干扰素-λ的生物学作用

第２２卷第６期　２０１３年１２月　

中国组织化学与细胞　

ＣＨＩＮＥＳＥ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＨＩＳＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　化学杂志　

ＡＮＤ　ＣＹＴｏＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　Ｖｏ１．２２．Ｎｏ．６　

Ｄｅｃｅｍｂｅｒ．２Ｏ１３　

干扰素一入的生物学作用　仇颖慧　孙琬冰　张家齐　周　琳　（华中科技大学同济医学院解剖系组织胚胎学教研室；　华中科技大学同济医学院２０１１级临床医学本科生科研小组武汉４３００３０）　

［摘要］　Ⅲ型干扰素（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ），即ＩＦＮ—　，是一种新型干扰素，其家族包括ＩＦＮ—Ｘｌ，ＩＦＮ—　２和ＩＦＮ—ｋ３（也可分别称　作ＩＬ－２９，ＩＬ－２８ｎ和ＩＬ一２８９）。ＩＦＮ—　的功能性受体复合物是由ＩＬ－２８Ｒａ（又称ＩＦＮ—ＸＲ１或ｃＲＦ２—１２）和ＩＬ—ＩＯＲ￣（又称ＣＲＦ２—４）　链组成的异二聚体，ＩＦＮ—　结合到受体上诱导受体异二聚体化，导致Ｊａｋ—ＳＴＡＴ信号转导途径的激活，从而发挥与Ｉ型ＩＦＮ相　似的生物学效应。ＩＦＮ—　的生物学效应包括抗病毒、抗肿瘤和调节免疫活性等方面。ＩＦＮ—　很多生物学活性与临床上应用广　泛的ＩＦＮ—ａ／８十分相似，但其受体表达局限，毒副作用相对较小，因此在抗病毒和抗肿瘤方面具有广阔的应用前景。　（关键词］ＩＦＮ—　；病毒；　肿瘤；　免疫调节　［中图分类号］　Ｒ３２２．１２　［文献标识码）　Ａ　Ｄ０Ｉ：１０．３８７０／ｚｇｚｚｈｘ．２０１３．０６．０２１　

ＢｉｏｌｏＲｉｃａｌ　ｅｆｆｅ　ｃｔｓ　ｏｆ　ＩＦＮ一九　Ｑｉｕ　Ｙｉｎｇｈｕｉ　，Ｓｕｎ　Ｗａｎｂｉｎｇ　，Ｚｈａｎｇ　Ｊｉａｑｉ　，Ｚｈｏｕ　Ｌｉｎ　１　（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｈｉｓｔｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｍｂｒｙｏｌｏｇｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ａｎａｔｏｍｙ；ａ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｇｒｏｕｐ　ｏｆ　２０１１　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍｅｄｉｃａｌ　Ｐｒｇｒｎ　Ｐ　Ｐｓ　ＴｏｎｇＪｉ　ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｈｏｏｌ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，　Ⅵ　ｈａｎ　４３００３０，Ｃｈｉｎａ）　￣Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｔｙｐｅ　ＩｌＩ，ＩＦＮ一　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ＩＦＮ一　１，ＩＦＮ—Ｘ２　ａｎｄ　ＩＦＮ—　Ｘ３（ａｌｓｏ　ｃａｌｌｅｄ　ＩＬ一２９，ＩＬ一２８ａ　ａｎｄ　ＩＬ一２８０　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）．Ｔｈｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｃｏｍｐｌｅｘ　ｏｆ　ＩＦＮ一　ｉｓ　ａ　ｈｅｔ—　ｅｒｏｄｉｍｅｒ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｄ　ｂｙ　ＩＬ一２８Ｒａ（ｃａｎ　ａｌｓｏ　ｂｅ　ｃａｌｌｅｄ　ＩＦＮ一　Ｒ１　ｏｒ　ＣＲＦ２—１２）ａｎｄ　ＩＬ一１ＯＲＪ３（ｃａｎ　ａｌｓｏ　ｂｅ　ｃａｌｌｅｄ　ＣＲＦ２—４）．ＩＦＮ一入ｃｏｍｂｉｎｅｓ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｔｈｅ　ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ，ｔｈｅｎ　ｔｈｅ　Ｊａｋ—ＳＴＡＴ　ｓｉｇｎａ１　ｔｒａｎｓ—　ｄｕｃｔｉｏｎ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｓ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｔｏ　ｐｒｏｄｕｃｅ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｓｉｍｉｌａｒ　ｔｏ　ｔｈｏｓｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　ｔｐｙｅ　Ｉ．Ｔｈｅ　ｂｉｏｌｏｇｉ—　ｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＩＦＮ一　ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ａｃｔｉｖｉ—　ｔｖ．Ｍａｎｙ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ＩＦＮ一　ａｒｅ　ｑｕｉｔｅ　ｓｉｍｉｌａｒ　ｔｏ　ｔｈｏｓｅ　ｏｆ　ＩＦＮ—ｏ【／８　ｗｈｉｃｈ　ａｒｅ　ｗｉｄｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ，　ｂｕｔ　ｔｈｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ＩＦＮ一　ｉｓ　ｌｉｍｉｔｅｄ，ｔｈｕｓ　ｓｉｄｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ａｒｅ　ｒｅｌａｔｉｖｅｌｙ　ｆｅｗｅｒ，ｓｈｏｗｉｎｇ　ａ　ｂｒｏａｄ　ａｐ—　ｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｐｒｏｓｐｅｃｔ　ｉｎ　ａｎｔｉｖｉｒａｌ　ａｎｄ　ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ａｓｐｅｃｔｓ．　（Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］　ＩＦＮ一入；　Ｖｉｒｕｓ；Ｔｕｍｏｒ；　Ｉｍｍｕｎｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　

Ⅲ型干扰素（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｍ，ＩＦＮ），即ＩＦＮ一　，为　ＩＦＮ家族新成员，与其特异性受体结合后，发挥抗病　毒，抗肿瘤和免疫调节活性。　１．ＩＦＮ一　的发现及发展　２００３年两个研究组Ｋｏｔｅｎｋｏｌ１　等和Ｓｈｅｐｐ—　ａｒｄＥ　等几乎同时报道了一个新的干扰素家族——　

［收稿日期］２０１３—０２—１０［修回日期］２０１３—０４—０１　［基金项目］中央高校基本科研业务费专项基金资助（２０１２，　ＱＮ１３９）　［作者简介］科研小组仇颖慧，女（１９９４年），汉族。　孙琬冰，女（１９９３年），汉族。　张家齐，男（ｉ９９２年），汉族。　＊通讯作者（Ｔｏ　ｗｈｏｍ　ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｅｎｃｅ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ａｄｄｒｅｓｓｅｄ）　

ＩＦＮ一　。ＩＦＮ一　被国际人类基因组织分别命名为ＩＬ厂　２９（ＩＦＮ—Ｘ１），ＩＬ一２８　（ＩＦＮ—Ｘ２）和ＩＬ一２８』３（ＩＦＮ—Ｘ３）。　２０１３年，有研究发现在清除肝病毒过程中，ＩＦＮ—Ｘ３　基因上游可以突变产生ＩＦＮ一　４基因，编码ＩＦＮ一　４，　介导抗病毒功能Ｌ３］。　ＩＦＮ一　的氨基酸序列与Ｉ型干扰素的同源性约　为１２　９／６，与ＩＬ－１０细胞因子家族的同源　约为１５　９／６。　在氨基酸序列和蛋白质结构方面，ＩＦＮ一　更接近ＩＬ一　１０家族，但是其抗病毒活性和诱导干扰素刺激基因　表达的能力更类似干扰素家族Ｌ４　］。　ＩＦＮ一入的研究已经进入Ⅱ期临床试验。目前国　内外临床试验阶段的ＩＦＮ一　类药物仅有聚乙二醇化　的ＩＦＮ一　１（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ｇｌｙｃｏｌ—ＩＦＮ—Ｘｌ，ＰＥＧ—ＩＦＮ一　１），临床适应证为病毒性丙型肝炎［６］。ＰＥＧ—ＩＦＮ—　５５８　中国组织化学与细胞化学杂志　第２２卷　１的给药剂量为８０—２４０ｔ￣ｇ，每周１次，对照药为聚　乙二醇化ＩＦＮ—ａ一２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）。使用药物４～１２　周疗效良好，与ＰＥＧＡＳＹＳ效果基本相同，但不良　反应更少，药物作用更温和，其他ＩＦＮ常见不良反　应如肌痛、疲劳、恶心和头痛等的发生率有所下　降　。　２．ＩＦＮ一　的表达　ＩＦＮ一入在人类多种脏器中均有低水平表达，包　括脑、甲状腺、肺、肝脏、结肠、血液和胎盘等。在体　外试验中，ＨｅＬａ，ＨｕＨ７或ＨＴ２９细胞系在感染辛　德华斯病毒、登革热病毒、水疱性口炎病毒或脑心肌　炎病毒后，均可表达ＩＦＮ一入ｒ１］。一些其他的病毒，如　人类单纯疱疹病毒、甲流病毒、麻疹病毒、腮腺炎病　毒和呼吸道合胞病毒能诱导淋巴细胞、髓样或上皮　样细胞系产生ＩＦＮ一　ｌ８　。此外，用双链ＲＮＡ刺激　Ｔｏｌｌ样受体３能够诱导外周血中的单核细胞表达　ＩＦＮ一　。　在病毒感染的细胞中，工型ＩＦＮ和Ⅲ型ＩＦＮ往　往共表达，这可能与ＩＦＮ—　和ＩＦＮ一　基因有共同的　上游调控元件有关ｌ２　。然而其他微生物或其组分　如细菌ＤＮＡ、内毒素和双链ＲＮＡ选择性诱导不同　亚型ＩＦＮ表达ｒ】　。ＩＦＮ—ｄ／ｐ和ＩＦＮ一　系统在病毒　感染时能够独立的被激活＿１　。此外，工型ＩＦＮ和　ＩＦＮ一　并不总由相同类型的细胞产生，如人类肺泡　巨噬细胞感染Ａ型流感病毒后能产生大量ＩＦＮ—　和ＩＦＮ—ｊ３，但不产生ＩＦＮ—Ｘｌ［１　５］。　Ⅲ型ＩＦＮ的基因表达调控机制与Ｉ型ＩＦＮ很　大相似之处。病毒感染激活干扰素调节因子（ｉｎｔｅｒ一　｛ｅｒｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒｓ，ＩＲＦ）一３和ＩＲＦ一７以及核因　子ＫＢ（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ—ＫＢ，ＮＦ—ｆｃＢ）。与ＩＦＮ—Ｂ相似，　ＩＲＦ一３和ＩＲＦ一７共同诱导产生ＩＦＮ一　１，而ＩＦＮ　２和　ＩＦＮ—Ｘ３的表达则类似于ＩＦＮ—ａ，仅需ＩＲＦ一７激活。　在Ⅲ型ＩＦＮ的启动子中也发现了ＮＦ一心的结合位　点ｌ１　。这些ＮＦ—　Ｂ位点起源于转位因子，并能独　立于ＩＲＦ３／ＩＲＦ７激活ＩＦＮ—Ｘｌ基因启动［＂］。此外，　有报道在树突状细胞中和整个动物体内阻断ＮＦ—　Ｂ途经能强烈抑制了ＩＦＮ一入表达，但对Ｉ型ＩＦＮ　的表达影响甚小［１　。由此可见，尽管是同一组转录　因子参与激活Ｉ型ＩＦＮ和ＩＦＮ一　，但ＩＲＦ对ＩＦＮ—ａ／　ＩＦＮ—ｊ３表达发挥了主导作用，而ＮＦ—　Ｂ是ＩＦＮ一　表　达的一个关键调节器。而且，由于ＮＦ—ＩｃＢ和ＩＲＦ一３／　ＩＲＦ一７的独立活动，ＩＦＮ一入启动子比ＩＦＮ一８启动子　更灵活。　近年研究发现，一些病毒通过作用于ＩＦＮ一　基　因表达相关的细胞转录因子，ＩＦＮ一　受体或其他相　关受体而抑制ＩＦＮ一入的表达。Ｕｅｋｉ等发现呼吸道　病毒可诱导表皮生长因子受体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ）激活，抑制内源性呼　吸道上皮信号转导，通过抑制ＩＲＦ一１，减少其诱导产　生的ＩＦＮ一　的量口　。在机体内外试验中，抑制病毒　感染时ＥＧＦＲ活性，可使ＩＲＦ一１及ＩＦＮ一　表达增　高，病毒效价降低。也有研究表明ＨＳＶ—ｌ合成的感　染细胞蛋白２７（ＩＣＰ２７）通过抑制ＩＲＦ３及ＮＦ—ＫＢ活　性而抑制ＩＦＮ一入的表达　。此外，在Ｈｕｈ７．５及　Ｈｅｌａ细胞系中，ｗＮｖ可靶向作用于ＩＦＮ一　的受　体，抑制下游信号转导通路从而抑制ＩＦＮ一　的表　达　。　。　３．ＩＦＮ一入的受体及信号转导　ＩＦＮ一　的受体是Ⅱ型细胞因子受体家族２—４　（ｃｙｔｏｋｉｎｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｆａｍｉｌｙ　２－４，ＣＲＦ２—４）（也称作ＩＬ一　１０Ｒ￣）和ＣＲＦ２—１２（也称作ＩＦＮ—ＸＲ１或ＩＬ一２８Ｒａ）组　成的异二聚体。ＩＬ—ｌＯＲＪ３广泛表达在不同的组　织［　］，同时是ＩＬ一１０受体、ＩＬ一２２受体和ＩＬ一２６受体　的亚单位＿ｌ　］。而ＩＬ一２８Ｒａ是ＩＦＮ一　特有的，局限　地表达在某些特定的组织中。因此，对ＩＦＮ一入的反　应能力仅限于特定的细胞类型。　Ｗｉｔｔｅ等检测不同的人体组织和细胞类型的ＩＬ『　２８Ｒｅｘ　ｍＲＮＡ表达水平，及对ＩＦＮ－Ｘ的应答程度，结果　显示，肺、心脏、肝和前列腺组织ＩＬ－２８Ｒ￣ｍＲＮＡ表达　水平高，但中枢神经系统、骨髓、睾丸、子宫和骨骼肌　中仅检测到低水平ＩＬ－２８Ｒａ　ｍＲＮＡＥ。引。近年，我们研　究发现ＩＬ－２８Ｒａ及ＩＬ－１０Ｒ￣在人脑及原代神经无表　达，且表达水平随神经之分化程度逐渐增强ｌ２　，提示　ＩＦＮ一　受体可能与神经发育相关。在皮肤中，角质细　胞和黑色素细胞表达较高水平ＩＬ－２８Ｒ￣并对ＩＦＮ一　刺激有良好反应，表现为ＳＴＡＴ　１、ＳＴＡＴ　３激活及主　要组织相容性复合体Ｉ类分子（Ｍａｊｏｒ　Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉ—　ｂｉｌｉｔｙ　Ｃｏｍｐｌｅｘ　ｃｌａｓｓ　Ｉ，ＭＨＣ　Ｉ）上调。成纤维细胞和　内皮细胞对ＩＦＮ一　刺激没有反应¨２　。人单核细胞和　自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌ　ｋｉｌｌｅｒ　ｃｅｌｌ，ＮＫ）均表达ＩＬ一　２８Ｒｃ￣ｍＲＮＡ，但对ＩＦＮ一　刺激均无反应ｌ２　。幼稚　Ｂ淋巴细胞和Ｔ淋巴细胞大量表达ＩＬ一２８Ｒａ　ｍＲ—　ＮＡ，但对ＩＦＮ一　刺激反应很弱，这可能与可溶性　ＩＬ一２８Ｒａ（ｓＩＬ一２８Ｒ￣）有关。ｓＩＬ一２８Ｒａ缺少一个编码　膜段受体的外显子，基因表达终止于缺失序列。对　ＩＦＮ一　反应差的细胞中，ｓＩＬ一２８Ｒａ与ＩＬ一２８Ｒａ的　ｍＲＮＡ比例明显升高［２　，进一步研究发现ｓＩＬ一　２８Ｒ　ｅｘ与ＩＦＮ一入可以结合，竞争性抑制ＩＦＮ一　信号。