊二烯单元的连接方式不同，单萜有可以分成为链状单萜、单环单萜和双环单萜。
（一）链状单萜化合物链状单萜类化合物具有如下的碳架结构：这是两个异戊二烯头尾相连而成。
很多链状单萜都是香精的主要成分，例如：月桂油中的月桂烯、玫瑰油中的香叶醇、橙花油中的橙花醇、柠檬油中的柠檬醛（α-柠檬醛和β-柠檬醛）、玫瑰油及香茅油中的香茅醇等。
药物的修饰
有机药物(de)化学结构修饰为提高药物(de)治疗效果,降低毒副作用,适应制剂要求,方便应用,可将药物化学结构进行修饰.修饰方法根据药物结构而定,近年来发展很快. 保持药物(de)基本结构,仅在某些功能基上作一定(de)化学结构改变,称为化学结构修饰.药物经化学修饰得到(de)化合物,在人体内又转化为原来(de)药物而发挥药效时,称原来(de)药物为母体药物(Parent Drug),修饰后(de)化合物为药物前体(Prodrug),亦称前体药物,简称前药.第一节有机药物化学结构修饰(de)目(de)药物化学结构修饰(de)目(de)在于：改善药物(de)转运与代谢过程,提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶(de)相互作用,引起相应(de)生物化学和生物物理(de)转变.化学结构修饰(de)中心问题是：选择恰当(de)结构改变,使在生理条件下,能释放母体药物,并根据机体组织有酶、受体、pH等条件(de)差异,使母体药物释放有差异,而达到上述目(de).大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物.一、使药物在特定部位作用：一般情况下,药物(de)作用强度与其血浓度成正变关系.为提高药物(de)作用强度,就必须提高其血药浓度.将药物(de)结构进行修饰,成为无生物活性(de)前药,当药物前体运转到作用部位时,转化为母体药物,发挥其药效.这样,提高药物前体(de)血浓度,仅提高作用部位(de)母体药物浓度,使效力增加,而不显示副作用或较低.如癌细胞组织(de)特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高,pH值低.利用这些特点,设计了抗癌药(de)酯类和酰胺类前药.又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌(de)效药物,服用后,到达癌细胞组织时,受酶分解为己烯雌酚,使癌细胞组织中(de)浓度高于正常细胞组织,有利于治疗,较少影响正常细胞.二、提高药物(de)稳定性：有(de)药物还原性较强,贮存过程中不稳定,易氧化分解失效.维生素C具烯二醇结构,还原性强,在存放过程中,极易受空气氧化失效.经修饰为苯甲酸维生素C酯,活性与维生素C相等,稳定性提高,其水溶液也相当稳定. 一些药物不经口服途径给药,疗效显着,但口服给药时,则效果不好.原因之一是这些药物对胃酸不稳定,被其分解失效.如羧苄青霉素口服效果差,其茚满酯则对胃酸稳定,可供口服,吸收性也改善.三、改善药物(de)溶解性：多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低,溶解速度也较慢.将其制成适当(de)水溶性盐类,不仅溶度增大,溶解速度也相应提高,更能适应制剂要求.如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药,一般是口服给药.癫痫发作时,需注射给药,但苯妥英水溶性低,其钠盐虽易溶于水,又碱性太强,易水解析出苯妥英使溶液混浊,而不适用于注射.将其分子引入N-磷酰氧甲基,作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI),其二钠盐(de)水溶性比苯妥英高4500倍,能满足注射要求.苯妥英开环形成(de)羧酸(de)氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII),水溶度大,在体内分解为脲基二苯乙酸,并自然环合成苯妥英而发挥作用.四、改善药物(de)吸收性：药物(de)吸收与脂水分配系数有关.如林可霉素(de)脂溶性差,脂水分配系数小,吸收不好.2-O-丁酰基林可霉素(de)脂水分配系数增大,吸收也改善,而且在体内(de)酶催化水解快,能达到药物修饰(de)效果.五、延长药物作用时间：药物(de)转运和代谢快,作用时间较短.为了维持有效血浓度,必须反复给药,给治疗带来诸多不便.如修饰结构,可使作用时间延长.如红霉素碱作用时间短,6小时给药一次,修饰为乳糖酸红霉素盐,则作用时间延长,8～12小时给药一次.作用时间短(de)药物,制成大分子盐,一般可使作用时间延长,而且对淋巴系统有高(de)亲和力,浓度高,对治疗有利.链霉素、新霉素、紫霉素(de)聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果.六、降低药物(de)毒副作用：如菸酸为抗糙皮病(de)维生素,缺点是忍受时性差,并有刺激性,易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒.羧基经化学修饰后形成菸酰胺,疗效不变,副作用降低.修饰后形成菸羟肟酸,效果相同.毒副作用有(de)某些酸、碱性药物,修饰成适当(de)盐,毒副作用可以减轻.特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐.维生素C氯喹盐(de)毒性比磷酸氯喹低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害,但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素(de)急性毒性显着降低,并且溶解度增大,其中以抗坏血酸双氢链霉素(de)LD50最大,毒性最小.胆茶碱对胃肠道(de)刺激性比氨茶碱轻.七、消除药物(de)不良臭味：不少抗生素类药物有很强(de)苦味,用制剂学(de)矫味方法很难奏效.氯霉素、红霉素均有苦味,经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味.抗疟药奎宁也有苦味,成酯修饰为碳酸乙酯奎宁,则苦味消除.八、发挥药物(de)配伍作用：组织胺H1受体拮抗剂有使人困倦(de)副作用,与具兴奋作用(de)黄嘌呤类药物作成盐类供用,H1受体拮抗剂(de)副作用可被黄嘌呤类药物(de)中枢兴奋作用对抗,发挥了药物(de)配伍作用,苯海拉明与8-氯茶碱形成(de)茶苯拉明即为一例.第二节成盐修饰具有酸、碱性(de)药物,常需作成适当(de)盐类供用.同一种酸、碱性药物(de)不同盐类(de)特性难以预测,主要靠实践考察.选择(de)原则首先是生物有效性,兼顾原料来源、价格、结晶难易和收率,以及稳定性、吸潮性和流动性.盐类(de)稳定性（水解性）,一般取决于酸、碱性药物和碱、酸试剂(de)解离常数,解离常数大(de)酸、碱形成(de)盐类(de)稳定性高.一、盐类药物类型：1、具羧基药物(de)盐类：具羧基(de)药物酸性较强,常作成钾、钠或钙盐供用,也作成有机碱盐供临床.2、具酰亚胺基及酰脲基药物(de)盐类：具酰亚胺基及酰脲基药物(de)酸性较具羧基(de)药物低,一般作成钠盐供用.3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物(de)盐类：具磺酸基药物(de)酸性比具羧基(de)强,一般作成碱金属盐供用；具磺酰胺基(de)药物作成其钠盐,水溶性增大,供配制液体制剂用；具磺酰亚胺基药物(de)酸性比具磺酰胺基(de)强,也作成其钠盐供用,如眼科用药磺胺醋酰钠和甜味剂糖精钠,成钠盐后,水溶性增大.4、具酚羟基及烯醇基药物(de)盐类：酸性较弱,其碱金属盐类水溶液碱性过强,一般不宜制成盐类供药用.只在个别具羟基而结构又较为特殊(de)药,才可作成钠盐供用,如造影剂碘酞钠.烯醇(de)酸性也较弱,其碱金属盐(de)碱性强,具有连烯二醇基团(de)药物(de)酸性较强,可作成钠盐供用,如维生素C与碳酸氢钠反应生成(de)维生素C钠.而且维生素C与碱性药物生成(de)盐,毒副作用一般比碱性药物(de)其它盐弱.维生素C夹竹桃霉素盐肌肉注射给药(de)刺激性比磷酸盐轻.酸性药物成盐(de)类型,按药物本身(de)结构分类,成盐修饰类型如上所述.按其盐类(de)阳离子分为两大类：(1)无机阳离子,包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、铝等,占盐类(de)90%左右.其中钾、钠、钙盐约占80%.(2)有机阳离子,包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二苄乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷和N-苄基苯乙胺等与质子结合形成(de)阳离子.5、碱性药物(de)盐类：具脂肪氨基药物(de)碱性较强,常需作成盐类供药用,如硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸土霉素和盐酸金刚烷胺.具芳香氨基药物(de)碱性较弱,可与双羟萘酸形成不溶性盐,能降低毒性,延长作用时间.具氮杂环(de)药物碱性较强,需制成盐类,如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁.噻啶和酚嘧啶,与双羟萘酸形成不溶性盐,以适应特殊(de)要求.芳杂环胺(de)碱性较弱,仅与强酸成盐应用,如盐酸硫胺.含氮芳杂环药物也多与强酸成盐,如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等.含肼基或胍基(de)碱性药物如双肼肽嗪和链霉素,作成硫酸盐.具季铵碱基药物碱性很强,稳定性差,均需作成盐类,如盐酸小蘖碱和盐酸硫胺.碱性药物盐类品种多.按其盐类(de)阴离子也分为两大类,即无机阴离子类和有机阴离子类.前类最多.由于来源与生理(de)原因,盐酸盐最多,氢卤酸盐占一半以上,硫酸盐也不少.有机阴离子为有机酸阴离子,常见(de)有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等(de)阴离子.二、选择成盐试剂(de)原则：1、生成之盐应有较好(de)药理作用：试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性,最好有解毒作用,盐(de)阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分.2、生成之盐应有适当(de)pH值：给药途径与盐类药物溶液(de)pH值有密切关系.溶液与血液(de)pH值相差过大,静脉给药时有刺激性,甚至引起静脉炎；肌肉注射,也会有刺激.盐溶液(de)pH值应尽可能为中性或近中性.口服溶液pH范围可大些.pKa和pKb大于10(de)弱酸和弱碱性药物,不宜作成盐供注射用.3、生成之盐应有良好(de)溶解性：低晶格能(de)药物,一般溶点低,水溶性良好.有机胺类药物与有机酸形成(de)盐,水溶性大；有些盐酸盐水溶性低；多羟基酸盐(de)水溶性大,可作成浓溶液.欲延效时,则应选择适当试剂以形成溶度较小(de)盐类.4、生成之盐应有高(de)稳定性：稳定性与吸潮性有关,因此要求盐类(de)吸潮性低,药物处于固态时,稳定性高,吸潮后,表面形成溶液,易发生水解、氧化及聚合等反应,致使变质.5、成盐试剂应来源广、价格低：盐类易结晶,收率高.在药理效力和理化特性基础上,再从生产角度考虑也很重要.盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此.三、典型药物(de)成盐修饰：1、对氨基水杨酸：水溶性低(1:600),酸性较强(pKa=,服用时常引起刺激和恶心等副作用.修饰成钠、钾或钙盐,则无酸性,减轻了胃肠道副作用,而疗效保持.三种盐各有特点,钠盐较常用.2、四环素：水溶性小(1:2500),不能配制注射液.盐酸或磷酸盐(de)水溶性增大,盐酸盐稳定性较高.第三节成酯和成酰胺修饰酯类药物前体在体内转化为有生物活性(de)醇或酸而发挥作用.一、具羧基药物(de)成酯修饰：1、醇酯：常见(de)为甲醇和乙醇酯.如氟灭酸(Flufenamic Acid)对皮肤有刺激性,丁酯化修饰成为氟灭酸丁酯,刺激性消失.布洛芬(Ibuprofen)对胃肠道有刺激性,吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯,对胃肠道刺激性改善.2、酚酯：布洛芬对胃肠道有刺激性,其愈创木酚酯则无刺激性.二、具羧基药物(de)成酰胺修饰：应用不如成酯修饰广,常用(de)胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等.如丙戊酸钠(Sodium Valproate)为抗癫痫药,对胃肠道有刺激性,吸收快,血浓度波动大.将其羧基修饰为酰胺基,形成丙戊酰胺(Valpromide),毒性减小,吸收较慢,血浓度波动范围小.三、具羟基药物(de)成酯修饰：1、无机酸酯：磷酸和硫酸为多元酸,与醇、酚酯化成单酯后,仍保持其亲水性.氯酚多帕(Fenodopam)(de)作用时间短,将其羟基酯化,形成氯多酚多帕4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate)),作用时间延长.具羟基(de)药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点,如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯,前者不同程度地克服了母体药物(de)某些缺点,后者比水杨酸(de)刺激性低,毒性小,吸收快.2、脂肪酸酯：从甲酸到十八酸都有应用,以乙酸最为普遍.除直链脂肪酸外,也有支链脂肪酸、取代脂肪酸.如维生素A稳定性不好,酯化形成二甲基棕榈酸维生素A酯,稳定性提高.苯丙酸19-去甲基睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素(de)作用时间分别较其母体长.3、二羧酸单酯：为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和b,b-二甲戊二酸(de)单酯,以丁二酸单酯最常见.由于结构中保留有亲水基团,是一种增大水溶性(de)方法.二羧酸单酯除形成盐类增大水溶性外,也可与聚乙二醇形成混酯,带有亲水性聚乙氧基,也可使水溶性增大.二羧酸单酯也可与二酰基甘油酯化,改善其理化性质.酸性氨基酸单酯也有应用.4、芳酸酯：苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等.四、具羧基药物与具羟基药物相互作用成酯修饰：利用该作用形成前药,在体内分解为两种母体药物,各自发挥其药理作用,并克服各自缺点.如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成(de)酯,毒副作用较两者为低.再如菸酸与肌醇为肝炎防治药,但吸收性均差,相互作用形成菸酸肌醇酯后,则吸收改善.五、具氨基药物成酰胺修饰：氨基酸为常用(de)酰化剂,因其本身为食物成分,无毒性,最宜选用.不同氨基酸酰化形成(de)酰胺,溶解性和水解性不同,可根据需要进行选择.脂肪酸也是常用(de)酰胺化试剂,又以低级脂肪酸应用最多,如甲酸和乙酸及丁二酸等.芳酸也是常用(de)酰胺化试剂,如苯甲酸、邻苯二甲酸等.第四节其他修饰一、氨甲化修饰：利用Mannich反应,将药物氨甲化,形成Mannich碱,以改善药物(de)理化性质.二、醚化修饰：甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖甙,可定位作用于结肠.因结肠细菌产生葡萄糖甙酶,使甙分解生成甾体药物而产生药效.三、药物分子(de)开环和环化修饰：将药物分子作成其开环或环化物供用,开环或环化物进入机体后,再闭环或开环形成母体药物而发挥作用。
药物化学第十七章抗生素习题
药物化学第⼗七章抗⽣素习题第⼗七章抗⽣素习题A ．单选题17-1．化学结构如下的药物是a.头孢氨苄b.头孢克洛c.头孢哌酮d.头孢噻肟e.头孢噻吩17-2．青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发⽣哪种变化a .分解为青霉醛和青霉胺b.6-氨基上的酰基侧链发⽣⽔解c.β-内酰胺环⽔解开环⽣成青霉酸d.发⽣分⼦内重排⽣成青霉⼆酸e.发⽣裂解⽣成青霉酸和青霉醛酸17-3.β-内酰胺类抗⽣素的作⽤机制是a.⼲扰核酸的复制和转录b.影响细胞膜的渗透性c.抑制粘肽转肽酶的活性,阻⽌细胞壁的合成d.为⼆氢叶酸还原酶抑制剂e.⼲扰细菌蛋⽩质的合成17-4．氯霉素的化学结构为17-5．克拉霉素属于哪种结构类型的抗⽣素a.⼤环内酯类b.氨基糖苷类c.β-内酰胺类d.四环素类e.氯霉素类. H 2O N H H OHS O O H2C 22C 22NO 2CCl 22CCl 22a. b. c.d. e.SO 2CH 3C Cl 2217-6．下列哪⼀个药物不是粘肽转肽酶的抑制剂a.氨苄西林b.氨曲南c.克拉维酸钾d.阿齐霉素e.阿莫西林17-7．对第⼋对颅脑神经有损害作⽤，可引起不可逆⽿聋的药物是：a ．⼤环内酯类抗⽣素b ．四环素类抗⽣素c ．氨基糖苷类抗⽣素d ．β－内酰胺类抗⽣素e ．氯霉素类抗⽣素17-8．阿莫西林的化学结构式为17-9．能引起⾻髓造⾎系统的损伤,产⽣再⽣障碍性贫⾎的药物是a.氨苄西林b.氯霉素c.泰利霉素d.阿齐霉素e.阿⽶卡星17-10．下列哪个药物属于单环β-内酰胺类抗⽣素a.舒巴坦b.氨曲南c.克拉维酸d.甲砜霉素e.亚胺培南B. 配⽐选择题[17-11~17-15]a.b.a. b.c.d.e.17-11．头孢氨苄的化学结构为17-12．氨苄西林的化学结构为17-13．阿莫西林的化学结构为17-14．头孢克洛的化学结构为17-15．头孢拉定的化学结构为[17-16~17-20]a ．泰利霉素 b. 氨曲南c ．甲砜霉素 d. 阿⽶卡星e. ⼟霉素17-16．为氨基糖苷类抗⽣素17-17．为四环素类抗⽣素17-18．为 -内酰胺抗⽣素17-19．为⼤环内酯类抗⽣素17-20．为氯霉素类抗⽣素[17-21~17-25]a ．氯霉素 b.头孢噻肟钠c ．阿莫西林 d. 四环素e. 克拉维酸17-21．可发⽣聚合反应17-22．在 pH 2~6条件下易发⽣差向异构化17-23．在光照条件下，顺式异构体向反式异构体转化17-24．以1R ，2R （-）体供药⽤17-25．为第⼀个⽤于临床的β-内酰胺酶抑制剂C ．⽐较选择题[17-26~17-30]a ．氨苄西林 b.头孢噻肟钠c ．两者均是 d. 两者均不是17-26．⼝服吸收好17-27．结构中含有氨基17-28．⽔溶液室温放置24⼩时可⽣成⽆抗菌活性的聚合物17-29．对绿脓杆菌的作⽤很强17-30．顺式异构体的抗菌活性是反式异构体的40~100 倍[17-31~17-35]e.c. d.a．罗红霉素 b.柔红霉素c．两者均是 d.两者均不是17-31．为蒽醌类抗⽣素17-32．为⼤环内酯类抗⽣素17-33．为半合成四环素类抗⽣素17-34．分⼦中含有糖的结构17-35．具有⼼脏毒性D．多选题17-36．下列药物中,哪些药物是半合成红霉素衍⽣物a.阿齐霉素b.克拉霉素c.甲砜霉素d.泰利霉素e.柔红霉素17-37．下列药物中,哪些可以⼝服给药a.琥⼄红霉素b.阿⽶卡星c.阿莫西林d.头孢噻肟e.头孢克洛17-38．氯霉素具有下列哪些性质a.化学结构中含有两个⼿性碳原⼦,临床⽤1R,2S(+)型异构体b.对热稳定,在强酸、强碱条件下可发⽣⽔解c.结构中含有甲磺酰基d.主要⽤于伤寒,斑疹伤寒,副伤寒等e.长期多次应⽤可引起⾻髓造⾎系统损伤,产⽣再⽣障碍性贫⾎17-39．下列哪些说法不正确a.哌拉西林和头孢哌酮的侧链结构相同b.四环素类抗⽣素在酸性和碱性条件下都不稳定c.氨苄西林和阿莫西林由于侧链中都含有游离的氨基,都会发⽣类似的聚合反应d.克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂,仅有较弱的抗菌活性e.阿⽶卡星仅对卡拉霉素敏感菌有效,⽽对卡拉霉素耐药菌的作⽤较差17-40．红霉素符合下列哪些性质a.为⼤环内酯类抗⽣素b.为两性化合物c.结构中有五个羟基d.在⽔中的溶解度较⼤e.对耐药的⾦黄⾊葡萄球菌有效17-41．下列哪些药物是通过抑制细菌细胞壁的合成⽽产⽣抗菌活性的a.青霉素钠b.氯霉素c.头孢羟氨苄d.泰利霉素e.氨曲南17-42．头孢噻肟钠的结构特点包括：a．其母核是由β－内酰胺环和氢化噻嗪环拼和⽽成b．含有氧哌嗪的结构c．含有四氮唑的结构d．含有２－氨基噻唑的结构e．含有噻吩结构17-43．青霉素钠具有下列哪些性质a. 遇碱β-内酰胺环破裂b. 有严重的过敏反应c. 在酸性介质中稳定d. 6位上具有α-氨基苄基侧链e. 对⾰兰⽒阳性菌和⾰兰⽒阴性菌都有效17-44．下述性质中哪些符合阿莫西林a. 为⼴谱的半合成抗⽣素b. ⼝服吸收良好c. 对β-内酰胺酶稳定d. 易溶于⽔,临床⽤其注射剂e.室温放置会发⽣分⼦间的聚合反应17-45．克拉维酸可以对下列哪些抗菌药物起增效作⽤：a. 阿莫西林b. 头孢羟氨苄c. 克拉霉素d. 阿⽶卡星e. ⼟霉素E．问答题17-46．天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造⽅法。
17药物的化学结构与药效的关系
（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
有机化学 第十七章 胺
邻苯二甲酰亚胺氮上的氢受到两个拉电子基团
影响呈现酸性（pKa8. 3)，用K0H处理很容易生成相 应的钾盐。
该法除合成伯胺外，还用于合成α-氨基酸(参
阅第二十一章）。
三、硝基化合物还原 通过硝基化合物还原制备胺类是极为重要的方
法，因芳香硝基化合物很容易由芳烃硝化得到，因 此该法主要用于合成芳香伯胺。还原主要有催化氢 化和化学还原两种方式。
二、盖布瑞尔（Gabriel)合成 由卤代烃直接氨解制备伯胺时常会有仲、叔胺
生成，盖布瑞尔[S. Gabriel(1851—1924)出生于 德国，在Berlin大学获博士学位，而后在该校任化 学教授，主要在胺及氨基酸合成方面作出了贡献。] 提供了一个由卤代烃制备纯伯胺的好方法。邻苯二 甲酰亚胺的钾盐与卤代烃发生亲核取代反应，生成 N-取代亚胺后水解或肼解可获得高产率伯胺。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
工业上由油脂水解得到高级脂肪酸（14.4节）， 把该酸转化为酰胺，进而脱水生成腈，催化氢化可 得到长链伯胺（参看15. 3节）
2.酰胺还原
酰胺在醚中用LiAlH4处理可把羰基还原为亚甲 基获得较高产率的胺。氮上无取代基的酰胺可得到
伯胺，N-取代酰胺可得到仲、叔胺。
3.肟的还原 醛、酮与羟氨反应生成肟，肟是不饱和含氮化
17.4 胺的化学反应 由于胺中氮上具有孤对电子，使得它能在化学反
应中提供电子，体现了胺的一系列化学性质，如碱性、 亲核反应及氨基致活芳环上的亲电取代反应等。 一、碱性与成盐
1.碱性 按路易斯(Lewis)酸碱概念讲，反应中接受质子 或提供电子对的化合物为碱。由于胺中孤对电子的存 在，能从水中接受质子，故呈碱性。
七、曼尼希（Mannich)反应 具有α氢的酮与甲醛（或其他简单脂肪醛）及
新课标高中化学人教版选择性必修123册化学天地〖药物分子结构修饰〗
药物分子结构修饰药物在应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有作用或影响对药物应用的因素。
例如，由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢；化学的不稳定性、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛；等等。
将药物的化学结构进行修饰，可以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
保持药物分子原有的基本化学结构，仅对其中的某些官能团作一定的化学结构改变称为化学结构修饰。
例如，使用克林霉素时，注射会引起疼痛，而在口服时味道又比较苦。
为了改变这些不良反应，可以对克林霉素分子结构进行修饰。
若将克林霉素形成磷酸酯，可以解决注射后产生疼痛问题；若将克林霉素制备成棕榈酸酯，则可解决口服时味苦的缺陷（如图2－22）。
这两个修饰后的克林霉素酯进入体内后，会经过水解生成克林霉素而发挥作用。
图2－22 克林霉素分子结构修饰药物化学结构修饰的方法有很多，主要根据药物结构中存在的活性基团进行适当的修饰。
常用的修饰方法有：酯化、酰胺化、成盐修饰等。
酯化和酰胺化修饰是药物化学结构修饰中最常用的修饰方法，主要用于含有羟基、羧酸基、氨基等基团药物的修饰。
分子中含羟基或羧基的药物，可选择成酯修饰的方法。
羟基成酯后常可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度。
羧基成酯后可降低药物的极性，减少对胃肠道及皮肤的刺激性，改善生物利用度。
含氨基药物常常被修饰成酰胺。
成酰胺修饰后，可增加药物的化学稳定性，降低毒副作用，延长药物作用时间。
具有酸、碱性的药物，可以转变成适当形式的盐。
下面再介绍两种药物分子的结构修饰。
（1）阿司匹林阿司匹林是第一个人工合成的药物。
阿司匹林又称乙酰水杨酸，化学名为2－乙酰氧基苯甲酸，是一种常用的解热、抗炎药物。
早在公元前3 000年，人们发现柳树皮具有解热镇痛功效。
1838年，意大利化学家拉菲勒·皮里亚以柳树皮为原料制得水杨酸。
但是水杨酸酸性很强，对人的肠胃有刺激性。
1897年，德国化学家费利克斯·霍夫曼将水杨酸的羟基乙酰化，成功合成乙酰水杨酸这一“明星药物”。
2药物的化学结构修饰
药物的化学结构修饰大纲要求：1.总体掌握药物化学结构的修饰对药效的影响，并能熟悉所举药物的修饰目的；2.药物化学结构修饰的常用方法重点：药物化学结构修饰的常用方法第一节药物的化学结构修饰的作用一、改善药物的吸收性能例：氨苄西林口服吸收差，羧基成酯制成匹氨西林二、延长药物的作用时间例：氟奋乃静羟基制成庚酸酯或癸酸酯三、增加药物对特定部位作用的选择性例：氮芥引入苯丙氨酸制成美法仑，使其较多地富集于肿瘤组织中美法仑氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷四、降低药物的毒副作用例：阿司匹林制成贝诺酯五、提高药物的稳定性六、改善药物的溶解性能双氢青蒿素制成青蒿琥酯七、消除不适宜的制剂性质苦味、不良气味例：克林霉素制成磷酸酯，解决疼痛，棕榈酸酯解决味苦第二节药物化学结构修饰的基本方法常用的修饰方法有：酯化和酰胺化、成盐修饰、成环和开环修饰酯化和酰胺化修饰：具有羧基药物的修饰；具有羟基药物的修饰；具有氨基药物的修饰成盐修饰：酸性药物的成盐修饰；碱性药物的成盐修饰一、酯化和酰胺化1、具有羧酸基（－cooh）的药物的修饰：例：贝诺酯（阿司匹林+对乙酰氨基酚）2、含羟基（－oh）药物，修饰方法，以羧酸化合物进行酯化例：维生素a（e）做成维生素a（e）醋酸酯3、含氨基（－nh2）药物的修饰以含羧基的化合物进行酰胺化例：对氨基水杨酸氨基的酰化二、成盐修饰修饰的作用：降低刺激，增加溶解度酸性药物成盐：羧酸类、磺酸类、磺酰胺类、磺酰亚胺类、酰亚胺类、酰脲类、酚类、烯醇类碱性药物成盐：碱性的可制成盐酸盐、硫酸盐三、成环和开环维生素b1季铵口服吸收差，开环修饰得到丙舒硫胺和呋喃硫胺总结：1.分配系数的概念，官能团对分配系数的影响：烃基、卤素、脂环使药物的脂溶性增大，p增大；而羟基、羧基、胺可使水溶性增大，p减小。
p过高过低对药效产生不理影响，只有适宜的分配系数才有利于药效的发挥。
2.基团对药物理化性质的影响，烃基、卤素、羟基和巯基、醚类和硫醚、磺酸、羧酸、酯基、酰胺对药物解离度及药效的影响。
药物化学复习题(第十～十七章)
药物化学复习题第十章抗寄生虫药一、选择题（一）A型题1、临床用作血吸虫病防治的药物是（D)A、枸橼酸哌嗪B、盐酸左旋咪唑C、阿苯达唑D、吡唑酮2、下列叙述内容与盐酸左旋咪唑特点不符的是（C）A、其为广谱驱肠虫药B、白色或类白色的针状结晶，具有左旋性C、其为抗血吸虫病药D、水溶液显氯化物的性质反应3、临床用作抗滴虫病的药物（B)A、枸橼酸哌嗪B、甲硝唑C、阿苯达唑D、吡喹酮4、驱肠虫药阿苯达唑与甲苯咪唑的化学结构中具有的共同母核是（D）A、苯并噻唑环B、苯并噻嗪环C、苯并吡唑环D、苯并咪唑环5、吡唑酮属于（B）A、抗真菌药B、抗血吸虫病药C、抗疟药D、抗职校米巴病和滴虫病药6、抗疟药磷酸伯氨喹的化学结构属于（C）A、2,4-二氨基喹啉衍生物B、6-氨基喹啉衍生物C、8-氨基喹啉衍生物D、4-氨基喹啉衍生物7、下列药物不属于抗疟药的是（A）A、吡喹B、乙胺嘧啶C、磷酸氯喹D、磷酸伯氨喹8、抗疟药氯喹属于下列哪种结构类型（D）A、为2-氨基喹啉衍生物B、为6-氨基喹啉衍生物C、为8-氨基喹啉衍生物D、为4-氨基喹啉衍生物9、青蒿素加氢氧化钠试液加热后，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁，这是因化学结构中含有（D ）A、羧基B、羟基C、醚键D、内酯结构10、水溶液加氢氧化钠试液并煮沸，放冷，加亚硝酸基铁氰化钠试液，即显红色，放置后色渐变浅的驱肠虫药是（C）A、枸橼酸哌嗪B、盐酸左旋咪唑C、阿苯达唑D、甲苯咪唑11、磷酸伯氨喹为（D）A、解热、镇痛药B、麻醉药C、抗菌药D、抗疟药12、下列哪种性质与甲硝唑的性质相符合（B）A、为黄色油状液体B、加氢氧化钠溶液并温热后，立即显紫红色，加稀盐酸成酸性后即变成黄色，再加过量的氢氧化钠试液则溶液变成橙红色C、能发生重氮化偶合反应，显橘红色D、具有酸性，能与碱成盐13、下列哪种抗疟药加入碘化钾试液，再加入淀粉指示剂，显紫色（A）A、青蒿素B、磷酸氯喹C、乙胺嘧啶D、奎宁14、阿苯达唑灼烧后，产生气体，可使醋酸铅试液呈黑色，这是因为其结构中（C ）A、含杂环B、有丙基C、含丙巯基D、含苯环15、阿苯达唑在稀硫酸中遇碘化铋钾试液产生红棕色沉淀，是因为本品含有（B ）A、硫原子B、叔胺基C、酰胺结构D、含苯环（二）X型题（多项选择题）16、以下哪些叙述与青蒿素相符（ABD）A、我国发现的新型抗疟药B、分子结构中有过氧键C、分子结构中具有羧基D、分子结构中具有内酯键17、下列药物不属于驱肠虫药的是（BD）A、盐酸左旋咪唑B、甲硝唑C、阿苯达唑D、枸橼酸乙胺嗪18、下列叙述内容与盐酸左旋咪唑的特点相符的是（A BC D）A、化学结构中含有咪唑环B、化学结构中含有噻唑环C、化学结构中含有一个手性碳原子，具有光学活性，药用品通常用左旋体D、其为广谱驱肠虫药19、加碘化钾试液，再加淀粉指示剂，即不显紫色的抗疟药是（ABD）A、乙胺嘧啶B、磷酸氯喹C、青蒿素D、头羟基哌嗪20、下列叙述内容与磷酸伯氨喹的特点不相符的是（BD）A、临床上用作抗疟药B、为4-氨基喹啉的衍生物C、为8-氨基喹啉的衍生物D、为伯氨喹与磷酸1：1形成的盐21、下列叙述内容与乙胺嘧啶的特点相符的是（ABC）A、2，4-二氨基嘧啶的衍生物B、为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞核的分裂，使疟原虫繁殖受到抑制C、结构中含对-氯苯基D、4-基嘧啶的衍生物22、有关青蒿素的化学结构特点，说法不正确的是（BD）A、含有过氧桥键B、无内酯键C、属于倍半萜类化合物D、环上取代有羟甲基23、下列叙述内容与青蒿素的特点不相符的是（CD）A、为高效、速效的抗疟药B、为倍半萜内酯的衍生物C、遇碘化钾试液被氧化析出碘，加淀粉指示剂，即显紫色D、能发生重氮化偶合反应24、有关甲硝唑的化学结构特点，说法不正确的是（CD）A、结构中含有母核咪唑环B、5-位取代硝基C、2-位取代硝基D、4-位取代甲基25、下列哪些与磷酸氯喹相符合（BD）A、结构中有一个手性碳原子B、易溶于水，水溶液显碱性C、易溶于水，水溶液显酸性D、为控制疟疾症状的首选药物二、填空题1、盐酸左旋咪唑遇碱不稳定，噻唑环被破坏，其产物与亚硝基铁氰化钠听亚硝酰基结构结合，生成红色配位化合物。
药剂学17章
到90%以上。 至少选3个取样点：①t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，
用于考察药物是否有突释；②t为中间时间点(累积释放率 约50%)，用于确定释药特性；③最后的取样时间点(累积 释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基本完全。
2. 压制包衣技术
压制包衣脉冲片按其外层材料可分为半渗透型、 溶蚀型和膨胀型三类。
半渗透型脉冲制剂的包衣材料主要是蜡类加致 孔剂；溶蚀型脉冲制剂的常用材料为低粘度羟 丙甲纤维素；
膨胀型脉冲制剂选用的材料主要有高粘度的 HPMC，羟乙基纤维素（HEC）等。
（三）柱塞型定时释药胶囊
组成：水不溶性胶囊壳体、药物贮库、定 时塞、水溶性胶囊帽。
一、缓、控释制剂释药原理和方法
➢缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 ➢药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各
种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； ➢药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库
型缓、控释制剂。 ➢两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主
要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作 用。
缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时： DT=（X0 –DmkrlTmax） +kCV/krl
近似计算：
DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X0[1+ (0.693/t1/2)td ]
（三）缓释、控释制剂常用材料
缓、控释制剂需要采用适宜的材料，控 制药物的释放速度和释放量。
常用材料有：骨架材料、包衣材料。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计 每12h服一次，若药物在结肠也有吸收， 则可考虑每24h服一次。
药物化学结构修饰作用
4 降低药物的毒副作用
羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。例如:阿司匹林（Aspirin），由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。将阿斯匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚（Paracetamol）利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯（Benorilate），在体内水解得到两种药物且同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药 睾酮制成前药 氟奋乃静
4、改善药物的吸收：提高生物利用度 增大脂溶性
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药 苯妥英成酯
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度
7、发挥药物配伍作用：
二、成盐修饰：适于具酸性和碱性基团的药物
在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。例如氟尿嘧啶（Fluorowracil）制成去氧氟尿苷（Doxifuridine），进入体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活性的差异（肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高的活 性），使去氧氟尿苷水解成氟尿
1、酸性药物的成盐修饰：
2、碱性药物的成盐修饰：脂肪氨基碱性强成无机酸盐 ，芳香氨基碱性弱作有机酸盐，降低毒性。
三、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：布洛芬 萘普生
2、具羟基成酯：可延长药物的半衰期 甲硝唑 红霉素
3、具氨基成酰胺：增加药物的组织选择性 溶肉瘤素氨基甲酰化成氮甲 别嘌醇 丝裂霉素
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第17章药物的化学结构修饰
药物的化学结构修饰是指通过改变药物的分子结构来改善其药理性质
和药效。
这种方法可以提高药物的选择性、活性和代谢稳定性，延长药物
的半衰期以及减少其毒性。
下面将介绍药物化学结构修饰的主要方法和应用。
药物化学结构修饰的方法包括如下几种：
1.改变药物的取代基团：通过改变药物分子中的取代基团，可以调整
药物的溶解性、脂溶性、酸碱性以及药物与靶标结合的亲和力。
例如，通
过引入烷基、酯基或氨基取代基团，可以增加药物与细胞膜的亲和性，提
高药物的渗透性。
此外，还可以通过引入酮、羧酸、羟基等取代基团，改
变药物的活性和代谢途径。
2.合成药物的类似物：药物的类似物是指与原始药物在结构上相似，
但存在微小差异的化合物。
通过合成药物的类似物，可以改变药物的药理
性质和代谢途径。
例如，对一种抗生素进行结构修饰，可以得到其类似物，从而增强抗菌活性、扩展抗菌谱。
3.构建药物的融合化合物：融合化合物是指两个或更多不同结构的药
物分子通过共价键结合形成的新化合物。
通过构建融合化合物，可以利用
两种药物分子的互补性质，增加药物的活性和选择性。
例如，通过将化学
结构类似的两种抗癌药物融合在一起，可以提高药物对癌细胞的杀伤力。
4.引入荧光标记基团和放射性同位素：通过引入荧光标记基团或放射
性同位素，可以使药物具有一定的目标定位能力。
荧光标记的药物可以用
于观察药物在生物体内的分布和代谢动力学。
放射性同位素标记的药物则
可以用于放射性示踪和治疗。
药物化学结构修饰的应用主要包括：
1.提高药物的活性和选择性：通过结构修饰可以增加药物分子与靶标的相互作用，提高药物的活性和选择性。
例如，通过引入新的取代基团或类似物，可以增强药物的效果，减少不良反应。
2.改善药物的药代动力学：药代动力学包括药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。
通过结构修饰，可以改变药物的药代动力学，延长药物的半衰期，减少药物的毒性副作用。
3.降低药物的代谢和消除：药物的代谢和消除过程是影响药物疗效的重要因素。
通过结构修饰，可以改变药物的代谢途径，阻断药物的代谢酶激活，延长药物在体内的存留时间。
总之，药物的化学结构修饰是一种改善药物性质和药效的重要手段。
通过改变药物的结构可以调节其药理性质、改善代谢稳定性和减轻毒性副作用。
药物化学结构修饰的研究对于开发新药物、改进现有药物以及提高药物治疗效果具有重要的意义。